CN109091454B - 一种氯氰碘柳胺钠注射液的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种氯氰碘柳胺钠注射液的制备方法，包括以下步骤：氯氰碘柳胺钠的制备：1)4‑氯‑α(2‑氯‑4‑肟基‑5‑甲基‑2,5‑环己二烯‑1‑亚基)苯乙腈与催化剂、氯化铵溶液反应制得4‑氨基‑2‑氯‑α‑(4‑氯苯基)‑5‑甲基苯乙腈；所述催化剂的活性组分为W、Mo或Co，载体选自氧化铝或硅铝；2)4‑氨基‑2‑氯‑α‑(4‑氯苯基)‑5‑甲基苯乙腈与2‑羟基‑3,5‑二碘苯甲酰氯溶于第一溶剂中反应制得N‑{5‑氯‑4‑[α‑(4‑氯苯基)‑α‑氰甲基]‑2‑甲苯基}‑2‑羟基‑3,5‑二碘苯甲酰胺。优化反应温度、时间、反应物用量等因素，可增效催化剂作用，对提高产品产率和减少催化剂用量有重要的意义，通过这些因素还可以提高产品收率。

Description

一种氯氰碘柳胺钠注射液的制备方法
技术领域
本发明属于兽药领域，具体涉及一种氯氰碘柳胺钠注射液的制备方法。
背景技术
氯氰柳胺钠是一种广谱驱虫药，对多种吸虫类、线虫类和节肢动物的幼虫类虫体均有良好疗效；其抗吸虫驱杀活性主要针对肝片吸虫，抗线虫和抗节肢动物的幼虫驱杀活性则主要针对各种吸食血液或血浆的虫体。
氯氰柳胺钠是一种强的氧化磷酸化解偶联剂，可以抑制虫体线粒体的磷酸化过程，从而阻止虫体内三磷酸腺甙(ATP)的合成，导致虫体能量代谢的活力迅速减弱而终于死亡。
氯氰柳胺钠被广泛用于牛羊上述寄生虫病的各类感染，口服或非肠道(皮下和肌肉注射)给药均可，同时具有治疗和预防作用。市场上有注射剂、丸剂和浸泡剂等。一般与甲苯咪唑和其他苯并咪唑类产品配伍制成复合浸泡剂，用于羊体；与左旋咪唑配伍制成复合丸剂，用于牛体。是一种高效、低毒的广谱驱虫药，其在市场上巨有很大的发展潜力。
现有技术中有关制备4-氨基-2-氯-α-(4-氯苯基)-5-甲基苯乙腈的加氢反应的催化剂主要是铁粉。如美国专利(US4005218)涉及到一种以4-氯-α-[2-氯-4-(羟亚胺基)-5-甲基-2，5-亚环己二烯基]苯乙腈为原料，与过量的铁粉，在氯化铵、水及甲苯混合溶液中，加热回流反应，过滤，用大量溶剂如四氢呋喃或4-甲基-2-戊酮清洗滤饼，滤液蒸去溶剂，再加入甲苯重结晶得到4-氯苯基-(2-氯-4-氨基-5-甲基苯基)氰基甲烷。该反应方程式为：
Figure GDA0002726139190000021
但是该方法的缺点是催化剂用量大，而且用铁粉还原后产生大量的废铁粉，较为粘稠，易包含产品和杂质，回收成本很高，劳动强度大，对环境的污染影响较大；而且产品收率和产品品质较低。
发明内容
氯氰碘柳胺钠注射液由丙二醇、氯氰碘柳胺钠、二丁基羟基甲苯、乙醇混合制备而成，原料药氯氰碘柳胺钠是核心成分，申请人意外的发现制备原料药过程中采用Fe作为还原反应的催化剂时，发现当Fe用量少的时候，相应产品转化率很低，随着催化剂用量的增加，产品转化率才有所改善，但是存在催化剂的用量较大，成本高的问题，制约着大规模生产。
进一步的研究发现，当采用Fe作为催化剂的时候，催化剂容易中毒失活，因此，造成了需要达到高转化率就需要投入大量的催化剂。
为了克服现有技术中的不足，综合考虑工艺的可操作性、经济性和原料药质量，以及适合工业化生产，通过改进反应条件，发现在反应体系中加入特定的催化剂可以大大提高反应产物纯度，减少催化剂用量，提高反应转化率；而在相同的反应条件下，其他种类的催化剂却无法达到与之相近似的程度。
基于上述原因，本发明实际上提供了提高氯氰碘柳胺钠注射液产率的方法，通过提高注射液原料药氯氰碘柳胺钠的产率，从而降低了注射液的生产成本，提高生产效率：
