CN109021049A - 一种尿苷5′-二磷酸-苯并咪唑二钠的合成方法 - Google Patents

一种尿苷5′-二磷酸-苯并咪唑二钠的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种尿苷5'‑二磷酸‑苯并咪唑二钠的合成方法，包括以下步骤：a.将尿苷5'‑二磷酸二钠溶于水溶性有机溶剂与水的混合溶剂中，加入苯并咪唑，搅拌；b.控制温度为6℃～30℃，加入1‑(3‑二甲氨基丙基)‑3‑乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)，维持反应温度6℃～30℃并搅拌；c.将步骤b得到的反应混合物固液分离，得到类白色产品；d.干燥，得到尿苷5'‑二磷酸‑苯并咪唑二钠产品。本发明所述的生产工艺合理，操作简单，条件成熟，收率稳定，是一条具有广泛工业化前景的合成路线。

Description

一种尿苷5′-二磷酸-苯并咪唑二钠的合成方法
技术领域
本发明涉及医药化工技术领域，更具体地说，涉及一种尿苷5'-二磷酸-苯并咪唑二钠的合成方法。
背景技术
地夸磷酸钠(P1，P4-二(5'-尿苷基)四磷酸四钠盐)(式Ⅱ)是由印斯拜尔公司(美国)研究开发，参天制药株式会社引入，用于治疗干眼症的滴眼液开发研究，并于2010年4月在日本获批上市地夸磷索滴眼液(规格：3％)。
原研印斯拜尔公司在中国专利CN1265114A公开了地夸磷索钠合成路线。其方法以尿苷一磷酸(UMP)、尿苷二磷酸(UDP)、尿苷三磷酸(UTP)及其盐为原料，与活化基团反应，制成活性尿苷磷酸酯化合物，再分别与尿苷一磷酸(UMP)、尿苷二磷酸(UDP)、尿苷三磷酸(UTP)及其盐、焦磷酸(PPi)反应，并经离子交换法分离纯化制得地夸磷索钠。该方法收率范围较广，且不稳定，不利于工业化生产应用。
YAMASA酱油株式会社在中国专利CN1321163A中公开了一种地夸磷索钠的合成路线，其方法以尿苷一磷酸(UMP)为原料，与氯磷酸二苯酯(DPC)反应，制得活性磷酸酯，与焦磷酸(PPi)反应制得产物；该方法收率较低，而且产品中含有大量原料和副产物，分离纯化非常困难，不利于工业化生产。
YAMASA酱油株式会社在中国专利CN105026414A中公开了一种夸磷索钠的合成路线，其方法以尿苷一磷酸(UMP)、尿苷二磷酸(UDP)、焦磷酸(PPi)为原料，经缩合剂作用与取代咪唑、取代苯并咪唑或1,2,4-三唑化合物反应，生成活性磷酸酯化合物，再经过金属离子作用，与尿苷一磷酸(UMP)、尿苷二磷酸(UDP)、尿苷三磷酸(UTP)、焦磷酸(PPi)及其盐反应，生成P1，P4-二(5'-尿苷基)四磷酸(UP4U)；该方法关键步骤在于活性磷酸酯化合物的制备。该方法得到关键的活性磷酸酯化合物中含有反应不完全的原料，以及反应过程副产物，未经分离纯化，直接进行下一步反应，增加工艺过程风险，无法对关键中间体的质量进行有效控制，导致最终产品纯度较低，副产物含量较高，需经过多次重结晶纯化，或者离子交换层析法进行纯化分离，不利于工业化生产应用
发明内容
本发明人开发了一种尿苷5'-二磷酸-苯并咪唑及其盐的合成方法，该方法不仅工艺条件简单，而且收率和纯度高，成功地克服了现有技术中存在问题。
具体地，本申请提供了一种尿苷5'-二磷酸-苯并咪唑二钠的合成方法，包括以下步骤：
a.将尿苷5'-二磷酸二钠溶于水溶性有机溶剂与水的混合溶剂中，加入苯并咪唑，搅拌；
b.控制温度为6℃～30℃(优选地为6℃～10℃或20℃～30℃)，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)，维持反应温度6℃～30℃(优选地为6℃～10℃或20℃～30℃)并搅拌；
c.将步骤b得到的反应混合物固液分离，得到类白色产品；
d.干燥，得到尿苷5'-二磷酸-苯并咪唑二钠产品。
在本申请中，所述尿苷5'-二磷酸-苯并咪唑二钠的化学结构为：
在本申请中，所述尿苷5'-二磷酸二钠简称为UDP-2Na，其化学结构为：
