CN109021040A - 一种栀子苷的连续色谱分离纯化方法 - Google Patents

一种栀子苷的连续色谱分离纯化方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种栀子苷的连续色谱分离纯化方法，所述方法包括，将提取所得的含栀子苷的溶液，进入连续色谱系统经吸附、洗杂、洗脱栀子苷、收集高纯度栀子苷洗脱液、色谱柱再生；收集的高纯度栀子苷洗脱液经减压真空浓缩，干燥得高纯度栀子苷，采用本法分离纯化获得的栀子苷，纯度高，成本低，环保，适合工业化生产。

Description

一种栀子苷的连续色谱分离纯化方法
技术领域
本发明属于制药领域天然产物分离纯化，具体地说是一种利用圆盘传送式连续色谱或模拟移动床连续色谱从提取所得的含栀子苷的溶液中分离纯化获得高纯度栀子苷的方法。
背景技术
栀子为茜草科植物栀子的成熟干燥果实，属卫生部颁布的首批药食两用资源，具有消炎利胆、降低血糖、保护心肌、减轻血管内皮细胞氧化损伤及抑制胆固醇结石形成等作用。栀子中含有40余种生理活性物质,其中为国内外所公认的中药栀子有效成分为环烯醚萜类物质。栀子所含的环烯醚萜类物质包括栀子苷、京尼平苷、羟异栀子苷、栀子苷酸等,其中活性成分最高的是栀子苷和京尼平苷。栀子苷又是生产栀子蓝、栀子红、栀子紫的中间体和相关药品的有效单体。因此,对栀子苷的分离、纯化、结晶和含量测定成为对栀子深度开发的关键技术。作为一种资源丰富且天然的无毒化学物，栀子苷具有极高的药用和食用价值及广泛的应用前景。
目前，对栀子苷的分离较为成熟的方法是采用大孔树脂吸附解吸的技术。选用的树脂多为弱极性和无极性,如HP20、XAD22、HPD2100、X25、NKA等等。文献报道栀子苷的提纯方法主要有:铅盐沉淀法、活性炭除杂法、硅胶吸附法等。但这些方法工艺复杂、产品纯度不高，而且大量使用有毒有害的试剂，如乙醚、氯仿、甲醇、丙酮、铅盐等，不符合食品、药品的生产规范。
而本发明提供的栀子苷连续色谱分离纯化工艺，具有工艺简单、产品纯度高、不使用有毒有害试剂的明显优势。
发明内容
本发明的目的在于提供一种栀子苷的连续色谱分离纯化方法。
本发明所述的分离纯化方法，包括以下步骤：
步骤(1)：将提取所得的含栀子苷的溶液，注入连续色谱系统，收集栀子苷洗脱液；
步骤(2)：收集的栀子苷洗脱液经减压真空浓缩，干燥得高纯度栀子苷。
其中，步骤(1)所述的含栀子苷的溶液包括，使用现有技术对栀子进行提取，得到的栀子提取液，包括水煮得到的水提取液，乙醇提取得到的乙醇提取液，水煮醇沉得到的提取液，醇提水沉得到的提取液等，也包括含有栀子苷的提取液废液，废渣提取液等。
其中，步骤(1)所述的连续色谱系统是指圆盘传送式连续色谱分离系统或者模拟移动床式连续色谱分离系统；
连续色谱系统所用的色谱柱数量是20～30根，色谱柱填料选自：丙烯酸系列阳离子交换树脂、苯乙烯系列大孔吸附树脂、醇酸系列离子交换树脂或酚醛系列阳离子交换树脂，优选的色谱柱填料选自，JK006，732，DK110，D110，DK-1，HD-2，HZD-2或D101，
连续色谱系统各区的色谱柱分别采用串联或并联方式连接；洗杂区用去离子水或氨水洗涤；解析区采用梯度洗脱或者定量浓度洗脱的方式洗脱，解析溶剂为0.1～1.5mol/L的氨水或10wt％～40wt％乙醇溶液；再生活化区采用的活化洗涤剂依次用0.2～3.0mol/L氨水，水交替活化洗涤或用60wt％乙醇，水交替活化洗涤；
本发明的连续色谱系统，其中色谱柱填料最优选的是离子交换型大孔吸附树脂，树脂颗粒直径在30～80目，均匀度95％以上。
