CN109069365B - 由在有机基质中的被取代的羟基磷灰石组成的物理太阳能过滤器 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种用于防止免受太阳辐射影响的组合物，该组合物由有机基质，优选地明胶，和羟基磷灰石纳米颗粒组成，该羟基磷灰石纳米颗粒通过用钛取代部分磷并且用铁取代部分钙而被改性。

Description

由在有机基质中的被取代的羟基磷灰石组成的物理太阳能过 滤器

发明领域

本发明涉及一种物理太阳能过滤器(physical solar filter)，所述物理太阳能过滤器由在由生物相容性聚合物组成的有机基质中被钛离子和/或铁离子取代的羟基磷灰石的颗粒形成。

现有技术

已知，太阳辐射，尤其是这些辐射光谱中的紫外(UV)组分，是多种类型的光化学降解的原因。这些可能包括油漆、织物和塑料涂层的褪色和老化，但最重要的是人类皮肤组织的改变，潜在地直至皮肤癌的发作；对UV射线的严重和长期暴露实际上可以导致晒伤、光老化、光免疫抑制和光致癌性(photocarcinogenity)，这些对于年轻人以及特别地儿童是极受关注的。

UV辐射包括在100nm至400nm之间的波长的光谱的部分，其进一步被分为UVC(100nm-290nm)、UVB(290nm-320nm)和UVA(320nm-400nm)。UVC辐射暴露几乎没有实际的兴趣，因为低于290nm的波长被臭氧层吸收并且不会到达地球表面，而对UVA和UVB的暴露被认为是不可避免的。

为了防止或减轻UV射线暴露的负面影响，可以使用所谓的太阳能过滤器，它是可以被涂抹于将被保护的部分上的流体组合物，并且包含能够减少到达相同部分的UV辐射的量的组分；由于这种特征，太阳能过滤器通常还被称为防晒剂。尽管如提及的，UV暴露可以导致制品和工业产品的降解，但在说明书的剩余部分，鉴于皮肤保护的重要性，将参考皮肤保护的应用；无论如何，应理解的是，本文描述的太阳能过滤器也可以应用于其他领域。

太阳能过滤器可以被分为两个主要的类别：a)化学或生物过滤器，其中光保护中的活性组分是能够吸收UV射线的有机分子；和b)物理或无机UV过滤器，包括反射辐射的物理屏障。在化学光保护组分中，更广泛地使用的组分是化合物1-(4-甲氧基苯基)-3-(4-叔丁基苯基)-丙烷-1,3-二酮，通常通过使用丁基甲氧基二苯甲酰基甲烷(methoxydibenzoylmethane butyl)或阿伏苯宗的名称来表示，而在具有物理活性的化合物中，特别地TiO₂和ZnO可以被提及。

然而，目前市场上的太阳能过滤器不能免除关键问题；关于它们的用途所讨论的要点涉及它们的组分和它们在环境中的分布的影响，以及它们暴露于阳光后的降解和降解产物的影响。例如，研究了对皮肤的影响(例如，刺激和致敏)以及霜剂组分的皮肤渗透；化学UV过滤器的雌激素作用；通过UV辐射暴露的光催化活性和光降解；以及由过度使用防晒剂造成的维生素D缺乏，维生素D缺乏导致皮肤对UV辐射的不充分吸收。

光催化活性(上文提及的第三点)是任何太阳能保护的不希望的特征，因为它可能导致自由基和其他反应性物质的产生，所述自由基和反应性物质本身可以是与暴露于UV射线相关的一些健康问题的原因；在这方面，参见例如，M.E.Burnett等人的文章“CurrentSunscreen Controversies:A Critical Review”,Photodermatology Photoimmunologyand Photomedicine,2011,27(6):58–67。

这种缺点不仅与已知会经历光降解的化学UV过滤器例如含有作为活性成分的化合物阿伏苯宗的化学UV过滤器有关，而且还尤其与含有TiO₂、SiO₂、Fe_xO_y、Mg_xO_y、ZnO的纳米颗粒的物理UV过滤器的使用有关。发现使用呈纳米颗粒形式的这些化合物提高了其有效性，导致较大的光保护作用，然而同时可能引起与这些矿物在UV-可见光下的光催化性质以及它们被充分证明的通过UV辐射暴露产生反应性自由基的能力相关的安全问题。此外，由于物理防晒剂的使用越来越多，最近在环境中，尤其在沿海水域，已经检测到TiO₂和ZnO的纳米颗粒的浓度越来越高。ZnO纳米颗粒在宽范围的分类群内的水生物种和陆生物种两者中都具有生态毒理学作用(ecotoxicological effect)，并且在自然环境中超过一定的浓度水平时，它们可能对环境生物群(environmental biota)产生重大风险；参见例如，H.Ma等人的文章"Ecotoxicity of manufactured ZnO nanoparticles–A review",Environmental Pollution,2013,172,76-85。

