CN109096134A - 一种对氨基苯乙酸甲酯的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明实施例提供了一种对氨基苯乙酸甲酯的制备方法，涉及药物合成领域，其采用苯乙腈作为起始原料，先后经过硝化、水解、酯化、还原等步骤，高收率的得到了对氨基苯乙酸甲酯。该制备方法的路线合理，操作简单，对设备要求不高，原料来源广泛，适合进行大规模的工业化生产。

Description

一种对氨基苯乙酸甲酯的制备方法

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体而言，涉及一种对氨基苯乙酸甲酯的制备方法。

背景技术

对氨基苯乙酸甲酯是一种可用于制备抗艾滋病药物的中间体，现有技术中，用于制备对氨基苯乙酸甲酯的合成方法不适宜进行大规模的工业化生产，造成的直接后果就是，市售对氨基苯乙酸甲酯的价格普遍偏高，并且经常处于有价无货的状态。开发一种简单方便，能够进行规模化生产的新合成工艺十分必要。

发明内容

本发明的目的在于提供一种对氨基苯乙酸甲酯的制备方法，其路线合理，操作简单，对设备要求不高，原料来源广泛，适合进行大规模的工业化生产。

本发明的实施例是这样实现的：

一种对氨基苯乙酸甲酯的制备方法，其包括：

对苯乙腈进行硝化，得到对硝基苯乙腈；

将对硝基苯乙腈水解后与甲醇进行酯化反应，得到对硝基苯乙酸甲酯；

将对硝基苯乙酸甲酯进行还原，得到对氨基苯乙酸甲酯。

本发明实施例的有益效果是：

本发明实施例提供了一种对氨基苯乙酸甲酯的制备方法，其采用苯乙腈作为起始原料，先后经过硝化、水解、酯化、还原等步骤，高收率的得到了对氨基苯乙酸甲酯。该制备方法的路线合理，操作简单，对设备要求不高，原料来源广泛，适合进行大规模的工业化生产。

具体实施方式

为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。

下面对本发明实施例的一种对氨基苯乙酸甲酯的制备方法进行具体说明。

本发明实施例提供了一种对氨基苯乙酸甲酯的制备方法，其包括：

S1.对苯乙腈进行硝化，得到对硝基苯乙腈。

其化学反应式为

进一步地，对苯乙腈进行硝化是将苯乙腈加入到浓硫酸和浓硝酸的混合溶液中进行反应，反应温度为0～10℃，反应时间为3～10h。

在实际操作时，先将浓硝酸与浓硫酸进行混合制成混合溶液，为了防止混合过程中过热，可以采用将浓硫酸滴加至浓硝酸的方式进行，并采用冰水浴将温度控制在0～10℃。

进一步地，在该反应中，苯乙腈、浓硫酸和浓硝酸的质量比为1：5～5.5：4～4.5。在上述比例下进行反应，对苯乙腈的硝化效果较好，收率高，可以较为专一地得到对位硝基取代的硝化产物。

同时，为了避免反应过于剧烈，苯乙腈可以通过滴加的方式加入到浓硝酸和浓硫酸的混合溶液中，滴加速率控制在10～20g/h，滴加完毕后，在0～10℃下继续保温反应3～5h。