其中，步骤(2)中所述的减压真空浓缩，操作条件为真空度0.02～0.15Mpa，操作温度为30～70℃，浓缩至高纯度栀子苷洗脱浓缩液的质量浓度为15％～40％。
其中，步骤(2)中所述的高纯度栀子苷洗脱浓缩液用冷冻干燥或喷雾干燥的方法得固体。
本发明的连续色谱系统，所述连续色谱用圆盘传送式连续色谱分离系统或者模拟移动床式连续色谱分离系统，均能达到本发明所要的效果。
为此，本发明提供模拟移动床式连续色谱分离系统分离纯化栀子苷的方法，所述方法包括以下内容：一、根据提取所得的含栀子苷的溶液中各成分的特性，本发明所选择的树脂优选为离子交换型大孔吸附树脂，树脂颗粒直径在30～80目，均匀度95％以上，二、模拟移动床式连续色谱分离系统分为吸附区、洗杂区、解析区、再生清洗区四个区。其中，
1)吸附区：3～8根柱；控制流速，提取所得的含栀子苷的溶液从2或8号柱进入，1号柱出。
2)洗杂区：3～6根柱；经吸附后，树脂罐转到洗杂区，控制流速，同样为逆向进柱。
3)解析区：7～12根柱；各柱子之间为串、并连接。控制流速，采用不同浓度的氨水乙醇解析，且全部采用正向进料。
4)再生清洗区：4～7根柱；控制流速，正、逆向单独进料；洗脱剂回收利用。
所述的模拟移动床式连续色谱分离系统包括恒流泵、带夹套离子交换柱、控制阀、pH计、温度计。
所述的模拟移动床式连续色谱分离系统，需要将各个区的进出口沿着料液流动方向分别进行周期性切换，收集洗脱液。
所述的周期性切换是指，通过调节进料液、洗杂剂、洗脱剂、再生剂的流量，使得各区的第一根柱子处理完全后，同时切换进入下一区，成为下一区的最后一根柱子，执行下一区流程。
所述的各区第一根柱子是指各区液体进口处的柱子。
所述的各区第一根柱子处理完全是指吸附区第一根柱子吸附饱和，洗杂区第一根柱子杂质完全洗掉；解析区第一根柱子完全被洗脱；再生区第一根柱子树脂完全被再生，能满足下一轮吸附。
本发明还提供圆盘传送式连续色谱分离系统分离纯化栀子苷的方法：
该方法取代了原有的固定床分离设备，使得原有的固定床的吸附、洗杂、洗脱、再生等整个工段整合在圆盘传送式逆流连续色谱分离系统内，它将原有的固定床中的整段树脂分割成若干段，在原工艺方法传质区前面的那部分树脂重新位于一个或几个小的树脂内，这样就可以重新进入吸附、洗脱、再生等循环内，利用起原来未被起用的部分树脂，树脂利用率就大大提高了，同时还可以减少化学试剂、水等的消耗量。圆盘传送式连续色谱分离系统拥有大量的柱(分离)单元，也使得它们能非常有效应用于连续分级生产过程。
根据提取所得的含栀子苷的溶液中各成分的特性，本发明所选择的树脂优选为离子交换型大孔吸附树脂，树脂颗粒直径在30～80目，均匀度95％以上。
圆盘传送式连续色谱分离系统分为吸附区、洗杂区、解析区、再生清洗区四个区。
1)吸附区：该区共有3～8个单元，通过流速控制，原料首先进入并联的色谱柱组，再通过串联的其余柱单元，1号口的流出液为废液，进三废中心处理。
2)洗杂区(1个单元)：经过吸附后，各树脂罐需要水洗，位于吸附区后。树脂罐转到吸附水洗区后，夹带在树指间的料液(主要是澄清液)被水顶出，流出液与吸附区1号口的流出液混合一同进入4(9)号单元对应的树脂罐。洗去夹在树脂空隙处的料液并尽量带走杂质，防止料液夹带进行解析区，提高解析液的纯度，并将其水液并入吸附区，再次吸附水洗液中的有效成分，通过取4(9)号出口样经检测后以确定洗涤效果。
3)解析区(12～22个单元)：在该解析区，用连续、梯度解析方式，解析区全部采取正进料，分别收集各出口解析液，根据工艺方法设计分为如下几个部分：
d)首先进0.1～0.3N稀氨水1，解析液收集，主要无机盐类和小分子杂质。
