CN109106733A - 一种用于防治糖尿病和/或血管并发症疾病的组合物、药物或保健品及其应用 - Google Patents
一种用于防治糖尿病和/或血管并发症疾病的组合物、药物或保健品及其应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于医药研究与开发领域,具体涉及一种用于防治糖尿病和/或血管并发症疾病的组合物、药物或保健品及其应用。本发明所述单方沙棘果油和组合物的主药效成分包括十六碳酸、十六碳一烯酸、十八碳一烯酸和十八碳二烯酸,其单方与组合物有降血糖和/或治疗血管疾病的作用。进一步地,所述组合物为沙棘果油和熊果酸,其对降血糖及血管疾病方面有更佳的功效作用。其单方、组合物均具有一药多效功能,能显著促进环氧20碳三烯酸得生成;促进21成纤维细胞因子的分泌和胰岛素的分泌,降低血管损伤因子血管内皮素‑1和血栓素A2的水平。有效调节舒血管因子和缩血管因子的平衡,在防治糖尿病和/或血管并发症疾病方面有显著功效。
Description
技术领域
本发明属于医药研究与开发领域,具体涉及一种用于防治糖尿病和/或血管并发症疾病的组合物、药物或保健品及其应用。
背景技术
糖尿病是基于机体胰岛素分泌不足或相对不足,以及靶细胞对胰岛素的敏感性降低引起糖、蛋白质、脂肪代谢紊乱,导致体内的胰岛素、性激素、儿茶酚胺、高血糖等协调性失衡,血管内皮功能紊乱,血小板功能异常等综合因素而导致动脉粥样硬化的发生与发展形成的病机。例如,低胰岛素血症可减低脂质,可刺激血管内皮细胞合成和释放内皮素增多、一氧化氮减少从而发生强大的缩血管作用,并因降低血管壁溶酶体脂肪酶活性而加速动脉硬化的发生与发展;高血糖的变化脂肪代谢发生紊乱、使血流动力学发生改变造成血流不畅,细胞获能减少,缺氧;白细胞和血小板粘附聚集,导致内皮功能直接损伤引起动脉粥样硬化的发生。动脉粥样硬化形成后,斑块使原来的畅通的血管变窄,导致远端组织缺血,缺氧。大血管并发症引起糖尿病或冠心病及相关脏器大血管炎症及血管坏死的主要成因。因此,对糖尿病或/冠心病大血管病变性的防治,激活能量合成功能、促进糖脂代谢平衡、抗氧化损伤、免疫抗炎、解毒,全面促进血管内皮舒张因子和缩血管因子的平衡,整体修复逆转损伤功能组织、综合调治是治疗血管性糖尿病或冠心病的有效途径。
在糖尿病大血管并发症的临床治疗中,临床多采用合并用药,对证治疗。经文献调研,虽然合并用药在短期对证治疗显效作用快,但合并用药长期使用,可能发生受体靶标交互作用的抑制或过饱和及受体占据影响,导致受体组织结构发生变异形成药物副作用的发生,从而引起对肝肾功能损伤或肠胃道反应的副作用。
发明内容
为了克服现有技术中所存在的问题,本发明的目的在于提供一种新型的用于防治糖尿病和/或血管并发症疾病的组合物、药物或保健品及其应用。
为了实现上述目的以及其他相关目的,本发明采用如下技术方案:
本发明的第一方面,提供一种用于防治糖尿病和/或血管并发症疾病的组合物,所述组合物的主药效成分包括十六碳酸、十六碳一烯酸、十八碳一烯酸和十八碳二烯酸,所述十六碳酸与十六碳一烯酸之间的重量份数比为1:(0.9~1.28),所述十八碳一烯酸与十八碳二烯酸之间的重量份数比为1:(0.20~0.5)。
优选地,所述十六碳酸、十六碳一烯酸、十八碳一烯酸和十八碳二烯酸均源自天然产物。例如,源自沙棘鲜果或干果实、杜仲籽、紫苏籽、牡丹籽、海马、菲白等植物或海生物。
进一步优选地,所述十六碳酸、十六碳一烯酸、十八碳一烯酸和十八碳二烯酸源自沙棘果油。
优选地,所述组合物包括沙棘果油,所述十六碳酸、十六碳一烯酸、十八碳一烯酸和十八碳二烯酸均包括于沙棘果油中,以沙棘果油的总重量为基础计,沙棘果油脂肪酸的含量≥63wt%,其中,十六碳酸的含量为22.5wt%~25wt%;十六碳一烯酸的含量为23.5wt%~30wt%;十八碳一烯酸的含量为18wt%~24wt%;十八碳二烯酸的含量为5.0wt%~9.0wt%。
进一步的,所述组合物的主药效成分还包括熊果酸。
本发明的第二方面,还提供一种用于防治糖尿病和/或血管并发症疾病的组合物,所述组合物包括沙棘果油和熊果酸,所述沙棘果油与熊果酸的重量份数比为15:0.8~5:1。优选为15:1~5:1或15:0.8~10:0.8。再优选为12:1~5:1。
在较佳的实例中,所述组合物的药效成分由沙棘果油和熊果酸中剂量组成。
优选地,以沙棘果油的总重量为基础计,所述沙棘果油中的沙棘果油脂肪酸的含量≥63wt%。进一步优选地,所述沙棘果油中沙棘果油脂肪酸的含量为63wt%~94wt%。进一步优选地,所述沙棘果油中沙棘果油脂肪酸的含量为63wt%~92wt%或68wt%~94wt%或72wt%~94wt%。