在本申请的实施方案中，本申请提供的一种尿苷5'-二磷酸-苯并咪唑二钠的合成方法，其中，步骤a中所述水溶性有机溶剂选自二甲基乙酰胺(DMAC)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、无水乙醇和二氧六环中的一种或几种，优选地，选自乙醇；所述混合溶剂中，所述水溶性有机溶剂在该混合溶剂中体积百分比为25％-75％，优选地，为30％、40％、50％、60％、或70％，更优选地为30％。
在本申请的实施方案中，本申请提供的一种尿苷5'-二磷酸-苯并咪唑二钠的合成方法，其中，步骤a中所述混合溶剂的加入量为尿苷-5'-二磷酸二钠盐的3～7倍体积。
在本申请的实施方案中，本申请提供的一种尿苷5'-二磷酸-苯并咪唑二钠的合成方法，其中，步骤a中所述尿苷-5'-二磷酸二钠与苯并咪唑当量比为1.0：1.1～1.0：1.3，优选地为1.0：1.1。
在本申请的实施方案中，本申请提供的一种尿苷5'-二磷酸-苯并咪唑二钠的合成方法，其中，步骤b中所述1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐与步骤a中所述尿苷-5'-二磷酸二钠盐摩尔比为：1.0：1.0～1.0：1.7，优选地为1.0：1.5。
在本申请的实施方案中，本申请提供的一种尿苷5'-二磷酸-苯并咪唑二钠的合成方法，其中，步骤b中所述控制温度为6℃～10℃，所述反应温度为6℃～10℃。
在本申请的实施方案中，本申请提供的一种尿苷5'-二磷酸-苯并咪唑二钠的合成方法，其中，步骤b中所述控制温度为20℃～30℃，所述反应温度为20℃～30℃。
在本申请的实施方案中，本申请提供的一种尿苷5'-二磷酸-苯并咪唑二钠的合成方法，其中，步骤b中所述反应时间为6h～7h。在本申请的实施方案中，本申请提供的一种尿苷5'-二磷酸-苯并咪唑二钠的合成方法，其中，步骤c中所述固液分离为离心式固液分离。
在本申请的实施方案中，本申请提供的一种尿苷5'-二磷酸-苯并咪唑二钠的合成方法，其中，步骤d中所述干燥为将步骤c得到了类白色固体烘干；可选地，所述烘干的温度为35℃～40℃；所述烘干的时间为8h～10h。
相比于现有技术，本申请提供的一种尿苷5'-二磷酸-苯并咪唑二钠的合成方法具有稳定的反应条件，简单的处理方法，便于反应过程控制，而且，当温度稍微提高后使得少量反应不完全的原料分解，以及便于得到质量稳定，收率稳定，纯度较高的产品，便于工业化生产与应用。
具体实施方式
下面的实施例是为了详细描述本发明的具体实施方式，而不是为了任何限制说明书，包括权利要求书。
在本申请的实施例中，本申请提供了一种尿苷5'-二磷酸-苯并咪唑二钠的合成方法，包括以下步骤：
a.将尿苷5'-二磷酸二钠溶于水溶性有机溶剂与水的混合溶剂中，加入苯并咪唑，搅拌；
b.控制温度为6℃～30℃(优选地为6℃～10℃或20℃～30℃)，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)，维持反应温度6℃～30℃(优选地为6℃～10℃或20℃～30℃)并搅拌；
c.将步骤b得到的反应混合物固液分离，得到类白色产品；
d.干燥，得到尿苷5'-二磷酸-苯并咪唑二钠产品；
其中，步骤a中所述水溶性有机溶剂选自二甲基乙酰胺(DMAC)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、无水乙醇和二氧六环中的一种或几种，优选地，选自乙醇；所述混合溶剂中，所述水溶性有机溶剂在该混合溶剂中体积百分比为25％-75％，优选地，为30％、40％、50％、60％、或70％，更优选地为30％；
可任选地，步骤a中所述混合溶剂的加入量为尿苷-5'-二磷酸二钠盐的3～7倍体积；
可任选地，步骤a中所述尿苷-5'-二磷酸二钠与苯并咪唑当量比为1.0：1.1～1.0：1.3，优选地为1.0：1.1；
可任选地，步骤b中所述1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐与步骤a中所述尿苷-5'-二磷酸二钠盐摩尔比为：1.0：1.0～1.0mol：1.7，优选地为1.0：1.5；
可任选地，步骤b中所述控制温度为6℃～10℃，所述反应温度为6℃～10℃；
可选地，步骤b中所述控制温度为20℃～30℃，所述反应温度为20℃～30℃；
可任选地，步骤b中所述反应的时间为6h～7h；
可任选地，步骤c中所述固液分离为离心式固液分离；