e)然后进0.3～0.6N稀氨水2，解析液收集主要为栀子苷；
f)最后进0.6～0.8N稀氨水3，解析液收集主要为羟异栀子苷、栀子苷酸等杂质。
4)再生清洗区(4～8个单元)：均单独进料，且为顺、逆向进料，每一步再生后的冲洗水均运用混合器来配制试剂从而达到再利用。
本发明的方法，其中的分离纯化条件以及相应的色谱条件是经过筛选获得的，筛选过程如下：
首先采用固定床针对目标产物进行分离纯化，记录各洗脱溶剂的流速、使用量、洗脱流出液的主要成分及浓度变化情况；而本发明所述的连续色谱分离工艺参数是根据上述固定床分离的色谱参数进行优化组合而得。连续色谱的模块单元是根据固定柱的整个生产周期的工序数量进行设计的；单位时间进料量根据树脂吸附试验来确定，最经济的进料量是在单个步进周期内使处于上样位置的树脂柱吸附至完全饱和；洗脱剂的浓度和使用量是在连续分离试验的过程中逐步优选得到，具体来说是从洗脱剂的浓度范围组合进行优选而得；洗脱流速需要根据实际进料量、树脂填充量等方面进行计算和调整，各区域的进出洗脱溶剂或者料液要达到整体平衡又不造成物料损失；移动的色谱柱在经过连续色谱的各功能区洗脱完毕后必须达到功能区域的工艺要求。
本发明的益处：
1)将固定床工艺的所有步骤都集合在一套工艺系统中，是系统简单化，并减少工艺管道的布置，系统紧凑，可实现自动化控制；占地面积节约80％，厂房高度只需要固定床高度的1/3，同样生产能力的固定资产投资节约30％以上。
2)树脂利用率高，是产品浓度、纯度及收率最优化；本发明工艺与固定床树脂分离工艺比较，其生树脂用量为仅为原来的30％，并且在树脂内部可以比较容易进行正、逆流，可以疏松树脂，防止其结块。
3)减少化学试剂与水的用量，减少废水的排放；利用此工艺可以对物料进行回套使用，达到循环利用。
4)系统采用自控装置，减少劳动负荷。
5)提高生产效率，提高产能，生产周期相对于原固定床树脂分离工艺减少了1/3时间。高纯度栀子苷洗脱浓缩液用冷冻干燥或喷雾干燥的方法得固体，HPLC测定栀子苷的纯度≥99.5％。
以下用实验数据证明本发明的优越性，原料均采用醒脑静注射液蒸馏提取废液，在进料2m3/d的情况下：
附图说明
图1连续色谱分离纯化栀子苷的流程图
具体实施方式
实施例1：
下面结合图1及实施例进行详细说明：
本发明所选树脂为弱酸性阳离子交换树脂，树脂为30～80目，每个树脂罐填装量为0.12m3，树脂罐尺寸为Ф350×600mm，实际填装比为78％。系统总尺寸约为3m×3m×5m(长×宽×高)。
圆盘传送式连续色谱分离系统分离纯化栀子苷分以下几个区域:
1)吸附区：(1～6单元)
该区域共有6个单元(1、2、3、4、5和6号色谱柱)，通过流速控制，原料首先进入由5和6号色谱柱并联的色谱柱组，再通过串联其余柱单元，1号口的流出液为废液，进三废中心处理。
2)水洗区：(7单元)
经过吸附后，各树脂需要水洗，位于吸附区后。树脂罐旋转到吸附水洗区后，夹带在树脂间的料液(主要是澄清液)被水顶出，流出液与吸附区1号口的流出液混合一同进入7号单元对应的树脂罐。洗去夹杂在树脂空隙处的料液并尽量带走杂质，防止料液夹带进入解析区，提高解吸液的纯度，并将其水洗液进入到吸附区，再次吸附水洗液中的有效组分，通过7号出口样经检测后以确定洗涤效果。
3)解析区
在该解析区，用连续、梯度解析方式，解析区全部采取正进料，分别收集各出口解析液，根据工艺方法设计分为如下几部分：
i.8～13号串联进0.1～0.3N稀氨水1，解吸液直接排入下水道；
ii.14～21号串联进0.3～0.6N稀氨水2，解析液收集主要为栀子苷；