所述沙棘果油脂肪酸包括十六碳酸、十六碳一烯酸、十八碳一烯酸和十八碳二烯酸。
优选地,所述沙棘果油脂肪酸中,十六碳酸与十六碳一烯酸之间的重量份数比为1:(0.9~1.28),十八碳一烯酸与十八碳二烯酸之间的重量份数比为1:(0.20~0.5)。
优选地,以沙棘果油的总重量为基础计,所述沙棘果油脂肪酸中,十六碳酸的含量为22.5wt%~25wt%;十六碳一烯酸的含量为23.5wt%~30wt%;十八碳一烯酸的含量为18wt%~24wt%;十八碳二烯酸的含量为5.0wt%~9.0wt%。
优选地,所述熊果酸的纯度≥41wt%。优选地,所述熊果酸的纯度为41wt%~98.5wt%。进一步优选地,所述熊果酸的纯度为41wt%~98wt%或60wt%~98.5wt%或61wt%~98.5wt%。
优选地,所述沙棘果油和熊果酸均源自天然产物。例如,所述沙棘果油源自沙棘鲜果或干果实,所述熊果酸可源自枇杷叶、山楂果实、山楂叶、女贞子果实、女贞子叶、山茱萸、木瓜、乌梅、连翘、石榴皮、柿蒂、夏枯草、白花蛇舌草等。
优选地,当所述沙棘果油中沙棘果油脂肪酸的含量为63wt%~92wt%及所述熊果酸的纯度为60wt%时,沙棘果油与熊果酸的重量份数比例为12:1。
优选地,当所述沙棘果油中沙棘果油脂肪酸的含量为72wt%~94wt%及所述熊果酸的纯度为61wt%~98.5wt%时,沙棘果油与熊果酸的重量份数比例为15:1.0或10:0.8。
本发明中,组合物的药效配方十分关键,在获知药效配方后,本技术领域的技术人员即可采用各种常规方式将其混配后作为用于防治糖尿病和/或血管并发症疾病的药物、保健品或者生产该类药物或保健品的原料。
优选地,所述组合物还包括药用辅料或食用辅料。
药效成分与药用辅料或食用辅料之间的总重量比例可为1∶0.1~0.25。
药用辅料或食用辅料包括但并不限于药物可接受的载体、稀释剂、填充剂、结合剂及其它赋形剂。本领域枝术人员已知的治疗惰性的无机或有机的载体包括但不限于乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、植物油、蜡、脂肪、多羟基化合物例如聚乙二醇、水、蔗糖、乙醇、甘油,诸如此类,各种防腐剂、润滑剂、分散剂、矫味剂。保湿剂、抗氧化剂、甜味剂、着色剂、稳定剂、盐、缓冲液诸如此类也可加入其中,这些物质根据需要用于帮助配方的稳定性或有助于提高活性或它的生物有效性或在口服的情况下产生可接受的口感或气味。
本发明的组合物,可以制备成任何一种药剂学上所说的剂型。
本发明的组合物可以制备成口服制剂,如胶囊、乳粉颗粒、口服乳液、片剂、分散片、口含片、咀嚼片、泡腾片、缓释片、颗粒剂等。
本发明的组合物可采用常规方法制备,如将各有效成分混匀,或者根据各种制剂的常规制法,将药效成分与相应辅料混配后制备获得。本发明的组合物还可与其他治疗剂一起使用。
本发明的组合物的有效治疗剂量为:以药效成分的总重量为基准计,口服安全有效量通常为约:(8g~5g沙棘果油及0.8g~0.3g熊果酸)/60千克体重·d,或(6g~5g沙棘果油及0.25g熊果酸)/60千克体重·d。当然,具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素,这些都是熟练医师技能范围之内的。
本发明的第二方面,提供了所述组合物用于制备糖尿病和/或血管并发症疾病防治药物、制剂或保健品的用途。
本发明的第三方面,提供了所述组合物用于制备具有以下任一项或多项功效的药物、制剂或保健品的用途:1)软化血管;2)舒张血管;3)降脂;3)降低血粘度;4)抑制胰岛素抵抗;5)更新胰岛细胞、促进升高胰岛素的分泌量;6)促进能量合成与代谢平衡;7)调节免疫;8)抗炎;9)抗氧化;10)抑制糖脂毒性引起的内皮功能障碍;11)抑制血小板凝集;12)抗血管栓塞;13)清肝脏毒物。
本发明的第四方面,提供了所述组合物用于制备具有以下任一项或多项功效的药物、制剂或保健品的用途:
(1)降低血糖水平;(2)促进脂肪的脂化作用;(3)降低总胆固醇、甘油三脂和低密度脂蛋白的含量;(4)提高高密度脂蛋白的含量;(5)修复更新胰岛细胞,促进胰岛素分泌;(6)降低全血高切、中切、低切粘度,降低全血高切、中切和低切还原粘度指数和全血还原粘度的刚性指数;(7)降低血管内皮素-1和血栓素A2水平;(8)升高血清生长激素水平;(9)促进升高成纤维细胞生长因子水平;(10)降低白介素-1表达含量,促进血清免疫细胞负性因子白介素-1的失调值下调;(11)激活体内细胞色素P450表氧化酶作用,生成并升高肝脏、血清环氧二十碳三烯酸5,6-EETs活性分子的含量水平;(12)激活线粒体功能并激活腺苷环核苷酸CAMP蛋白激酶的集合放大效应;(13)促进线粒体环磷酰苷水解酶ATPS和环磷酰苷合成酶ATPH的合成代谢;(14)提高能量活性、线粒体的腺苷酸ATP合成酶和ATP水解酶的含量;(15)促进免疫细胞正性细胞因子胰岛素生长因子失调值升高;(16)促进免疫抗炎细胞转化因子TGF-β失调值升高;(17)提高血清超氧化物歧化酶SOD含量;(18)清除血清和肝脏毒物丙二醛的含量。