反应完成后，将反应液倒入冰水中，抽干、水洗、抽滤后得到粗品。粗品在甲醇中回流30～60min后，抽滤并烘干，即可得到对硝基苯乙腈。

进一步地，本发明实施例所提供的一种对氨基苯乙酸甲酯的制备方法，还包括：

S2.将对硝基苯乙腈水解后与甲醇进行酯化反应，得到对硝基苯乙酸甲酯。

具体地，其包括：

S2-1.先将对硝基苯乙腈在酸性条件下进行水解，得到对硝基苯乙酸，其化学反应式为

进一步地，将对硝基苯乙腈进行水解是将对硝基苯乙腈与浓度为40％～60％的稀硫酸混合，并升温回流10～15h。

反应完成后，降至室温，将反应液倒入冰水中，抽滤，水洗至中性后抽干、烘干，即可得到对硝基苯乙酸。

其中，对硝基苯乙腈与稀硫酸的质量比为1：5～6。在上述反应条件下，对于氰基的水解较为彻底，利于高收率地得到对硝基苯乙酸。

S2-2.将水解得到的对硝基苯乙酸与甲醇进行酯化反应，得到对硝基苯乙酸甲酯，其化学反应式为

可选地，上述酯化反应是在浓硫酸的催化下进行的，反应过程需要升温至回流状态，反应时长为12～18h。

反应完全后，将反应液倒入浓度10％～20％碳酸钠溶液中进行中和，抽滤后水洗直至中性，再进行抽干、干燥，即可得到对硝基苯乙酸甲酯。

其中，对硝基苯乙酸、甲醇和浓硫酸的质量比为1：1.2～1.8：0.1～0.2。在上述比例下进行反应，可以确保对硝基苯乙酸反应完全，高收率地得到对硝基苯乙酸甲酯。

进一步地，本发明实施例所提供的一种对氨基苯乙酸甲酯的制备方法，还包括：

S3.将对硝基苯乙酸甲酯进行还原，得到对氨基苯乙酸甲酯。

其化学反应式为

进一步地，对硝基苯乙酸甲酯的还原是将对硝基苯乙酸甲酯与铁粉混合，在浓盐酸、三乙基苄基氯化铵和氯化铵的催化下，升温回流7～15h。铁粉对硝基进行还原形成氨基，得到对氨基苯乙酸甲酯。

该反应采用非均相体系，在实际操作时，可以先将氯化铵、三乙基苄基氯化胺和铁粉溶于水中，加入浓盐酸，升温至回流活化1～2h。再向活化后的反应液中滴加对硝基苯乙酸甲酯的甲苯溶液(浓度20％～30％)，滴加完毕后，回流保温5～7h进行反应。

反应完成后，降至室温抽滤，滤渣用甲苯洗涤，合并母液。母液分液收集有机层，通过减压蒸馏，收集130～134℃/5mmHg馏分，得到对氨基苯乙酸甲酯。

可选地，对硝基苯乙酸甲酯、铁粉和浓盐酸的质量比为1：0.9～1.2：0.5～0.7。在上述比例下进行反应，能够保证对硝基苯乙酸甲酯完全反应，提高产品的收率。

本发明实施例提供的一种对氨基苯乙酸甲酯的制备方法，其采用苯乙腈作为起始原料，先后经过硝化、水解、酯化、还原等步骤，得到了对氨基苯乙酸甲酯，总收率达到65％以上。该制备方法的路线合理，操作简单，对设备要求不高，原料来源广泛，能有效控制生产成本，并且其收率高，产品品质较好，较好地满足了市场需求。非常适合进行大规模的工业化生产。

以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。

实施例1

本实施例提供了一种对硝基苯乙腈的制备方法，其包括以下步骤：

S1.向1000mL的四口瓶内加入413g浓度为64％的浓硝酸，冷却至5℃，并向四口瓶内滴加506g浓度为98％的浓硫酸，3h滴完。

S2.降温至0℃，在0～10℃滴加100g苯乙腈，7h滴加完毕。滴加完成后，保持0～10℃继续反应3h。

S3.将上述反应液倒入装有800g冰水的2000mL烧杯中，搅动，抽干，再水洗，抽滤，得到粗品约200g。

S4.将上述粗品加入到1000mL带回流冷凝管的四口瓶内，加入450g甲醇，升温回流30min，冷却至室温，抽滤并烘干，得到对硝基苯乙腈(110g，收率80％，mp：114.5～116℃)。

实施例2

本实施例提供了一种对硝基苯乙酸的制备方法，其包括以下步骤：

S1.向1000mL带回流冷凝管的四口瓶中加入527g水，缓慢滴加559g浓硫酸，配置成浓度约为50％的稀硫酸。

S2.向上述稀硫酸中加入190g对硝基苯乙腈，升温回流反应10h。

S3.将上述反应液倒入装有800g冰水的2000mL烧杯中，充分搅匀，抽滤，水洗至洗水呈中性，抽干，烘干，得到对硝基苯乙酸(209g，收率99％，mp：150～151℃)。