iii.21～24号串联进0.6～0.8N稀氨水，解析液收集主要为羟异栀子苷、栀子苷酸等杂质；
4)再生清洗区(25～30号单元)；
该区6个单元均单独进料，且为逆向或顺向进料，每一步再生后的冲洗水均运用混合器来配制试剂从而达到再利用。
其中25号为水；26号为酸；27号为水；28号为氨；29号为水；
本实例主要设计参数如下：
吸附区：进料量0.15m3/hr；树脂总量0.18m3
吸附后水洗1.4m3/hr；
解析区：解析1(0.1～0.3N氨水)4.4m3/hr；解析2(0.3～0.6N氨水2.8.m3/hr；解析区3(0.6～0.8N氨水)0.9m3/hr。
再生区：各单元再生分别为：水洗1.2m3/hr；2N盐酸1.0m3/hr；水洗1.2m3/hr；2N氨水1.0m3/hr；水洗1.2m3/hr。
分离纯度：解析产品分三部分。14号收集部分能够满足下游工艺的要求；栀子苷与其他杂质完全分开。栀子苷与其他杂质的重叠部分通过调节后直接回到料口，作为进料液的一部分。
在本连续色谱分离系统内，可以做到批内回用，吸附后的水洗可重新回到吸附区，这样就减少吸附时的损失，充分交换料液中的有效组分；在各步试剂再生后的水洗过程中的水可以回用到各再生的试剂中，水和试剂都可以回收利用。
实施例2：
下面结合图1及实施例进行详细说明：
本发明所选树脂为弱酸性阳离子交换树脂，树脂为30～80目，每个树脂罐填装量为0.12m3，树脂罐尺寸为Ф350×600mm，实际填装比为78％。系统总尺寸约为3m×3m×5m(长×宽×高)。
模拟移动床式连续色谱分离系统分离纯化栀子苷分以下几个区域:
1)吸附区：1～6单元；
进料液入口和废液出口位于吸附区。该区域中各个单元树脂罐串联为1组，通过流速控制。原料首先进入5、6号柱进口，从1号柱出口流出的液体为废液。
2)水洗区：7单元；
经过吸附后，各树脂需要水洗，位于吸附区后。树脂罐旋转到吸附水洗区后，夹带在树脂间的料液(主要是澄清液)被水顶出，流出液与吸附区1号口的流出液混合一同进入7号单元对应的树脂罐。洗去夹杂在树脂空隙处的料液并尽量带走杂质，防止料液夹带进入解析区，提高解吸液的纯度，并将其水洗液进入到吸附区，再次吸附水洗液中的有效组分，通过7号出口样经TLC检测后以确定洗涤效果。
3)解析区：8～24单元；
洗脱剂入口与洗脱剂出口位于解析区。在该解析区，用连续、梯度洗脱方式，解析区全部采用正进料，分别收集出口解析液，根据工艺方法设计分为如下几个部分：
i.8～13号串联进0.1～0.3N氨水，解析液直接排入下水道。
ii.14～21号串联进0.3～0.6N氨水，解析液收集主要为栀子苷。
iii.21～24号串联进0.6～0.8N稀氨水，解析液收集主要为羟异栀子苷、栀子苷酸。
4)再生清洗区：25～30单元；
再生剂入口和出口位于再生区。该区6个单元均为单独进料，且为逆向或顺向进料，每一步再生后的冲洗水均用混合器来配制试剂从而达到再利用。
其中25号为水；26号为盐酸；27号为水；28号为氨水；29号为水；30号为水。
模拟移动床系统工作温度20℃。将进料液入口、洗脱剂入口、洗脱液出口及废液出口沿着料液流动方向分别进行周期性切换，收集洗脱液。周期性切换是指通过调节进料液、洗杂剂、洗脱剂、再生剂的流量，使得各区的第一根柱子处理完全后，切换进入下一区，成为下一区的最后一根柱子，执行下一区流程。
“各区第一根柱子处理完全”是指吸附区第一根柱子吸附饱和，水洗区柱子水洗完全洗掉；洗脱区三个部分的第一根柱子完全被洗掉；再生区第一根柱子完全被再生，能满足下一轮吸附。
“各区第一根柱子”是指各区液体入口处的柱子。
本实例主要设计参数如下：