与现有技术相比,本发明具有如下有益效果:
本发明其药效成分为药食同源的中药天然产物沙棘果中提取,克服了临床常用合并用药存在的缺点。所述组合物具有激活线粒体能量合成代谢作用,修复血管内皮细胞功能、
抗血小板凝聚、稀释血粘度、促进缩血管、舒血管代谢因子的平衡(促进舒血管因子和缩血管因子的平衡、抑制胰岛素抵抗、修复损伤胰岛β细胞功能(促进环氧20碳三烯酸的生成及含量升高,促进21成纤维细胞因子和胰岛素含量的分泌,降低血管损伤因子血管内皮素-1和血栓素A2含量水平);抗血小板聚集及解聚作用、清糖\脂毒性并促进糖脂代谢平衡、增强免疫抗炎、抗氧化等功能特点。
所述沙棘果油及组合物对人体无任何副作用,疗效显著、稳定,无肝肾功能损伤及无胃肠反应及低血糖或乳酸毒等副作用。可一药多效逆转治疗糖尿病和/或心脑血管性病症的发生和发展,显著性改善修复血管损伤,促进缩血管和疏血管生长因子的平衡。逆转糖尿病胰岛素抵抗标志性的多种指标。优于市场糖尿病代表药-二甲双胍和血管代表药-苯扎贝特单味药的作用。具有治疗糖尿病和/或血管并发症的多种疾病治疗作用的多元功效、并能有效逆转糖尿病及软化修复损伤血管的作用。与其他同类药相比,是疗效高、作用显著、质量可靠的天然中药。
附图说明
图1:各实验组的药物血糖指标改善率。
图2:各实验组的药物血脂指标改善率。
图3:各实验组的药物血液流变学指标改善率。
图4:各实验组的药物血清生化指标改善率。
具体实施方式
沙棘果油属于现有技术。本发明对于沙棘果油的获得方式并无特殊限制。只要所述沙棘果油符合中华人民共和国行业标准《沙棘果油》的规定即可,如:沙棘果油标准,执行制药企业YB218022005试行标准。进一步地,所述沙棘果油中脂肪酸总含量在63wt%以上即可。较佳地,所述沙棘果油中沙棘果油脂肪酸的含量为63wt%~94wt%。进一步地,所述沙棘果油中沙棘果油脂肪酸的含量为63wt%~92wt%或68wt%~94wt%或72wt%~94wt%。所述沙棘果油脂肪酸包括十六碳酸、十六碳一烯酸、十八碳一烯酸和十八碳二烯酸。所述沙棘果油脂肪酸可满足以下条件的任一项或多项:
(1)所述十六碳酸与十六碳一烯酸之间的重量份数比为1:(0.9~1.28),所述十八碳一烯酸与十八碳二烯酸之间的重量份数比为1:0.20~0.5;
(2)以沙棘果油的总重量为基础计,十六碳酸的含量为22.5wt%~25wt%;十六碳一烯酸含量23.5wt%~30wt%;十八碳一烯酸含量18wt%~24wt%;十八碳二烯酸含量5.0wt%~9.0wt%。
沙棘果油脂肪酸的具体信息如下表1-1所示:
表1-1
本发明的一些实施例中列举了用来制备组合物的沙棘果油中脂肪酸总含量为68~94wt%。
本领域技术人员可通过市购途径或者以下任一制备方法获得沙棘果油:
(1)物理压榨离心分离法:取去枝叶的成熟沙棘鲜果(去籽)适量,称重,置恒温干燥箱,将烘烤温度升温至80℃~85℃,沙棘果“油脂体”的细胞壁破裂,果实油明显渗出,加80℃~85℃热水经气压机压榨分离,分别分离沙棘果汁和果泥渣。果泥渣继续在恒温条件下用80℃~85℃热水分次清离,采用卧式离心机5000s/min及管式离心机18000s/min分离获得沙棘果实油,提油率达1.2~4.2%(g/g)。
(2)CO2超临界萃取法:取去籽沙棘干果置提取罐内,工业生产提取条件:溶剂:CO2,提取压力35MPa,萃取温度45℃。提取时间1.5h,分离温度45℃。提油得率可达到5.2%。按物料:水1:1比例进行水化除杂,然后加入3%~5%白土进行脱色,离心脱水,可得脂肪酸总含量在92wt%~95wt%的纯化精制沙棘果实油。
(3)沙棘干果溶剂浸泡提取法:沙棘干果经适量水浸泡让种子与果肉分离,采用转轴将果实挤压(除籽)得果皮泥。经80℃恒温干燥、烘烤24-30小时,使果实细胞破壁果油明显渗出,用正己烷溶剂萃取。按料:溶剂1:8的比例,提取时间120分钟,提取温度65℃获得沙棘果实油提油得率4.4-5.2%。按物料:水1:1比例进行水化除杂,然后加入3%~5%白土进行脱色,离心脱水,可得90%~98%的纯化精制沙棘果实油。
另外,也可通过活化工艺激活底物制备沙棘果油。无论采用何种获得途径,只要所得沙棘果油符合使用规定即可。
熊果酸属于现有技术,熊果酸的分子式为:C30H48O3,分子量为456.68,CAS号为77-52-1,结构式为:
本发明对于熊果酸的获得方式并无特殊限制。只要所述熊果酸的纯度在41wt%以上即可。例如,所述熊果酸的纯度为41wt%~98.5wt%。优选地,所述熊果酸的纯度为41wt%~98wt%或60wt%~98.5wt%或61wt%~98.5wt%。
本发明的一些实施例中列举了用来制备组合物的熊果酸的纯度为41wt%~98wt%。
例如,本领域技术人员可通过市购途径或者以下制备方法获得熊果酸:
将40目枇杷叶物料,按物:乙醇(85%)容积1:17比例,放置于容器中加热(加热恒温65℃-85℃)回流提取时间3.0小时/次,合并多次滤液,分级浓缩,得粗品熊果酸。经离子交换树脂纯化,85%-95%乙醇洗脱分离。再经过对离子交换树脂的解吸附,收集洗脱液,经层析脱色、浓缩,干燥,得到分离纯化熊果酸含量41%-65%(g/g)干品。再经过逐次分离纯化得纯度为98wt%的熊果酸。
在进一步描述本发明具体实施方式之前,应理解,本发明的保护范围不局限于下述特定的具体实施方案;还应当理解,本发明实施例中使用的术语是为了描述特定的具体实施方案,而不是为了限制本发明的保护范围。下列实施例中未注明具体条件的试验方法,通常按照常规条件,或者按照各制造商所建议的条件。
当实施例给出数值范围时,应理解,除非本发明另有说明,每个数值范围的两个端点以及两个端点之间任何一个数值均可选用。除非另外定义,本发明中使用的所有技术和科学术语与本技术领域技术人员通常理解的意义相同。除实施例中使用的具体方法、设备、材料外,根据本技术领域的技术人员对现有技术的掌握及本发明的记载,还可以使用与本发明实施例中所述的方法、设备、材料相似或等同的现有技术的任何方法、设备和材料来实现本发明。
除非另外说明,本发明中所公开的实验方法、检测方法、制备方法均采用本技术领域常规的技术。这些技术在现有文献中已有完善说明。
本发明的复方制剂可以采用制剂的常规方法制备成任何常规内服制剂,包括胶囊剂、片剂、颗粒剂、散剂、口服液、软胶囊、丸剂、合剂、糖浆剂、凝胶剂及缓控释制剂等。为使上述剂型能够实现,需在制备这些剂型时加入药学上可接受的辅料,如填充剂、崩解剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、甜味剂、矫味剂、防腐剂等。
实施例中除特殊说明外,使用如下原材料:
沙棘果油:脂肪酸总含量为68~94wt%,沙棘果油中,十六碳酸与十六碳一烯酸之间的重量份数比满足1:(0.9~1.28),十八碳一烯酸与十八碳二烯酸之间的重量份数比满足1:(0.20~0.5);十六碳酸的含量为22.5wt%~25wt%;十六碳一烯酸的含量为23.5wt%~30wt%;十八碳一烯酸的含量为18wt%~24wt%;十八碳二烯酸的含量为5.0wt%~9.0wt%。
熊果酸:纯度为41~98wt%。
统计学方法:实施例所有实验结果均采用SPSS18.0统计软件包进行统计分析,多样本均数比较用方差分析,多样本均数间两两比较,采用LSD法,统计结果用均数±标准差表示,P<0.05被认为有统计学意义。
实施例1复方制剂软胶囊的制备
一、复方制剂软胶囊的药效成分配方下表所示:
表1-2复方药物不同含量组合物配方比
配方1 | 配方2 | 配方3 | 配方4 | 配方5 | 配方6 | |
沙棘果油(g/份)不≤64% | 12 | 10 | 8 | 7 | 6 | 5 |
熊果酸≤60%(g/份) | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
表1-3复方药物不同含量组合物配方比
表1-4
配方1 | 配方2 | 配方3 | 配方4 | 配方5 | |
沙棘果油(68~94wt%) | 12 | 15 | 5 | 15 | 10 |
熊果酸(41~98wt%) | 1 | 1 | 1 | 0.8 | 0.8 |
二、复方制剂软胶囊的制备工艺技术:
(1.)胶皮内容物配制技术:按照表1配比称取各药效原料,将沙棘果油容器中加热60℃,以各药效原料的总重为基础计,将4wt%~6wt%的蜂蜡缓缓加入沙棘果油中,再将熊果酸缓缓加入油温60℃含有沙棘果油和蜂蜡的油溶液中。连续研磨进行分散混合,使颗粒达20~30×10-3S/cm(20-30um)的颗粒均匀状,经质量检测,稳定达标,软胶囊内容物制备完成,移入储料桶内待用灌装软胶囊内。
(2.)胶皮的配料处方及胶皮制备技术:称量明胶颗粒,缓缓将明胶加入水中进行明胶溶胀(搅拌45min~50min),水浴锅温度控制在75℃~80℃继续搅拌45min~50min,使明胶液充分溶胀;用胶体研磨机研磨着色剂及抗氧化剂辅料,通过200目筛网,将细粉缓缓加入明胶混合液中,明胶液呈有色胶液混合液。继续持续搅拌45min,排气:真空压力保持在70-75kpa抽真空,出胶液,胶液移入储料桶内,备用,压胶囊。