与ZnO相比，TiO₂纳米颗粒似乎对海洋浮游植物显示较低水平的毒性，尽管发现它们对藻类和水蚤具有生态毒性作用(ecotoxic effect)。

与使用基于无机纳米颗粒的UV过滤器有关的另一个问题涉及在局部应用防晒剂后无机纳米颗粒的表皮渗透。角质层被证明是防止ZnO和TiO₂纳米颗粒进入健康皮肤的较深层的有效屏障，但是在受损皮肤或患病皮肤的情况下观察到较高程度的渗透。此外，一些研究显示，用于防止防晒剂中的任何不希望的白化作用的微粉化形式的二氧化钛和氧化锌(通过将颗粒的尺寸减小到纳米的数量级，允许屏蔽(screening)低波长辐射例如UV光，但不屏蔽可见光)，可以导致物理过滤器在表皮的最内层的增加的渗透，其中它可以引发氧化应激反应，导致胶原的消耗、光老化和光致癌性；在这方面，参见例如，Jianhong Wu等人的文章“Toxicity and penetration of TiO₂ nanoparticles in airless mice andporcine skin after subchronic dermal exposure”,Toxicology letters 191(2009)1-8。

因此，由在物理UV过滤器中使用TiO₂和ZnO纳米颗粒引起的主要关注与它们潜在的光毒性和它们的渗透性相关，导致在人类和其他生物体中的系统性和生物积累的效果。

因此，具有对于没有上文概述的缺点的防晒剂的活性组分的需求，或在任何情况下，相对于目前使用的材料在较小程度上展现出所述缺点的需求，仍然在本领域中被感受到。

发明概述

本发明的目的是提供一种用于在太阳能过滤器中使用的光活性材料，所述光活性材料具有降低的光毒性和皮肤渗透性特征。

此目的使用本发明来实现，在其第一方面，本发明涉及组合物，所述组合物包含由聚合物分子形成的有机基质，在所述聚合物分子上连接有被钛离子和/或铁离子取代的羟基磷灰石的纳米颗粒，其中磷被钛以相对于磷的8％和50％原子之间的量部分地替代，和/或其中钙被铁以相对于钙的2％和40％原子之间的量部分地替代，并且其中有机基质的量按重量计在5％和60％之间并且被取代的羟基磷灰石的量按重量计在35％和90％之间，其余部分由水构成。

在其第二方面，本发明涉及用于获得所述组合物的工艺。

本发明还涉及以下方面：

1.用于制备物理太阳能过滤器的组合物，包含由聚合物分子形成的有机基质，在所述聚合物分子上连接有被钛离子和/或铁离子取代的羟基磷灰石的纳米颗粒，其中磷被钛以相对于磷的8％和50％原子之间的量部分地替代，和/或其中钙被铁以相对于钙的2％和40％原子之间的量部分地替代，并且其中所述有机基质的量按重量计在5％和60％之间并且被取代的羟基磷灰石的量按重量计在35％和90％之间，其余部分由水构成。

2.根据方面1所述的组合物，其中构成所述有机基质的化合物选自聚乳酸、胶原、海藻酸钠、聚乙二醇(PEG)、壳聚糖、固体脂质颗粒(SLP)和明胶。

3.根据方面1或2中任一项所述的组合物，其中所述羟基磷灰石的纳米颗粒具有在10nm和200nm之间的尺寸。

4.用于制备根据方面1至3中任一项所述的组合物的工艺，所述工艺包括以下步骤：

a)制备包含钙的前体和至少一种铁(II)盐的前体和至少一种铁(III)盐的前体的水溶液；

b)制备钛前体的水醇溶液；

c)制备水溶性磷化合物的水溶液，所述水溶液包含所述有机基质的成分；

d)将所述钛的前体的溶液和磷化合物/有机基质的溶液同时且缓慢地加入到包含所述钙的前体的溶液中；

e)允许系统在室温和70℃之间的温度反应持续1小时和5小时之间的时间；和

f)使作为步骤e)的结果获得的产物经受冷冻干燥处理，

其中被钛离子和/或铁离子取代的所述羟基磷灰石的纳米颗粒在所述工艺期间直接地在所述有机基质的聚合物分子上产生。

5.根据方面4所述的工艺，其中在步骤a)的所述溶液中，钙盐或Ca(OH)₂被用作钙的前体，并且其中钙离子具有在50mg/mL和150mg/mL之间的浓度，并且铁前体以摩尔比1∶1被采用，其中铁离子的总浓度在10mg/mL和45mg/mL之间。

6.根据方面5所述的工艺，其中所述钙的前体是Ca(OH)₂，并且其中所述铁(II)的前体和铁(III)的前体是其氯化物，分别为FeCl₂·4H₂O和FeCl₃·6H₂O。