一种氯氰碘柳胺钠注射液的制备方法，包括以下步骤：
氯氰碘柳胺钠的制备：
1)4-氯-α-(2-氯-4-肟基-5-甲基-2,5-环己二烯-1-亚基)苯乙腈与催化剂、氯化铵溶液反应制得4-氨基-2-氯-α-(4-氯苯基)-5-甲基苯乙腈；所述催化剂的活性组分为W、Mo或Co，载体选自氧化铝或硅铝；
2)4-氨基-2-氯-α-(4-氯苯基)-5-甲基苯乙腈与2-羟基-3,5-二碘苯甲酰氯溶于第一溶剂中反应制得N-{5-氯-4-[α-(4-氯苯基)-α-氰甲基]-2-甲苯基}-2-羟基-3,5-二碘苯甲酰胺；
3)取N-{5-氯-4-[α-(4-氯苯基)-α-氰甲基]-2-甲苯基}-2-羟基-3,5-二碘苯甲酰胺溶于第二溶剂中，再加入氢氧化钠溶液，分离干燥制得氯氰碘柳胺钠；
注射液的制备：
将丙二醇和氯氰碘柳胺钠混合，再加入二丁基羟基甲苯，然后加入乙醇定容200L，搅拌、过滤后即得氯氰碘柳胺钠注射液。
其中，取对氯苯乙腈、邻硝基对氯甲苯、氢氧化钾、甲醇混合反应制得4-氯-α-(2-氯-4-肟基-5-甲基-2,5-环己二烯-1-亚基)苯乙腈。
其中，氯氰碘柳胺钠注射液浓度为0.8-1.2g/20ml；优选为，1g/20ml。丙二醇、二丁基羟基甲苯用量可参照2010版中国兽药典的相关规定。
本发明一实施例中，步骤1)中，所述催化剂的活性组分选自Mo。
其中，所述催化剂采用现有的技术制备得到，载体与活性组分的质量比为1:0.5-0.9。
本发明一实施例中，步骤1)中，所述4-氯-α-(2-氯-4-肟基-5-甲基-2,5-环己二烯-1-亚基)苯乙腈与催化剂的质量比为1:0.1-0.2。例如质量比为1:0.11、1:0.12、1:0.13、1:0.14、1:0.15、1:0.16、1:0.17、1:0.18、1:0.19。
本发明一实施例中，步骤1)中，所述氯化铵溶液的浓度为0.9-1.5mol/L。例如氯化铵溶液的浓度可以是但不限于0.92mol/L、0.95mol/L、0.98mol/L、1.02mol/L、1.08mol/L、1.1mol/L、1.15mol/L、1.19mol/L、1.21mol/L、1.25mol/L、1.30mol/L、1.34mol/L、1.39mol/L、1.42mol/L、1.45mol/L、1.48mol/L。
本发明一实施例中，步骤1)中，所述4-氯-α-(2-氯-4-肟基-5-甲基-2,5-环己二烯-1-亚基)苯乙腈与氯化铵溶液的质量体积比为0.04-0.06g/ml。例如质量体积比可以是但不限于0.042mol/L、0.043mol/L、0.044mol/L、0.046mol/L、0.047mol/L、0.050mol/L、0.052mol/L、0.054mol/L、0.055mol/L、0.057mol/L、0.059mol/L。
本发明一实施例中，步骤1)中，反应温度为50-70℃；优选的，反应温度为60℃。
本发明一实施例中，步骤1)中，反应时长为6-8h。
本发明研究表明，采用本发明催化剂后，反应时间在6-8h，就能够保证较高的纯度和产率。
本发明一实施例中，步骤2)中，所述第一溶剂为乙醇或1,4-二氧六环；优选的，选自1,4-二氧六环。
本发明一实施例中，步骤3)中，所述第二溶剂为甲醇水溶液，浓度为50-70％；氢氧化钠溶液浓度为7-8mol/L。
本发明一实施例中，步骤3)中，所述分离的步骤为：加入氢氧化钠溶液后，再加入吸附剂，搅拌，过滤，所得滤液经降温、析晶、过滤得析晶产物即为氯氰碘柳胺钠。
进一步的，干燥过程中采用干燥剂干燥，也可采用设备烘干的方法.