吸附区：进料量0.15m3/hr；树脂总量0.18m3
吸附后水洗1.4m3/hr；
解析区：解析1(0.1～0.3N氨水)0.4m3/hr；解析2(0.3～0.6N氨水)0.5m3/hr；
再生区：各单元再生分别为：水洗1.2m3/hr；2N盐酸1.0m3/hr；水洗1.2m3/hr；2N氨水1.0m3/hr；水洗1.2m3/hr。
在本连续色谱系统内，可以做到批内回用，吸附后的水洗可重新回到吸附区，这样就减少吸附时的损失，充分交换料液中的有效组分；在各步试剂再生后的水洗过程中的水可以回用到各在生的试剂中，水和试剂都可以回收利用。
运行费用分析：
连续色谱分离系统的运行费用主要集中在树脂、酸碱、水这三部分，二主系统的电耗量极少。在进料2m3/d的情况下，系统树脂用量为1.8m3，寿命与固定床一样；
酸碱物料：2N盐酸3.2m3/d；2N氨水3.2m3/d；去离子水用量16T/d。
经济效益分析：
①减少树脂用量，减少再生试剂和水的消耗；
树脂用量减少了50％，酸碱用量减少了50％，水用量减少了50％。
②纯度提高；原来的纯度一般在90％左右，现在能达到99％以上。
③连续色谱分离系统还将会带来占地面积的减少、操作的简便、生产周期的缩短等诸多益处。

Claims (10)

1.一种栀子苷的连续色谱分离纯化方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤(1)：将提取所得的含栀子苷的溶液，注入连续色谱系统，收集栀子苷洗脱液；其中，连续色谱系统经吸附、洗杂、洗脱栀子苷收集高纯度栀子苷洗脱液以及色谱柱再生步骤；
步骤(2)：收集的栀子苷洗脱液经减压真空浓缩，干燥得高纯度栀子苷。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，其中，步骤(1)所述的连续色谱系统是指圆盘传送式连续色谱分离系统或者模拟移动床式连续色谱分离系统。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，其中，步骤(1)所述的连续色谱系统所用的色谱柱数量是20～30根，色谱柱填料选自：丙烯酸系列阳离子交换树脂、苯乙烯系列大孔吸附树脂、醇酸系列离子交换树脂或酚醛系列阳离子交换树脂。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，其中，步骤(1)所述的连续色谱系统，其中的色谱柱填料选自，JK006，732，DK110，D110，DK-1，HD-2，HZD-2或D101。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，其中，步骤(1)所述的连续色谱系统连续色谱系统各区的色谱柱分别采用串联或并联方式连接；洗杂区用去离子水或氨水洗涤；解析区采用梯度洗脱或者定量浓度洗脱的方式洗脱，解析溶剂为0.1～1.5mol/L的氨水或10wt％～40wt％乙醇溶液；再生活化区采用的活化洗涤剂依次用0.2～3.0mol/L氨水，水交替活化洗涤或用60wt％乙醇，水交替活化洗涤。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，其中的连续色谱系统，其中色谱柱填料是离子交换型大孔吸附树脂，树脂颗粒直径在30～80目，均匀度95％以上。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，其中，步骤(2)中所述的减压真空浓缩，操作条件为真空度0.02～0.15Mpa，操作温度为30～70℃，浓缩至高纯度栀子苷洗脱浓缩液的质量浓度为15％～40％。