7.根据方面4至6中任一项所述的工艺，其中，在步骤b)的所述溶液中，采用Ti(-O-CH(CH₃)₂)₄作为钛的前体，并且所述溶液具有在12mg/mL和100mg/mL之间的钛浓度。

8.根据方面4至7中任一项所述的工艺，其中，在步骤c)的所述溶液中，使用磷盐或磷酸作为磷的前体，并且所述溶液具有在75mg/mL和110mg/mL之间的磷浓度。

9.根据方面1至3中任一项的组合物用于制备物理类型的太阳能过滤器的用途。

附图简述

图1显示本发明的组合物的各种样品的电子显微镜显微照片。

图2显示本发明的组合物的三个样品的粉末x射线衍射光谱。

图3A和图3B分别显示本发明的组合物样品的UV-可见光的反射光谱和吸收光谱。

发明详述

参考附图，在下文详细描述本发明。

羟基磷灰石是式Ca₅(PO₄)₃(OH)的化合物，通常也被报告为二聚体Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂，它反映了在晶体的单位晶胞中的两个基本单元的存在。该化合物作为矿物天然地存在(其中羟基离子可以被氯离子、氟离子或碳酸根离子部分地取代)，并且还是人类骨和动物骨的矿物成分。该化合物在文献中还通过来自羟基磷灰石(hydroxyapatite)的缩写HA表示，其也将在本文中使用。

本发明人已经证实，羟基磷灰石具有达到允许开发新的安全的太阳能过滤器的程度的特征，因为与ZnO和TiO₂相比，连同其高生物相容性，羟基磷灰石的UV辐射的吸收/反射的带可以通过在其晶体结构中引入合适的掺杂离子而被扩展和调节到期望的范围内。

在其第一方面，本发明涉及组合物，所述组合物包含有机基质，在有机基质中存在作为光活性元素的、被钛离子和/或铁离子取代的羟基磷灰石纳米颗粒，如上文指示的。

在本发明中，术语纳米颗粒指的是其最大尺寸不超过500nm的颗粒；特别地，观察到根据本发明的工艺获得的纳米颗粒通常不大于约200nm。

此外，基质当然必须对待保护的表面无害，并且在皮肤的情况下，基质必须无毒并确保最终产品中的生理pH值(微酸性pH，约在4.2和5.6之间)。本发明人已经发现合适的有机基质可以选自聚乳酸、胶原、海藻酸钠、聚乙二醇(PEG)、壳聚糖、固体脂质颗粒(SLP)，以及特别地具有已知生物相容性的明胶。

如提及的，本发明的组合物的光活性组分是改性的羟基磷灰石，其中在8％和50％原子之间的磷的量被钛取代，和/或在2％和40％原子之间的钙的量被铁取代。与未被取代的HA相比，本发明的被取代的HA的特征在于降低的结晶度，这是由于由掺杂离子的存在引起的晶体结构的变形的影响以及由于在形成本专利的目的的复合材料的工艺期间与聚合物基质的相互作用，该相互作用阻碍了所述复合材料的生长和熟化。

组合物还包含按重量计低百分比值的水，通常低于5％。

包含在本发明的组合物中的HA颗粒具有纳米尺寸，由此它们消除了白化作用问题；此外，呈与有机基质以及因此部分较大的复合颗粒的密切的结构关系，它们还具有低的皮肤渗透力。

对于作为太阳能过滤器的应用，在任何可能的加入水之后，本发明的组合物然后通常与用于防止免受太阳辐射影响的商业产品的其他典型的组分混合，例如允许本发明的组合物均匀分布在皮肤上的霜剂和油、有香味的油(scented oil)或在浸入水中的情况下使霜剂是耐受性的防水组分。

本发明的第二方面涉及用于制备上文描述的组合物的工艺。

HA纳米颗粒在基质中的分散通过先前在有机基质中形成的HA颗粒的机械混合不发生，而是通过所谓的“生物矿化”过程发生的，其中HA纳米颗粒直接地在基质本身内产生。

在生物矿化过程中，有机基质通过代表在其上发生无机相沉积的基材而发挥重要的作用。为本发明的工艺选择的聚合物基质富含正电荷或负电荷；这些电荷选择性地与溶液中存在的阳离子，主要是Ca²⁺，或阴离子，主要是PO₄ ^3-，相互作用，并且引导和影响无机相的生长。以这种方式，聚合物基质控制羟基磷灰石颗粒的成核、取向、结晶和形态，主要发挥结晶抑制剂的作用。作为这种工艺的结果，羟基磷灰石在有机基质上成核，并且与有机基质有密切的结构关系。