本发明分离方法，不限于上述方法，也可以为其它现有技术公开能用于分离纯化氯氰碘柳胺钠的方法。
本发明制备氯氰碘柳胺钠各步骤化学反应式为：
步骤1：
Figure GDA0002726139190000051
步骤2：
Figure GDA0002726139190000052
Figure GDA0002726139190000061
步骤3：
Figure GDA0002726139190000062
本发明有益效果：
一、本发明选用以W、Mo或Co为活性成分，以氧化铝或硅铝载体组成的催化剂，工艺相同条件下，相比采用其它催化剂制得产品中收率高3-25％，催化剂用量要少20％以上。
二、优化反应温度、时间、反应物用量等因素，可增效催化剂作用，对提高产品产率和减少催化剂用量有重要的意义，通过这些因素还可以提高产品收率。
说明书附图
图1为制备氯氰碘柳胺钠的流程图。
具体实施方式
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
一、氯氰碘柳胺钠注射液的制备过程：
浓配液：
1)将配液使用的容器用具用注射用水洗二次。
2)配液使用的注射用水，必须保持新鲜(不超过8小时)。
3)按处方要求，加入丙二醇于配液罐，加入氯氰碘柳胺钠充分搅拌15分钟，再加入二丁基羟基甲苯搅拌使充分溶解。
4)浓药液经过板框过滤器过滤至稀配罐。
稀配液：
1)补加乙醇至全量，搅拌15分钟。
2)调节pH值至8.2～9.8
3)通知化验员取样，检测含量、颜色及pH值，合格后，配液罐内通入氮气保护。
过滤：
1)过滤前，均应对除菌过滤器进行完整检查，合格后进行清洁。
2)安装过滤系统的过滤器(0.45um、0.22um)及管道等。
3)用过滤器对药液进行循环过滤，过滤时间10min，于取样口取样查可见异物，合格后，灌封。
4)药液过滤过程中，中途换滤芯，或管道脱节重新连接后，必须重新做完整性试验并由QA查可见异物、pH值、色泽合格后，方可继续过滤。
5)过滤过程中应随时检查过滤速度，发现过快或过慢时，应对过滤系统进行检查。按配制系统在线清洗、消毒程序进行清洗、消毒。
6)过滤完成后，再对过滤器进行完整性检查，应符合要求。
用量比如下表：
Figure GDA0002726139190000081
二、如图1所示步骤制备氯氰碘柳胺钠的过程
1、4-氯-α-(2-氯-4-肟基-5-甲基-2,5-环己二烯-1-亚基)苯乙腈的制备：
实施例1
将500L甲醇加入2000L容器中，搅拌，循环水冷却，分批加入100Kg氢氧化钾，使其充分溶解，在室温下，加入70Kg对氯苯乙腈，搅拌30min，加入78Kg邻硝基对氯甲苯甲醇溶液，升温至45℃，反应5h，把反应物冷却至室温，转移至2000L另一容器中，加入800L水稀释，搅拌，调节pH为6.5，过滤、干燥得134.4Kg到黄色固体，收率约为90％，HPLC纯度为91.0％。
实施例2
将500L甲醇加入2000L容器中，搅拌，循环水冷却，分批加入80Kg氢氧化钾，使其充分溶解，在室温下，加入90Kg对氯苯乙腈，搅拌30min，加入102Kg邻硝基对氯甲苯甲醇溶液，升温至55℃，反应4h，把反应物冷却至室温，转移至2000L另一容器中，加入800L水稀释，搅拌，调节pH为6，过滤、干燥得172Kg到黄色固体，收率约为89.5％，HPLC纯度为89.2％。
2、4-氨基-2-氯-α-(4-氯苯基)-5-甲基苯乙腈的制备：
实施例3
将上步所得的4-氯-α-(2-氯-4-肟基-5-甲基-2,5-环己二烯-1-亚基)苯乙腈100Kg，10Kg含W催化剂，1100L浓度为1.1mol/L的氯化铵水溶液，200L甲苯加入2000L容器中，搅拌，60℃加热回流6h，趁热过滤，收集滤液，上层为甲苯层，下层为水层，用分液漏斗分离出甲苯层，2-7℃静置8-10h，结晶出4-氨基-2-氯-α-(4-氯苯基)-5-甲基苯乙腈粗品，用甲苯重结晶、干燥，得到91.8Kg固体，收率约为92％，HPLC纯度为93.2％。