(3.)将步骤(1)获得的胶皮内容物装入步骤(2)获得的胶囊内,获得含有不同药效成分配方的复方制剂软胶囊。
实施例2胰岛素抵抗糖/脂代谢紊乱大鼠模型及造模方法
一、四氧嘧啶诱导胰岛素抵抗糖/脂代谢紊乱大鼠模型及造模方法
原理:在高热能高脂肪饲料饲喂基础上,辅以小剂量四氧嘧啶(C4H2N2O4.H2O),造成糖脂代谢紊乱,胰岛素抵抗,诱发实验性糖尿病。
二、试验采用3月龄雄性大鼠随机盲法分为各实验组,每组12只。采用四氧嘧啶诱导制胰岛素抵抗型糖\脂代谢紊乱模型。经检测验证高血糖\高血脂\胰岛素抵抗大鼠模型造模成功。
2.1空腹血糖值造模成功诊断比较
耐糖实验:各组经口灌服葡萄糖2.5g/kg BW,20min后测定给葡萄糖后各组0.5、2小时的血糖值,若模型对照组0.5、2小时血糖曲线下面积升高,与空白对照组比较差异有显著性,可判定模型糖代谢紊乱成立(见表2)。
按以下公式计算:
血糖下降率%=(实验前血糖值-试验后血糖值)/实验前血糖值×100%;
血糖曲线下面积=(0小时血糖+0.5小时血糖)×0.5/2+(2小时血糖+0.5小时血糖)×1.5/2。
表2空白对照组和模型对照组空腹血糖值造模成功诊断比较表
备注:与空白对照组比较,**P<0.01
实验结果(表2)显示:与空白对照组比较,模型组的血糖曲线下面积显著性升高(见公式),显著性差异(P<0.01),验证血糖紊乱造模成功。
2.2脂代谢紊乱造模成功诊断比较:(见表3)
表3空白对照组和模型对照组血脂代谢值造模成功诊断比较表
实验结果(表3)显示:与空白对照组比较,糖\脂代谢紊乱模型组的血脂总胆固醇、甘油三酯显著性升高,显著性差异(P<0.01),证明血脂紊乱造模成功。
2.3胰岛素抵抗测定:(见生化标志物胰岛素测定)。
实施例3药效实验
一、受试药物:由实施例1所制备的复方制剂;以二甲双胍、苯扎贝特作为对照。
二、受试动物:实施例2中所得胰岛素抵抗糖/脂代谢紊乱大鼠模型作及正常大鼠。
三、给药方法:
原则:在同比条件下进行口服给药试验。
实验设计分为以下组:熊果酸高中低剂量组;沙棘果油高中低剂量组;组合物复方高、中、低剂量组、二甲双胍组、笨扎贝特组、空白组、模型组。
经糖脂实验数据统计分析后,剔除掉不合理剂量组(因服用剂量过大,胃肠不适应,不适宜作为药物服用)范围。
选择沙棘果油最佳剂量组;组合物中剂量、熊果酸中剂量组、二甲双胍组、苯扎贝特组、空白组、模型组.共7组,进行系统研究并在同比条件下进行口服给药试验。
沙棘果油最佳剂量组(简称果油最佳剂量组):沙棘果油中沙棘脂肪酸的含量为68wt%~94wt%,沙棘果油的给药剂量为1.0g·kg-1·d-1.~0.6g·kg-1·d-1;
熊果酸中剂量组:熊果酸的纯度为41wt%~98wt%,熊果酸的给药剂量为0.05g·kg-1·d-1~0.025kg-1·d-1;
组合物中剂量组:由沙棘果油和熊果酸组成,沙棘果油中沙棘脂肪酸的含量为68wt%~94wt%,熊果酸的纯度为41wt%~98wt%,给药剂量为(沙棘果油0.8g·kg-1·d-1~0.5·kg-1·d-1)+(熊果酸0.05g·kg-1·d-1~0.025kg-1·d-1)。
二甲双胍组:所给药物是二甲双胍,给药剂量:起始量0.09g/kg/日、逐步递增0.2g/kg/日。
苯扎贝特组:所给药物是苯扎贝特,给药剂量是0.06g/kg/日。
空白组:给予生理盐水。
模型组:给予生理盐水。
以上实验剂量均是动物大鼠显效剂量或最佳剂量。具体摘录以下实验数据:
四、实验结果:
(1.)空腹血糖及糖耐量测定试验
空腹血糖指标:模型成功前提下,组方样品剂量组与模型组比较,测定空腹血糖下降或血糖下降百分率升高有统计学意义且受试各组样品的空腹血糖结果呈阳性,继续测定耐糖实验。
糖耐量试验:糖耐量试验是临床作为诊断糖尿病的金标准。在模型成功的前提下,组方样品剂量组与模型组比较,在给葡糖糖后0.5、2小时任一时间点其血糖下降(或血糖下降百分率升高)有统计学意义,并选择测定了2h点的血糖曲线下面积呈降低阳性结果,表内标示的数据显示有统计学意义。
表4各实验药物组大鼠空腹血糖和血糖曲线下面积的变化
备注:与模型对照组比较,*P<0.05,**P<0.01
实验结果(表4)和图1显示:与模型对照组比较,各实验剂量组(果油最佳剂量组、组合物中剂量组、熊果酸中剂量组)、二甲双胍组、苯扎贝特组及空白对照组的血糖曲线下面积降糖作用有显著性(P<0.01或P<0.05)。苯扎贝特组降糖作用有显著性(P<0.05)。且根据试验数据可看出,组合物中剂量组中的沙棘果油和熊果酸对于降低血糖具有协同作用。