本发明的工艺包括以下步骤：

a)制备包含钙的前体和至少一种铁(II)盐的前体和至少一种铁(III)盐的前体的水溶液；

b)制备钛前体的水醇溶液(hydroalcoholic solution)；

c)制备水溶性磷化合物的水溶液，所述水溶液包含有机基质的成分；

d)将钛的前体的溶液和磷化合物/有机基质的溶液同时且缓慢地加入到包含钙的前体的溶液中；

e)允许系统在室温和70℃之间的温度反应持续1小时和5小时之间的时间；和

f)使作为步骤e)的结果获得的产物经受冷冻干燥处理，

如对于本领域技术人员将明显的是，上文提及的步骤用字母a)至字母f)表示，以便清楚地识别它们，但是这不意味着所述的步骤应该必须以这个顺序进行，并且特别地步骤a)、步骤b)和步骤c)可以以任何顺序进行。

步骤a)、步骤b)和步骤c)在于制备钙/铁、钛和磷的前体的溶液(后者含有有机基质的成分)。

为了制备钙前体的水溶液(步骤a)，使用其盐或优选地氢氧化物Ca(OH)₂。向该溶液中以1:1的摩尔比加入的Fe(II)的前体和Fe(III)的前体；优选的铁前体是其硝酸盐，以及特别地其氯化物FeCl₂·4H₂O和/或FeCl₃·6H₂O。

用于制备钛前体的溶液(步骤b)的优选的化合物是其氯化物和醇盐，特别地异丙氧化物(也称为异丙醇盐)，Ti(-O-CH(CH₃)₂)₄；如果使用醇盐，它们优选地首先被溶解在醇中或水醇混合物中(使用的醇优选地是在化合物中存在其基团的醇)。

用于制备磷前体的溶液(步骤c)的化合物是可溶性磷化合物，其可以是盐(例如磷酸铵)，但优选地是磷酸，并且更优选地正磷酸H₃PO₄。

羟基磷灰石的形成原则上可以通过可溶性盐的反应发生，所述可溶性盐将Ca²⁺离子和PO₄ ^3–离子带入到溶液中；在这种情况下，选择抗衡离子不干扰最终组合物的盐，例如Ca(NO₃)₂·4H₂O(硝酸根作为钙离子的抗衡离子)和(NH₄)₂HPO₄(铵作为磷酸根离子的抗衡离子)。然而，优选的反应是使用Ca(OH)₂和H₃PO₄的反应，因为酸与碱的中和给出水作为唯一的副产物，并且特别地快。因此，下文将特别地提及这种反应。

如提及的，将包含HA颗粒的有机基质的成分被溶解在磷前体的溶液中。在这种情况下，与钙、磷、钛和铁不同，它不是“前体”，因为溶解在溶液中的有机组分是将构成最终基质的有机组分。

典型地，用于被取代的HA的合成反应的Ca溶液的浓度对于Ca溶液在50mg/mL-150mg/mL的范围内，对于P在75mg/mL和110mg/mL之间，对于钛在12mg/mL和100mg/mL之间，并且对于Fe在10mg/mL-45mg/mL之间。

计算Ca前体、Ti前体和Fe前体的量，以便适合于获得这三种元素之间的期望的化学计量比；如果H₃PO₄被用作磷的前体，它通常以相对于钙前体的摩尔的范围从约0.5倍到0.7倍的摩尔量被加入。不同金属的前体和磷的前体的量的计算取决于最终被取代的羟基磷灰石中期望的钙的特定的取代程度，并且这在普通化学工作者的技能之内。

在步骤d)中，Ti前体和P前体/有机基质的溶液被同时加入到包含Ca前体和Fe前体的溶液中。在这个步骤中，初始碱性的Ca(OH)₂溶液的中和(成盐)通过磷酸进行；反应环境中存在的离子与聚合物基质的分子相互作用，并同时并入到作为反应的结果形成的羟基磷灰石结构中。允许产生的混合物反应持续通常1小时和5小时之间的时间，优选地在室温和70℃之间的温度在搅拌下(步骤e)。

使用这种工艺，被取代的HA纳米颗粒直接地形成在有机基质的聚合物链上。在基质内的形成还导致获得纳米尺寸；仅被Ti或被Ti和Fe取代的HA纳米颗粒具有球形形状，或在任何情况下，具有在三个空间方向上的均匀尺寸并且所述尺寸在约10nm和200nm之间；相反地，仅被Fe取代的HA纳米颗粒具有棒状形态，其中长轴具有约100nm和200nm之间的长度，并且短轴具有约20nm和30nm之间的长度。

工艺的最后步骤，冷冻干燥，使用本领域已知的设备和工艺进行。

通过以下的实验部分将进一步描述本发明，实验部分包括用于进行表征测试的方法的描述和生产本发明的各种形式的复合材料及它们的性质的测量的实施例。

方法和仪器

化学分析

生产的样品中的Ca、Ti、Fe和P的含量使用电感耦合等离子体光谱仪(ICP-OESLiberty 200,Varian,Clayton South,Australia)来确定，该光谱仪使用422.673nm(Ca)、334.941nm(Ti)、259.940nm(Fe)和213.618nm(P)的波长。ICP分析溶液通过将20mg的样品溶解在被稀释的HNO₃/HCl溶液中来制备。