实施例4
将上步所得的4-氯-α-(2-氯-4-肟基-5-甲基-2,5-环己二烯-1-亚基)苯乙腈124Kg，18Kg含Mo催化剂，1300L浓度为1.1mol/L的氯化铵水溶液，300L甲苯加入2000L容器中，搅拌，70℃加热回流8h，趁热过滤，收集滤液，上层为甲苯层，下层为水层，用分液漏斗分离出甲苯层，2-7℃静置8-10h，结晶出4-氨基-2-氯-α-(4-氯苯基)-5-甲基苯乙腈粗品，用甲苯重结晶、干燥，得到112.6Kg固体，收率约为91％，HPLC纯度为92.5％。
3、N-{5-氯-4-[α-(4-氯苯基)-α-氰甲基]-2-甲苯基}-2-羟基-3,5-二碘苯甲酰胺的制备：
实施例5
将上步所得的固体80Kg、2-羟基-3，5-二碘苯甲酰氯118Kg、1,4-二氧六环600L投入到2000L容器中，搅拌，加热回流45min，减压蒸馏挥发物，加入150L甲醇，加热溶解，加入活性炭30Kg，过滤，2-7℃静置8-10h，过滤、干燥，得到184.8Kg的浅黄色N-{5-氯-4-[α-(4-氯苯基)-α-氰甲基]-2-甲苯基}-2-羟基-3,5-二碘苯甲酰胺，收率约为92％，HPLC纯度为93.2％。
实施例6
将上步所得的固体95Kg、2-羟基-3，5-二碘苯甲酰氯126Kg、1,4-二氧六环550L投入到2000L容器中，搅拌，加热回流60min，减压蒸馏挥发物，加入200L甲醇，加热溶解，加入活性炭38Kg，过滤，2-7℃静置8-10h，过滤、干燥，得到195.4Kg的浅黄色N-{5-氯-4-[α-(4-氯苯基)-α-氰甲基]-2-甲苯基}-2-羟基-3,5-二碘苯甲酰胺，收率约为90.2％，HPLC纯度为92.2％。
4、氯氰碘柳胺钠的制备：
实施例7
将上步所得的固体102Kg、500L甲醇水溶液投入到2000L容器中，搅拌加热至50℃溶解，加入10L浓度为7mol/L氢氧化钠溶液，加入活性炭8Kg，搅拌35min，过滤，滤液慢慢冷却至室温，2-7℃静置8-10h，过滤、干燥，得到浅黄色氯氰碘柳胺钠93.5Kg，收率约为94％，HPLC纯度为92.0％。
实施例8
将上步所得的固体150Kg、650L甲醇水溶液投入到2000L容器中，搅拌加热至60℃溶解，加入25L浓度为8mol/L氢氧化钠溶液，加入活性炭18Kg，搅拌35min，过滤，滤液慢慢冷却至室温，2-7℃静置8-10h，过滤、干燥，得到浅黄色氯氰碘柳胺钠139.2Kg，收率约为93％，HPLC纯度为91.2％。
三、申请人进一步的研究了不同反应条件对4-氨基-2-氯-α-(4-氯苯基)-5-甲基苯乙腈收率、纯度的影响，结果如下：
1、不同催化剂对4-氨基-2-氯-α-(4-氯苯基)-5-甲基苯乙腈收率的影响
方法与实施例3相同，仅改变催化剂的种类，收率如下表：
催化剂 收率(％)
铁粉 64
含W催化剂(实施例3) 92
含Mo催化剂 95.3
含Co催化剂 91.4
含Ni催化剂 88.3
含Pd催化剂 85.1
其中除铁粉催化剂以外的其它催化剂均是采用氧化铝或硅铝为载体的负载型催化剂，载体和活性成分质量比均控制在1:0.5-0.9。
申请人进一步的考察了不同催化剂达到如实施例3的收率，催化剂的用量，如下表：
催化剂 催化剂占比用量
铁粉 1:0.75
含W催化剂(实施例3) 1:0.10
含Mo催化剂 1:0.15
含Co催化剂 1:0.19
含Ni催化剂 1:0.35
含Pd催化剂 1:0.41
其中，催化剂占比用量用4-氯-α-(2-氯-4-肟基-5-甲基-2,5-环己二烯-1-亚基)苯乙腈与催化剂的质量比表示，以上数值均取一近似值。
2、催化加氢反应时间对4-氨基-2-氯-α-(4-氯苯基)-5-甲基苯乙腈收率、纯度的影响
方法与实施例3相同，仅改变反应时间，收率、纯度如下表：
反应时间(h) 收率(％) 纯度(％)