可任选地，步骤d中所述干燥为将步骤c得到了类白色固体烘干；可选地，所述烘干的温度为35℃～40℃；所述烘干的时间为8h～10h。
HPLC检测仪器与条件：Agilent 1260DAD；色谱柱：Agilent Zorbax Eclipse C8(4.6*150*5μm)；流动相：乙腈：水(40mM/L磷酸氢二钾+10mM/L四丁基硫酸氢铵)：15:85；流速：1.0mL/min；柱温：35℃；检测波长：262nm。
实施例1尿苷5'-二磷酸-苯并咪唑及其盐的合成
将尿苷-5'-二磷酸二钠(UDP-2Na)(10g，41mmol)溶于无水乙醇(10mL)和水(20mL)的混合溶剂中，加入苯并咪唑(5.29g，45mmol)，机械搅拌，控制温度为6℃～10℃，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)(11.7g，61mmol)，维持温度，搅拌反应6h，HPLC检测原料尿苷-5'-二磷酸二钠不超过3.0％，尿苷5'-二磷酸-苯并咪唑钠盐含量达到90％以上，停止反应。反应混合物离心固液分离，得到类白色固体产品，于35℃～40℃，鼓风烘料8h～10h得产品4.4g，收率为36％，纯度96.33％。
HPLC结果列表：
序号 相对保留时间(min) 峰面积 峰面积百分数 宽度 高度
1. 1.682 54621 0.255 19.200 10723
2. 1.925 33934 0.158 17.200 5006
3. 2.757 146900 0.685 24.000 25591
4. 3.510 233918 1.091 28.000 27215
5. 3.769 100731 0.470 24.800 11069
6. 5.130 36302 0.169 18.000 4389
7. 6.414 20647972 96.328 100.800 1035209
8. 7.883 180598 0.843 56.400 8470
实施例2尿苷5'-二磷酸-苯并咪唑及其盐的合成
将尿苷-5'-二磷酸二钠(UDP-2Na)(200g，0.41mol)溶于无水乙醇(200mL)和水(400mL)的混合溶剂中，加入苯并咪唑(52.9g，0.45mol)，机械搅拌，控制温度为20℃～30℃，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)(117g，0.61mol)，维持温度，搅拌反应6h，HPLC检测原料尿苷-5'-二磷酸二钠不超过3.0％，尿苷5'-二磷酸-苯并咪唑钠盐含量达到90％以上，停止反应。反应混合物离心固液分离，得到类白色固体产品，于35℃～40℃，鼓风烘料8h～10h得产品88g，收率为36％，纯度95.97％。
HPLC结果列表：
序号 相对保留时间(min) 峰面积 峰面积百分数 宽度 高度
1. 1.622 45567 0.214 17.600 9304
2. 1.791 40120 0.188 18.400 7117
3. 2.719 1433306 0.673 24.00 26547
4. 3.499 406060 1.906 41.500 42120
5. 4.753 21949 0.103 14.400 3309
6. 5.122 35616 0.167 25.200 4137
7. 6.384 20448310 95.967 92.00 1167426
8. 8.135 166785 0.783 52.400 8747
实施例3E尿苷5'-二磷酸-苯并咪唑及其盐的合成
将尿苷-5'-二磷酸二钠(UDP-2Na)(400g，0.84mol)溶于无水乙醇(400mL)和水(800mL)的混合溶剂中，加入苯并咪唑(108.5g，0.91mol)，机械搅拌，控制温度为20℃～30℃，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)(240g，1.25mol)，维持温度，搅拌反应8h，HPLC检测原料尿苷-5'-二磷酸二钠不超过3.0％，尿苷5'-二磷酸-苯并咪唑钠盐含量达到90％以上，停止反应。反应混合物离心固液分离，得到类白色固体产品，于35℃～40℃，鼓风烘料8h～10h得产品229g，收率为46.8％，纯度94.4％。