Fe²⁺的量使用基于使用邻二氮菲(1,10-菲咯啉，Merck,99％纯度)的比色法来测量，该比色法在Tampieri A.等人的文章“Intrinsic magnetism and hyperthermia inbioactive Fe-doped hydroxyapatite”,(2012)Acta biomaterialia,8(2),843-851中被描述。

简言之，该方法基于通过UV-可见分光光度法(Lambda 35UV/VIS光谱仪，PerkinElmer)对在4-5的pH范围内稳定的红橙色络合物[(C₁₂H₈N₂)₃Fe]²⁺在510nm处的检测。为了测量，在证实硫酸至少在进行分析所需的时间内不会改变Fe²⁺络合物的浓度之后，20mg的粉末被溶解在0.8mL的H₂SO₄(Aldrich,纯度按重量计96％)中；然后，加入10mL的乙酸钠缓冲液(0.1M,pH＝4)，并且然后加入一定体积的按重量计0.2％邻二氮菲溶液，这是获得1:3的标称摩尔比Fe²⁺:邻二氮菲所需要的。用Millipore水使最终溶液的体积达到50mL。邻二氮菲的加入在用硫酸溶解样品之后立即进行，并且溶液在加入邻二氮菲后15分钟被分析。

Fe³⁺的量被确定为Fe的总量(通过ICP确定)和Fe²⁺的量(用上文描述的方法通过UV-VIS确定)之间的差。

衍射分析

每个样品的相组成通过x射线衍射(XRD)使用D8 Advance衍射仪(Bruker,Karlsruhe,Germany)使用在40kV和40mA产生的Cu Kα辐射

来确定，该D8Advance衍射仪设置有位置敏感探测器(position-sensitive detector)Lynx-eye。XRD光谱被记录在2θ10°-80°范围内，其中步长(2θ)为0.04°并且计数时间为0.5秒。在定量评价相组成和晶胞参数的情况下，使用0.02°的步长。

SEM分析

样品的形态使用扫描电子显微镜(SEM,FEI Quanta 200,Eindhoven,TheNetherlands)分析，并且元素组成通过能量色散x射线谱(EDX)评估。样品使用碳带(carbontape)被安装在由铝制成的支撑件上。对于EDX测量，使用10/12kV的加速电压和10mm的工作距离。

热重分析

使用Stanton STA 1500仪器(Stanton,London,UK)通过热重分析(TGA)在干燥样品上评价碳酸盐含量。对于每个测试，约10mg的磷灰石在铂坩埚中称重，并且在氮气流下从室温加热至1100℃，其中加热速率为10℃/min并使用氧化铝作为参照标准物。CO₃ ^2-含量基于在550℃和950℃之间(与碳酸盐从HA分解相关的范围，如在Iafisco,M.等人的文章“Thecooperative effect of size and crystallinity degree on the resorption ofbiomimetic hydroxyapatite for soft tissue augmentation”,(2010),TheInternational journal of artificial organs,33(11),765-774中描述的)观察到的重量损失来评价。

UV-Vis吸收和反射

样品的UV-Vis吸收光谱通过以下获得：将5mg的粉末悬浮在5mL的Millipore水中，在这之后溶液用UV-VIS分光光度计(LAMBDA 35,Perkin Elmer)测量。为了确定反射光谱，分光光度计设置有积分球(Labsphere RSA-PE-20)。简言之，约50mg的样品粉末被引入到样品架(sample holder)中，样品架然后被放置于积分球的槽中。该设备用Spectralon标准(Labsphere SRS-99-010)校准，并且在280nm-800nm的波长范围内收集反射光谱。

ζ电位和颗粒尺寸的确定

样品的尺寸和ζ电位使用Zetasizer Nano ZS仪器(Malvern,Worcestershire,UK)通过动态光散射(DLS)来测量。样品以0.1mg/mL的浓度被悬浮在水中。

小体积的石英比色皿(105.251-QS；Hellma,Müllheim,Germany)被用来测量尺寸分布。每次测量由每次30秒的测试组成，并且对于每个样品进行四次测量。样品的多分散性指数(PDI)也是从这些测量的结果来计算的。

ζ电位使用一次性电泳池(DTS1061；Malvern,Worcestershire,UK)通过激光多普勒测速法作为电泳迁移率被确定。对于每次测量进行20次每次3秒的测试。