实施例3

本实施例提供了一种对硝基苯乙酸甲酯的制备方法，其包括以下步骤：

S1.向1000mL带回流冷凝管的四口瓶中加入626g甲醇，缓慢滴加67.5g浓硫酸，以及414g对硝基苯乙酸，升温至回流反应12h。

S2.将上述反应液冷却至室温，并倒入装有72.2g碳酸钠与672g水的2000mL烧杯中，抽干，水洗至洗水呈中性，抽干并干燥后得到对硝基苯乙酸甲酯(434g，收率97％，mp：53～54℃)。

实施例4

本实施例提供了一种对氨基苯乙酸甲酯的制备方法，其包括以下步骤：

S1.向1000mL带回流冷凝管的四口瓶中加入570g水，5g氯化铵，2g三乙基苄基氯化胺以及82.5g铁粉，启动搅拌，加入45g浓盐酸，升温至回流活化1h。

S2.向上述活化后的混合液中，滴加由260g甲苯与87.5g对硝基苯乙酸甲酯配制成的溶液，7h滴完，滴加完毕后，继续回流反应5h。

S3.将上述反应液降温至室温后抽滤，滤渣用80g甲苯进行洗涤过滤，合并母液加入到2000mL分液漏斗中分液，去掉水层，收集有机层，先用水冲泵减压蒸出甲苯回收待用，再用高真空泵蒸出产品。蒸馏过程中，收集130～134℃/5mmHg馏分，即为对氨基苯乙酸甲酯(62g，纯度99.1％，收率90％)，以起始原料苯乙腈计，对氨基苯乙酸甲酯的总收率为69％。

综上所述，本发明实施例提供了一种对氨基苯乙酸甲酯的制备方法，其采用苯乙腈作为起始原料，先后经过硝化、水解、酯化、还原等步骤，高收率的得到了对氨基苯乙酸甲酯。该制备方法的路线合理，操作简单，对设备要求不高，原料来源广泛，适合进行大规模的工业化生产。

以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种对氨基苯乙酸甲酯的制备方法，其特征在于，包括：

对苯乙腈进行硝化，得到对硝基苯乙腈；

将所述对硝基苯乙腈水解后与甲醇进行酯化反应，得到对硝基苯乙酸甲酯；

将所述对硝基苯乙酸甲酯进行还原，得到对氨基苯乙酸甲酯。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，对所述苯乙腈进行硝化是将所述苯乙腈加入到浓硫酸和浓硝酸的混合溶液中进行反应，反应温度为0～10℃，反应时间为3～10h。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述苯乙腈、浓硫酸和浓硝酸的质量比为1：5～5.5：4～4.5。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，对所述对硝基苯乙腈进行水解是将所述对硝基苯乙腈与稀硫酸混合，并升温回流10～15h，得到对硝基苯乙酸；其中，稀硫酸的浓度为40％～60％。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述对硝基苯乙腈与稀硫酸的质量比为1：5～6。

6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，将所述对硝基苯乙酸与甲醇混合，在浓硫酸的催化下，升温回流12～18h进行酯化反应，得到所述对硝基苯乙酸甲酯。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述对硝基苯乙酸、甲醇和浓硫酸的质量比为1：1.2～1.8：0.1～0.2。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，对所述对硝基苯乙酸甲酯的还原是将所述对硝基苯乙酸甲酯与铁粉混合，在浓盐酸、三乙基苄基氯化铵和氯化铵的催化下，升温回流7～15h。

9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述对硝基苯乙酸甲酯、铁粉和浓盐酸的质量比为1：0.9～1.2：0.5～0.7。

10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，将所述对硝基苯乙酸甲酯进行还原后过滤，滤液分液收集有机相；对所述有机相进行减压蒸馏，收集130～134℃/5mmHg馏分，得到所述对氨基苯乙酸甲酯。