HPLC结果列表：
对比例1 N,N'-羰基二咪唑(CDI)制备尿苷5'-二磷酸-苯并咪唑及其盐
将尿苷-5'-二磷酸二钠(UDP-2Na)(10g，23mmol)溶于二甲基乙酰胺(DMAC)(10mL)和水(20mL)中，依次加入苯并咪唑(2.64g，23mmol)和N,N'-羰基二咪唑(CDI)(7.45g，46mmol)，搅拌，控制温度为6℃～10℃，加入二甲基乙酰胺(DMAC)(10mL)，维持温度，搅拌反应30h，HPLC检测原料尿苷-5'-二磷酸二钠含量为82.8％，尿苷5'-二磷酸-苯并咪唑钠盐含量为0.54％，停止反应。。
HPLC结果列表：
序号 相对保留时间(min) 峰面积 峰面积百分数 宽度 高度
1. 2.221 80840 0.233 22.800 15988
2. 3.083 218894 0.632 26.000 35199
3. 3.526 28716120 82.855 79.600 2700803
4. 5.141 5311298 15.325 74.000 618718
5. 6.309 144947 0.418 50.400 6310
6. 7.028 186289 0.538 47.200 12420
对比例2 N,N-二异丙基碳二亚胺(DIC)制备尿苷5'-二磷酸-苯并咪唑及其盐
将尿苷-5'-二磷酸二钠(UDP-2Na)(10g，23mmol)溶于二甲基乙酰胺(DMAC)(10mL)和水(20mL)中，依次加入苯并咪唑(2.64g，23mmol)和N,N-二异丙基碳二亚胺(DIC)(5.8g，46mmol)，搅拌，控制温度为6℃～10℃，搅拌反应30h，HPLC检测原料尿苷-5'-二磷酸二钠含量为15.9％，尿苷5'-二磷酸-苯并咪唑钠盐含量为58.38％，停止反应。
HPLC结果列表：

Claims (10)

1.一种尿苷5'-二磷酸-苯并咪唑二钠的合成方法，包括以下步骤：
a.将尿苷5'-二磷酸二钠溶于水溶性有机溶剂与水的混合溶剂中，加入苯并咪唑，搅拌；
b.控制温度为6℃～30℃，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，维持反应温度6℃～30℃并搅拌；
c.将步骤b得到的反应混合物固液分离，得到类白色产品；
d.干燥，得到尿苷5'-二磷酸-苯并咪唑二钠产品。
2.如权利要求1所述的合成方法，其中，步骤a中所述水溶性有机溶剂选自二甲基乙酰胺(DMAC)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、无水乙醇和二氧六环中的一种或几种，优选地，选自乙醇；所述混合溶剂中，所述水溶性有机溶剂在该混合溶剂中体积百分比为25％-75％，优选地，为30％、40％、50％、60％、或70％，更优选地为30％。
3.如权利要求1所述的合成方法，其中，步骤a中所述混合溶剂的加入量为尿苷-5'-二磷酸二钠盐的3～7倍体积。
4.如权利要求1所述的合成方法，其中，步骤a中所述尿苷-5'-二磷酸二钠与苯并咪唑当量比为1.0：1.1～1.0：1.3，优选地为1.0：1.1。
5.如权利要求1所述的合成方法，其中，步骤b中所述1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐与步骤a中所述尿苷-5'-二磷酸二钠盐摩尔比为：1.0：1.0～1.0：1.7，优选地为1.0：1.5。
6.如权利要求1所述的合成方法，其中，步骤b中所述控制温度为6℃～10℃，所述反应温度为6℃～10℃。
7.如权利要求1所述的合成方法，其中，步骤b中所述控制温度为20℃～30℃，所述反应温度为20℃～30℃。
8.如权利要求1所述的合成方法，其中，步骤b中所述反应的时间为6h～7h。
9.如权利要求1所述的合成方法，其中，步骤c中所述固液分离为离心式固液分离。
10.如权利要求1所述的合成方法，其中，步骤d中所述干燥为将步骤c得到了类白色固体烘干，所述烘干的温度为35℃～40℃；所述烘干的时间为8h～10h。
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