(2.)血脂血流变学指标测定
通过紫外分光光度计单色器光源发出的复色光分成单色光,通过样品溶液的比色池,光电转换器将透射光转换为电信号后送入信号处理系统进行分析。
用标准品与OD值计算出标准曲线的回归方程,将样品OD值代入方程,计算出样品浓度。
表5各实验药物组大鼠TC和TG含量的变化
备注:与模型对照组比较,*P<0.05,**P<0.01实验结果(表5)和图2显示:与模型对照组比较,各实验剂量组(果油最佳剂量组、组合物组、熊果酸中剂量组)、苯扎贝特组和空白对照组均有降低总胆固醇的显著性(P<0.05),各各实验剂量组(果油最佳剂量组、组合物组、熊果酸中剂量组)、苯扎贝特组和空白组均降低甘油三脂有显著性(P<0.01或P<0.05)。二甲双胍组对总胆固醇和甘油三酯降低作用无显著性。且根据试验数据可看出,组合物中剂量组中的沙棘果油和熊果酸对于总胆固醇和甘油三酯降低具有协同作用。
表6各试验药物组对高脂高糖模型大鼠HDL和LDL含量的影响
备注:与模型对照组比较,*P<0.05,**P<0.01
实验结果(表6)和图2显示:与模型对照组比较,组合物中剂量组对升高高密度脂蛋白和降低低密度脂均显示较强显著性(P<0.01);果油最佳剂量组、熊果酸中剂量组、二甲双胍组及苯扎贝特组、空白对照组均对升高高密度脂蛋白HDL有显著统计意义(P<0.05)、组合物中剂量组、果油最佳剂量组、熊果酸中剂量组对降低低密度脂蛋白均显示较强显著统计学意义(P<0.01);二甲双胍组和苯扎贝特组对降低LDL无显著统计学意义(P>0.05)。
(3.)血液流变学测定方法
表7各试验药物组对大鼠全血粘度的变化
备注:与模型对照组比较,*P<0.05,**P<0.01
实验结果(表7)和图3显示:与模型对照组比较,组合物中剂量组对全血粘度的高切指数降低有较显著性统计学意义(P<0.01);果油最佳剂量组、熊果酸中剂量组、苯扎贝特组和空白对照组对全血粘度的高切、中切、低切粘度降低有显著性统计学意义(P<0.05),二甲双胍组的全血粘度高切、中低、切粘度无显著差异(P>0.05)。
表8各试验药物组大鼠全血还原粘度的变化
备注:与模型对照组比较,*P<0.05,**P<0.01
实验结果(表8)和图3显示:与模型对照组比较,组合物中剂量组对全血高切指数还原粘度降低有较强显著性(P<0.01);果油最佳剂量组、熊果酸中剂量组、苯扎贝特组和空白对照组对全血高切、中切和低切还原粘度降低均有显著性(P<0.05),二甲双胍组对全血高切、中切和低切还原粘度降低无显著意义(P>0.05)。
表9各试验药物组大鼠血浆内皮素和血栓素的变化
实验结果(表9)和图4显示:与模型对照组比较,组合物中剂量组、果油最佳剂量组和空白对照组对血清生长激素升高有较强显著性(P<0.01),熊果酸中剂量组、二甲双胍组和苯扎贝特组对血清生长激素升高无显著意义(P>0.05)。果油最佳剂量组、组合物组和空白对照组对升高血清胰岛素分泌水平升高有较强显著性(P<0.01)、熊果酸中剂量组、二甲双胍组和苯扎贝特对血清胰岛素分泌水平升高有显著性(P<0.05)。
表10各试验药物组大鼠血清生长激素和胰岛素变化
实验结果(表10)和图4显示:与模型对照组比较,组合物中剂量组、果油最佳剂量组和空白对照组对血清21成纤维细胞生长因子(FGF-21)升高有较显著性(P<0.01),熊果酸中剂量组及二甲双胍组和苯扎贝特组对血清21成纤维细胞生长因子(FGF-21)升高无作用。与模型对照组比较,组合物组、果油最佳剂量组、熊果酸中剂量组与空白对照组对血清白介素-1(IL-1)表达含量降低有显著性(P<0.05)、二甲双胍组和苯扎贝特组对白介素-1(IL-1)表达含量降低无显著意义(P>0.05)。
表11各试验药物组大鼠血清成纤维生长因子和白介素变化
实验结果(表11)和图4显示:与模型对照组比较,果油最佳剂量组、熊果酸中剂量组和空白对照组对血浆血管内皮素和血栓素降低均有较强显著性统计学意义(P<0.01),熊果酸中剂量组、二甲双胍组和苯扎贝特组对血浆血管内皮素-1降低和血栓素降低无显著统计学意义(P>0.05)。
经过系统实验研究验证,本发明的在治疗糖尿病和/或血管并发症疾病的药理作用用途及药效强度为:组合物中剂量组〉果油最佳剂量组〉熊果酸中剂量组〉苯扎贝特〉二甲双胍组。
还经过研究发现,本发明的组合物中剂量组、果油最佳剂量组具有以下显著性功效特征:
(一)、软化血管舒张血管功能:本发明的组合物中剂量组、果油最佳剂量组可在体内产生环氧5,6-EETs活性分子和21成纤维细胞生长因子,降低血管内皮素和血栓素,具有软化血管的舒血管功能。可显著性降低血管内皮素失调比的1:1.98,下调至1:1.10使血管内皮素下降了44%的含量,血栓素由失调比的1:1.78,下调至1:1.15,下调了44%的含量。