缩写

在以下实施例中使用以下缩写：

HA：羟基磷灰石

Ti(iOPr)₄：四异丙醇钛

FeHA：被铁部分地取代的羟基磷灰石

TiHA：被钛部分地取代的羟基磷灰石

FeTiHA：被铁和钛部分地取代的羟基磷灰石

实施例1

此实施例涉及被TiHA纳米颗粒生物矿化的明胶组合物的制备。

在45℃，3.32克的猪皮明胶(Italgelatine)被稀释在83mL的Millipore水中，以获得按重量计4％的明胶溶液。向此溶液中加入在30mL的Millipore水中被稀释的3.46g的磷酸(H₃PO₄,按重量计85％的水溶液)。Ti(iOPr)₄的溶液通过将2.20g的化合物与15mL的异丙醇(纯度>99.7％)混合来单独地制备。磷酸/明胶溶液和Ti(iOPr)₄溶液被逐滴加入到通过以下获得的悬浮液中：在45℃将3.90g的Ca(OH)₂(97％纯度)分散在100mL的Millipore水中。

允许产生的混合物在45℃在搅拌下反应持续2小时，并且然后在室温静置再持续2小时。产生的固体级分通过离心去除，并且用水重复地洗涤。最后，使由此获得的样品达到-40℃并冷冻干燥。此样品被命名为凝胶-TiHA。在图1中被识别为C和D的SEM显微照片以两种不同的放大率显示此样品的颗粒；如在图像中可以看到的，凝胶-TiHA样品由在三个空间方向上具有约100nm和200nm之间的类似尺寸的颗粒组成。

实施例2

此实施例涉及被FeHA纳米颗粒生物矿化的明胶组合物的制备。

遵循类似于实施例1中的工艺的工艺，用于用FeHA矿化明胶。简言之，4.2g的磷酸与100mL的按重量计4％的猪皮明胶溶液混合。两种铁盐的溶液通过分别将1.25g的FeCl₂·4H₂O(纯度>99.0％)和1.74g的FeCl₃·6H₂O(纯度>99.0％)加入到对于每一种的8mL的Millipore水中来单独地制备。最后，钙前体的悬浮液通过在45℃将4.72g的Ca(OH)₂与100mL的Millipore水混合来制备。两种铁盐的溶液被同时倒入到Ca(OH)₂的悬浮液中，并且之后立即逐滴加入磷酸/明胶的溶液。在中和反应结束时，产生的固体样品通过离心回收，用水重复地洗涤，使达到-40℃并冷冻干燥。此样品被命名为凝胶-FeHA。在图1中被识别为E和F的SEM显微照片以两种不同的放大率显示此样品的颗粒；如在图像中可以看到的，凝胶-FeHA样品由具有针状形态的颗粒组成，其中长轴具有在约100nm和200nm之间的长度，并且短轴具有在约20nm和30nm之间的长度。

实施例3

此实施例涉及被FeTiHA纳米颗粒生物矿化的明胶组合物的制备。

为了用FeTiHA矿化明胶，将用于获得凝胶-TiHA和凝胶-FeHA所描述的两种程序结合。简言之，4.2g的磷酸与30mL的Millipore水混合,并且然后与125mL的按重量计4％的猪皮明胶溶液混合。钛前体溶液通过将3.15g的Ti(iOPr)₄与15mL的异丙醇混合来获得。钙前体悬浮液通过在45℃将4.72g的Ca(OH)₂加入到100mL的Millipore水中来制备。两种铁前体的溶液通过分别将1.2g的FeCl₂·4H₂O和1.65g的FeCl₆·6H₂O溶解在对于每一种的8mL的Millipore水中来制备。两种铁前体溶液被倒入钙前体溶液中，并且之后磷酸/明胶和Ti(iOPr)₄的两种溶液被立即逐滴加入到由此获得的混合物中。在中和反应结束时，产生的固体样品通过离心回收，用水重复地洗涤，使达到-40℃并冷冻干燥。此样品被命名为凝胶-FeTiHA。在图1中被识别为A和B的SEM显微照片以两种不同的放大率显示此样品的颗粒；如在图像中可以看到的，凝胶-FeTiHA样品由具有与凝胶-TiHA样品的形态和尺寸类似的形态和尺寸的颗粒组成。

实施例4

对实施例1-实施例3中制备的样品进行热重分析和ICP分析，以确定其化学组成。

热重分析确定了依据按重量计水、明胶和矿物级分的％的样品的组成。水含量和明胶含量通过分别在25℃-110℃和120℃-1000℃范围内发生的重量损失来计算，将剩余的质量归因于被取代的HA。这些分析的结果显示在表1中。

表1

在三个样品中的水量的值非常相似；相反，明胶和HA的量在不同的样品中显示较大的差异。

矿物部分(被取代的HA)的化学组成使用ICP定量分析依据各种元素之间的原子比来测量；测试结果总结在表2中。

表2

Ca/P

Fe/Ca

Ti/Ca

(Ca+Fe)/P

Ca/(P+Ti)