2 68.6 78.3
4 79.2 83.4
6(实施例3) 92.0 93.2
8 93.1 92.9
9 89.5 88.1
10 84.7 84.7
3、催化加氢反应温度对4-氨基-2-氯-α-(4-氯苯基)-5-甲基苯乙腈收率、纯度的影响
方法与实施例3相同，仅改变反应时间，收率、纯度如下表：
反应温度(℃) 收率(％) 纯度(％)
40 78.5 80.4
50 90.1 89.9
60(实施例3) 92.0 93.2
80 92.7 92.4
尽管这里参照本发明的解释性实施例对本发明进行了描述，但上述实施例仅为本发明较佳的实施方式之一，本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，应该理解，本领域技术人员可以设计出很多其他的修改和实施方式，这些修改和实施方式将落在本申请公开的原则范围和精神之内。

Claims (12)

1.一种氯氰碘柳胺钠注射液的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
氯氰碘柳胺钠的制备：
1)4-氯-α(2-氯-4-肟基-5-甲基-2,5-环己二烯-1-亚基)苯乙腈与催化剂、氯化铵溶液反应制得4-氨基-2-氯-α-(4-氯苯基)-5-甲基苯乙腈；所述催化剂的活性组分为W、Mo或Co，载体选自氧化铝或硅铝；
2)4-氨基-2-氯-α-(4-氯苯基)-5-甲基苯乙腈与2-羟基-3,5-二碘苯甲酰氯溶于第一溶剂中反应制得N-{5-氯-4-[α-(4-氯苯基)-α-氰甲基]-2-甲苯基}-2-羟基-3,5-二碘苯甲酰胺；
3)取N-{5-氯-4-[α-(4-氯苯基)-α-氰甲基]-2-甲苯基}-2-羟基-3,5-二碘苯甲酰胺溶于第二溶剂中，再加入氢氧化钠溶液，分离干燥制得氯氰碘柳胺钠；
注射液的制备：
将丙二醇和氯氰碘柳胺钠混合，再加入二丁基羟基甲苯，然后加入乙醇定容200L，搅拌、过滤后即得氯氰碘柳胺钠注射液。
2.根据权利要求1所述氯氰碘柳胺钠注射液的制备方法，其特征在于：步骤1)中，所述催化剂的活性组分选自Mo。
3.根据权利要求1所述氯氰碘柳胺钠注射液的制备方法，其特征在于：步骤1)中，所述4-氯-α-(2-氯-4-肟基-5-甲基-2,5-环己二烯-1-亚基)苯乙腈与催化剂的质量比为1:0.1-0.2。
4.根据权利要求1所述氯氰碘柳胺钠注射液的制备方法，其特征在于：步骤1)中，所述氯化铵溶液的浓度为0.9-1.5mol/L。
5.根据权利要求1所述氯氰碘柳胺钠注射液的制备方法，其特征在于：步骤1)中，所述4-氯-α-(2-氯-4-肟基-5-甲基-2,5-环己二烯-1-亚基)苯乙腈与氯化铵溶液的质量体积比为0.04-0.06g/ml。
6.根据权利要求1所述氯氰碘柳胺钠注射液的制备方法，其特征在于：步骤1)中，反应温度为50-70℃。
7.根据权利要求6所述氯氰碘柳胺钠注射液的制备方法，其特征在于：步骤1)中，反应温度为60℃。
8.根据权利要求1所述氯氰碘柳胺钠注射液的制备方法，其特征在于：步骤1)中，反应时长为6-8h。
9.根据权利要求1所述氯氰碘柳胺钠注射液的制备方法，其特征在于：步骤2)中，所述第一溶剂为乙醇或1,4-二氧六环。
10.根据权利要求9所述氯氰碘柳胺钠注射液的制备方法，其特征在于：步骤2)中，所述第一溶剂为1,4-二氧六环。
11.根据权利要求1所述氯氰碘柳胺钠注射液的制备方法，其特征在于：步骤3)中，所述第二溶剂为甲醇水溶液，浓度为50-70％；氢氧化钠溶液浓度为7-8mol/L。
12.根据权利要求1所述氯氰碘柳胺钠注射液的制备方法，其特征在于：步骤3)中，所述分离的步骤为：加入氢氧化钠溶液后，再加入吸附剂，搅拌，过滤，所得滤液经降温、析晶、过滤得析晶产物即为氯氰碘柳胺钠。
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