(二)、抑制胰岛素抵抗、修复更新胰岛细胞功能:本发明的组合物中剂量组、果油最佳剂量组可在体内产生环氧5,6-EETs活性分子可显著性抑制胰岛素抵抗,修复损伤胰岛β细胞功能,升高血清生长激素GH水平、使GH失调低下病理机能态1:0.46,调整升高1:0.70,升高了53%;显著性升高血清21成纤维细胞生长因子从失调态1:0.67调整为1:0.93,提高了36.74%,血清胰岛素水平由失调态1:0.61调整1:0.96,提高了58.3%。
(三)、促进能量合成与代谢平衡:本发明的组合物中剂量组、果油最佳剂量组能够激活了线粒体功能并可能有效激活腺苷环核苷酸CAMP蛋白激酶的集合放大效应而促进多种功能因子的分泌;可显著促进线粒体环磷酰苷水解酶ATPS和环磷酰苷合成酶ATPH的合成代谢,其ATPS含量失调比值从1:0.72上调至1:0.99;ATPH含量从1:0.62上调至1:1.10提高了63.2%。
(四)、调节免疫和抗炎功能:本发明的组合物中剂量组、果油最佳剂量组能够可显著性促进血清免疫细胞负性因子白介素-1从1:1.88(失调高值)下调至1:1.10,下降了41.23%;免疫细胞正性细胞因子胰岛素生长因子由1:0.61(失调值)上升1:0.83上升了35.3%;对免疫抗炎细胞转化因子TGF-β比值由1:0.46(失调值)上升1:0.77,上升了68.42%。
(五)、抗氧化及清肝脏毒物功能:本发明的组合物中剂量组、果油最佳剂量组能够具有清肝脏毒物功能和合成抗氧化物功能。可使血清超氧化物歧化酶SOD值由1:0.47上升1:1.07上升了128%;对肝脏氧化毒物丙二醛由1:2.13下降至1:1.5,下降了28.4%。
综上所述,本发明的组合物中剂量组、果油最佳剂量组,在体内可产生代谢产物环氧5,6-EETs和21成纤维细胞生长因子而具有的血管舒张因子保护剂功能,从而可拮抗胰岛素抵抗以及缩血管紧张素对血管内皮功能的损伤。其通过线粒体功能可激活CAMP等蛋白激酶功能或可能激活了磷脂酰肌醇-3激酶(PI3Ks)信号通路的磷酸化功能及及AKT信号通道,而协同促进体内激素、各类细胞因子自主协同性的交互作用,显著稀释血粘度、促进缩血管、舒血管代谢因子平衡;抑制胰岛素抵抗、修复损伤胰岛β细胞功能,增敏并促进胰岛素分泌、清糖\脂毒性并促进糖脂代谢平衡、增强免疫、抗炎、抗氧化等功能特点。具有对血管并发症内皮功能障碍、血小板集聚、胰岛素抵抗、血管损伤病变导致动脉粥样硬化的糖尿病或/冠心病的防治和逆转具有显著功效。
该天然组合物配方对人体无任何副作用,疗效显著、稳定。无肝肾功能损伤及无胃肠反应及低血糖或乳酸毒等副作用。优于市场糖尿病治疗药二甲双胍和血管治疗药-苯扎贝特单味药的作用。
经验证选择果油最佳剂量组、组合物中剂量组与苯扎贝特组比较显示显著性降低TXA2的合成,有显著抗炎、抗血小板聚集及解聚作用。在治疗大血管病变性糖尿病以及对冠心病等疾病有协同治疗作用。
此外,经试验,当所述沙棘果油中沙棘果油脂肪酸的含量为63wt%~92wt%及所述熊果酸的纯度为60wt%时,沙棘果油与熊果酸的重量份数比例为12:1时,效果亦显著。
当所述沙棘果油中沙棘果油脂肪酸的含量为72wt%~94wt%及所述熊果酸的纯度为61wt%~98.5wt%时,沙棘果油与熊果酸的重量份数比例为15:1.0或10:0.8,效果亦显著。
以上所述,仅为本发明的较佳实施例,并非对本发明任何形式上和实质上的限制,应当指出,对于本技术领域的普通技术人员,在不脱离本发明方法的前提下,还将可以做出若干改进和补充,这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。凡熟悉本专业的技术人员,在不脱离本发明的精神和范围的情况下,当可利用以上所揭示的技术内容而做出的些许更动、修饰与演变的等同变化,均为本发明的等效实施例;同时,凡依据本发明的实质技术对上述实施例所作的任何等同变化的更动、修饰与演变,均仍属于本发明的技术方案的范围内。
Claims (16)
1.一种用于防治糖尿病和/或血管并发症疾病的组合物,所述组合物的主药效成分包括十六碳酸、十六碳一烯酸、十八碳一烯酸和十八碳二烯酸,所述十六碳酸与十六碳一烯酸之间的重量份数比为1:(0.9~1.28),所述十八碳一烯酸与十八碳二烯酸之间的重量份数比为1:(0.20~0.5)。
2.根据权利要求1所述的用于防治糖尿病和/或血管并发症疾病的组合物,其特征在于,所述十六碳酸、十六碳一烯酸、十八碳一烯酸和十八碳二烯酸均源自天然产物,所述天然产物选自沙棘鲜果或干果实、杜仲籽、紫苏籽、牡丹籽、海马或菲白。