Fe<sup>2+</sup>/Fe<sup>3+</sup>

凝胶-TiHA

1.90±0.2

/

0.15±0.03

/

1.48±0.10

/

凝胶-FeHA

1.33±0.1

0.33±0.08

/

1.77±0.13

/

1:1

凝胶-FeTiHA

1.35±0.1

0.21±0.05

0.21±0.05

1.63±0.05

1.05

1:1

通常，所有样品显示与纯的HA非常不同的Ca/P原子比值(理论比1.67)：此比值低于理论值并且在凝胶-FeHA样品和凝胶-FeTiHA样品中相似(分别为1.33和1.35)，而凝胶-TiHA样品的值1.90显著地高于理论值。

凝胶-TiHA样品的Ti/Ca原子比是根据其制备期间标称引入的钛的量，而原子Ca/(P+Ti)比偏离化学计量HA的Ca/P比。

在凝胶-FeTiHA样品中，Ti/Ca原子比(0.21)大于凝胶-TiHA样品的Ti/Ca原子比，并且甚至高于从合成期间引入的钛的标称量(相对于Ca 15mol％)可引出的Ti/Ca原子比。此外，在此样品中测量出非常低的原子Ca/(P+Ti)比，等于1.05；这可以归因于钙被铁离子取代，如通过1.63的原子比(Ca+Fe)/P证实的，1.63是接近于化学计量的HA的值的值。这些数据表明TiO₂的第二相的存在。

最后，凝胶-FeHA样品显示相对于凝胶-FeTiHA的较大的Fe的相对含量：两个样品中的Fe/Ca原子比分别为0.33和0.21。因此，原子比(Ca+Fe)/P的值在凝胶-FeHA(1.77)中也高于在凝胶-FeTiHA(1.63)中的值。相反，两个样品的Fe²⁺/Fe³⁺比完全依据在合成期间标称引入的两种离子的量。

实施例5

对实施例1-实施例3中制备的三个样品进行粉末x射线衍射分析(XRD)。所有三个光谱都显示在图2中，沿着垂直轴相互交错以区分它们：图中与凝胶-FeTiHA样品相关的光谱是下部的光谱，与凝胶-TiHA相关的光谱是中间的光谱，并且与凝胶-FeHA相关的光谱在图的上部。

XRD曲线显示，对于所有三个样品，仅存在可以被识别为HA的结晶相：峰位置对应于可归因于(通过米勒指数，在图中显示)此化合物的文献数据。没有识别二次结晶相；基于此观察，可以得出结论，从实施例4的化学分析推断出其存在的TiO₂相是无定形的。当然，可归因于明胶的衍射峰未被检测到，因为它是无定形有机聚合物。

三个衍射图的所有峰是较差分辨的，具有相对于背景的低的相对强度以及一半高度处低的高宽比，尤其是在凝胶-FeTiHA的情况下。峰的这些特点指示材料的低的结晶度。这可以归因于各种因素。首先，低的生物矿化温度不允许有利于在热力学上更稳定的、更多的晶体结构的原子重排。第二个因素是明胶的存在：无定形有机聚合物可以将矿化过程引导向低结晶相，如本领域已知的。最后，在其中形成晶格的生物矿化期间，铁离子和/或钛离子的存在具有使晶格本身变形的作用，因此导致无序区域的增加并导致不良结晶的(poorly crystalline)HA的形成。

实施例6

在实施例1-实施例3中制备的样品的流体动力学直径(Hd)值、多分散性指数(PDI)和ζ电位使用上文描述的仪器和方法测量。

结果显示在表3中。

表3

样品	Hd(nm)	PDI	ζ电位(mV)
				凝胶-TiHA	531.3±7.9	0.17±0.05	3.12±0.2
凝胶-FeHA	552.0±34.7	0.47±0.03	-15.1±1.4
				凝胶-FeTiHA	421.9±19.4	0.10±0.06	-10.4±0.7

通过光衍射记录的HD值远高于通过SEM分析测量的HD值；对于每个样品这些值是数百纳米，对于凝胶-TiHA和凝胶-FeHA具有类似的值(分别为531.3nm和552.0nm)，并且对于凝胶-FeTiHA仅略微较低(421.9nm)。这种差异是由于以下的事实：对于SEM分析，样品悬浮在乙醇中并且通过红外灯在氧化铝基质上干燥，而对于DLS分析，需要制备悬浮液。以这种方式，虽然使用SEM可以确定单个干燥颗粒的尺寸，但是使用DLS分析获得的结果确定了水介质中颗粒的尺寸，这提供了关于在水中矿化的明胶颗粒的行为的附加信息。如文献中公知的，当纳米尺寸的颗粒悬浮在水介质中时，它们倾向于结块在一起，使得从DLS获得的值不与单个颗粒相关，而是与其聚集体相关。