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，其中，步骤(2)中所述的高纯度栀子苷洗脱浓缩液用冷冻干燥或喷雾干燥的方法得固体。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，其中，连续色谱系统是模拟移动床式连续色谱分离系统，模拟移动床式连续色谱分离系统分为吸附区、洗杂区、解析区、再生清洗区四个区，其中，
1)吸附区：3～8根柱；控制流速，提取所得的含栀子苷的溶液从2或8号柱进入，1号柱出，
2)洗杂区：3～6根柱；经吸附后，树脂罐转到洗杂区，控制流速，同样为逆向进柱，
3)解析区：7～12根柱；各柱子之间为串、并连接。控制流速，采用不同浓度的氨水乙醇解析，且全部采用正向进料，
4)再生清洗区：4～7根柱；控制流速，正、逆向单独进料；洗脱剂回收利用，
所述的模拟移动床式连续色谱分离系统包括恒流泵、带夹套离子交换柱、控制阀、pH计、温度计，
所述的模拟移动床式连续色谱分离系统，需要将各个区的进出口沿着料液流动方向分别进行周期性切换，收集洗脱液，
所述的周期性切换是指，通过调节进料液、洗杂剂、洗脱剂、再生剂的流量，使得各区的第一根柱子处理完全后，同时切换进入下一区，成为下一区的最后一根柱子，执行下一区流程，
所述的各区第一根柱子是指各区液体进口处的柱子，
所述的各区第一根柱子处理完全是指吸附区第一根柱子吸附饱和，洗杂区第一根柱子杂质完全洗掉；解析区第一根柱子完全被洗脱；再生区第一根柱子树脂完全被再生，能满足下一轮吸附。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，其中的连续色谱系统是圆盘传送式连续色谱分离系统，它将原有的固定床中的整段树脂分割成若干段，在原工艺方法传质区前面的那部分树脂重新位于一个或几个小的树脂内，这样就可以重新进入吸附、洗脱、再生等循环内，利用起原来未被起用的部分树脂，圆盘传送式连续色谱分离系统拥有大量的柱(分离)单元，所选择的树脂为离子交换型大孔吸附树脂，树脂颗粒直径在30～80目，均匀度95％以上，
圆盘传送式连续色谱分离系统分为吸附区、洗杂区、解析区、再生清洗区四个区，
1)吸附区：该区共有3～8个单元，通过流速控制，原料首先进入并联的色谱柱组，再通过串联的其余柱单元，1号口的流出液为废液，进三废中心处理，
2)洗杂区(1个单元)：经过吸附后，各树脂罐需要水洗，位于吸附区后，树脂罐转到吸附水洗区后，夹带在树指间的料液(主要是澄清液)被水顶出，流出液与吸附区1号口的流出液混合一同进入4(9)号单元对应的树脂罐，洗去夹在树脂空隙处的料液并尽量带走杂质，防止料液夹带进行解析区，提高解析液的纯度，并将其水液并入吸附区，再次吸附水洗液中的有效成分，通过取4(9)号出口样经检测后以确定洗涤效果，
3)解析区(12～22个单元)：在该解析区，用连续、梯度解析方式，解析区全部采取正进料，分别收集各出口解析液，根据工艺方法设计分为如下几个部分：
a)首先进0.1～0.3N稀氨水1，解析液收集，主要无机盐类和小分子杂质，
b)然后进0.3～0.6N稀氨水2，解析液收集主要为栀子苷；
c)最后进0.6～0.8N稀氨水3，解析液收集主要为羟异栀子苷、栀子苷酸等杂质，
4)再生清洗区(4～8个单元)：均单独进料，且为顺、逆向进料，每一步再生后的冲洗水均运用混合器来配制试剂从而达到再利用。
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