3.根据权利要求1所述的用于防治糖尿病和/或血管并发症疾病的组合物,其特征在于,所述组合物包括沙棘果油,所述十六碳酸、十六碳一烯酸、十八碳一烯酸和十八碳二烯酸均包括于沙棘果油中,以沙棘果油的总重量为基础计,沙棘果油脂肪酸的含量≥63wt%,其中,十六碳酸的含量为22.5wt%~25wt%;十六碳一烯酸的含量为23.5wt%~30wt%;十八碳一烯酸的含量为18wt%~24wt%;十八碳二烯酸的含量为5.0wt%~9.0wt%。
4.根据权利要求1所述的用于防治糖尿病和/或血管并发症疾病的组合物,其特征在于,所述组合物的主药效成分还包括熊果酸。
5.一种用于防治糖尿病和/或血管并发症疾病的组合物,所述组合物包括沙棘果油和熊果酸,所述沙棘果油与熊果酸的重量份数比为15:0.8~5:1。
6.根据权利要求5所述的用于防治糖尿病和/或血管并发症疾病的组合物,其特征在于,所述沙棘果油与熊果酸的重量份数比为15:1~5:1或15:0.8~10:0.8。
7.根据权利要求5所述的用于防治糖尿病和/或血管并发症疾病的组合物,其特征在于,所述沙棘果油与熊果酸的重量份数比为12:1~5:1。
8.根据权利要求5所述的用于防治糖尿病和/或血管并发症疾病的组合物,其特征在于,以沙棘果油的总重量为基础计,所述沙棘果油中的沙棘果油脂肪酸的含量≥63wt%;所述熊果酸的纯度≥41wt%。
9.根据权利要求8所述的用于防治糖尿病和/或血管并发症疾病的组合物,其特征在于,以沙棘果油的总重量为基础计,所述沙棘果油中的脂肪酸的含量为63wt%~94wt%;所述熊果酸的纯度为41wt%~98.5wt%。
10.根据权利要求8所述的用于防治糖尿病和/或血管并发症疾病的组合物,其特征在于,以沙棘果油的总重量为基础计,所述沙棘果油脂肪酸中,十六碳酸的含量为22.5wt%~25wt%;十六碳一烯酸的含量为23.5wt%~30wt%;十八碳一烯酸的含量为18wt%~24wt%;十八碳二烯酸的含量为5.0wt%~9.0wt%。
11.根据权利要求8所述的用于防治糖尿病和/或血管并发症疾病的组合物,其特征在于,所述沙棘果油脂肪酸中,十六碳酸与十六碳一烯酸之间的重量份数比为1:(0.9~1.28),十八碳一烯酸与十八碳二烯酸之间的重量份数比为1:(0.20~0.5)。
12.根据权利要求5所述的用于防治糖尿病和/或血管并发症疾病的组合物,其特征在于,所述沙棘果油和熊果酸均源自天然产物,所述沙棘果油源自沙棘鲜果或干果实,所述熊果酸源自枇杷叶、山楂果实、山楂叶、女贞子果实、女贞子叶、山茱萸、木瓜、乌梅、连翘、石榴皮、柿蒂、夏枯草或白花蛇舌草。
13.如权利要求1~12任一项所述用于防治糖尿病和/或血管并发症疾病的组合物,其特征在于,所述组合物为口服制剂,所述口服制剂为胶囊、乳粉颗粒或口服乳液。
14.如权利要求1~13任一项所述组合物用于制备糖尿病和/或血管并发症疾病防治药物、制剂或保健品的用途。
15.如权利要求1~13任一项权利要求所述的组合物用于制备具有以下任一项或多项功效的药物、制剂或保健品的用途:1)软化血管;2)舒张血管;3)降脂;3)降低血粘度;4)抑制胰岛素抵抗;5)更新胰岛细胞、促进升高胰岛素的分泌量;6)促进能量合成与代谢平衡;7)调节免疫;8)抗炎;9)抗氧化;10)抑制糖脂毒性引起的内皮功能障碍;11)抑制血小板凝集;12)抗血管栓塞;13)清肝脏毒物。
16.如权利要求1~13任一项权利要求所述的组合物用于制备具有以下任一项或多项功效的药物、制剂或保健品的用途:(1)降低血糖水平;(2)促进脂肪的脂化作用;(3)降低总胆固醇、甘油三脂和低密度脂蛋白的含量;(4)提高高密度脂蛋白的含量;(5)修复更新胰岛细胞,促进胰岛素分泌;(6)降低全血高切、中切、低切粘度,降低全血高切、中切和低切还原粘度指数和全血还原粘度的刚性指数;(7)降低血管内皮素-1和血栓素A2水平;(8)升高血清生长激素水平;(9)促进成纤维细胞因子水平;(10)降低白介素-1表达含量,促进血清免疫细胞负性因子白介素-1的失调值下降;(11)激活体内细胞色素P450表氧化酶作用,生成并升高肝脏、血清环氧二十碳三烯酸5,6-EETs活性分子的含量水平;(12)激活线粒体功能并激活腺苷环核苷酸CAMP蛋白激酶的集合放大效应;(13)促进线粒体环磷酰苷水解酶ATPS和环磷酰苷合成酶ATPH的合成代谢;(14)提高能量活性物线粒体的腺苷酸ATP合成酶和ATP水解酶的含量;(15)促进免疫细胞正性细胞因子胰岛素生长因子失调值升高;(16)促进免疫抗炎细胞转化因子TGF-β失调值升高;(17)提高血清超氧化物歧化酶SOD含量;(18)清除血清和肝脏毒物丙二醛的含量。
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