实施例7

本发明的组合物的UV-Vis光吸收和反射性质使用上文描述的仪器和方法测量。结果显示在图3中。图3A显示样品的反射光谱，以被反射的辐射的百分比作为波长的函数；作为波长的函数的任意单位(a.u.)的吸收光谱显示在图3B中。

凝胶-FeHA和凝胶-FeTiHA的反射率曲线彼此类似，在280nm-500nm范围内的波长处具有相对低的反射能力(约20％)，随后逐渐增加，直到在650nm波长周围达到60％的光被反射。在另一方面，凝胶-TiHA的反射率曲线非常不同，其中普通反射率的区域在280nm和320nm之间，随后快速增加，直到在约350nm达到最大反射率(90％)；在此峰值之后，反射率缓慢下降，但从未下降到低于约65％(在800nm)的值。

还就吸收行为而言，凝胶-FeHA和凝胶-FeTiHA具有类似的曲线，其中最大值记录在280nm，随后在约360nm出现拐点，并且然后快速下降直到约400nm，之后吸收值在整个可见区域保持基本恒定。在另一方面，在整个测量范围内，凝胶-TiHA样品显示低的吸收水平，其中随着波长增加，曲线以几乎线性的方式降低。

这些结果证明凝胶-TiHA在UVA范围内具有优异的反射性质(在350nm最大反射率)，并且还可以在UVB范围内反射辐射(反射率值从不低于65％)。相反，凝胶-FeHA和凝胶-FeTiHA在UVB范围内具有良好的吸收性质。这些性质使凝胶-TiHA成为一种物理过滤器，有效用于防晒剂组合物，而凝胶-FeHA和凝胶-FeTiHA可以与凝胶-TiHA组合使用，以扩大和增加UVB范围内太阳能过滤器的保护范围和保护功效。

Claims (10)

1.用于制备物理太阳能过滤器的组合物，包含由聚合物分子形成的有机基质，在所述聚合物分子上连接有被钛离子和/或铁离子取代的羟基磷灰石的纳米颗粒，其中磷被钛以相对于磷的8％和50％原子之间的量部分地替代，和/或其中钙被铁以相对于钙的2％和40％原子之间的量部分地替代，并且其中所述有机基质的量按重量计在5％和60％之间并且被取代的羟基磷灰石的量按重量计在35％和90％之间，其余部分由水构成。

2.根据权利要求1所述的组合物，其中构成所述有机基质的化合物选自聚乳酸、胶原、海藻酸钠、聚乙二醇(PEG)、壳聚糖、固体脂质颗粒(SLP)和明胶。

3.根据权利要求1或2中任一项所述的组合物，其中所述羟基磷灰石的纳米颗粒具有在10nm和200nm之间的尺寸。

4.用于制备根据权利要求1至3中任一项所述的组合物的工艺，所述工艺包括以下步骤：

a)制备包含钙的前体和至少一种铁(II)盐的前体和至少一种铁(III)盐的前体的水溶液；

b)制备钛前体的水醇溶液；

c)制备水溶性磷化合物的水溶液，所述水溶液包含所述有机基质的成分；

d)将所述钛的前体的溶液和磷化合物/有机基质的溶液同时且缓慢地加入到包含所述钙的前体的溶液中；

e)允许系统在室温和70℃之间的温度反应持续1小时和5小时之间的时间；和

f)使作为步骤e)的结果获得的产物经受冷冻干燥处理，

其中被钛离子和/或铁离子取代的所述羟基磷灰石的纳米颗粒在所述工艺期间直接地在所述有机基质的聚合物分子上产生。

5.根据权利要求4所述的工艺，其中在步骤a)的所述溶液中，钙盐或Ca(OH)₂被用作钙的前体，并且其中钙离子具有在50mg/mL和150mg/mL之间的浓度，并且铁前体以摩尔比1∶1被采用，其中铁离子的总浓度在10mg/mL和45mg/mL之间。

6.根据权利要求5所述的工艺，其中所述钙的前体是Ca(OH)₂，并且其中所述铁(II)的前体和铁(III)的前体是其氯化物，分别为FeCl₂·4H₂O和FeCl₃·6H₂O。

7.根据权利要求4至6中任一项所述的工艺，其中，在步骤b)的所述溶液中，采用Ti(-O-CH(CH₃)₂)₄作为钛的前体，并且所述溶液具有在12mg/mL和100mg/mL之间的钛浓度。

8.根据权利要求4至6中任一项所述的工艺，其中，在步骤c)的所述溶液中，使用磷盐或磷酸作为磷的前体，并且所述溶液具有在75mg/mL和110mg/mL之间的磷浓度。

9.根据权利要求7所述的工艺，其中，在步骤c)的所述溶液中，使用磷盐或磷酸作为磷的前体，并且所述溶液具有在75mg/mL和110mg/mL之间的磷浓度。

10.根据权利要求1至3中任一项的组合物用于制备物理类型的太阳能过滤器的用途。

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