CN109021038B - 一种甜菊糖苷的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种汇聚式的甜菊糖苷制备方法，将甜菊糖受体、碱和相转移催化剂溶于溶剂中，在室温下反应5～60分钟，随后加入糖基给体2，在40‑60℃下反应10～18小时，以80～85％收率得到糖苷化产物，脱除保护基后可得高纯品的化合物Reb A,Reb D和Reb M，本发明提供了一个简洁可实施的策略以方便甜菊糖苷尤其是含量低的甜菊糖苷的大量获取。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域，更具体的，涉及一种甜菊糖苷的制备方法。
背景技术
甜菊糖是从甜叶菊(Stevia rebaudiana Bertoni)的叶片中提取的贝壳杉烷型二萜双糖链糖苷混合物，其甜度为蔗糖的150-300倍，为强力甜味剂。和其他甜味剂比较具有使用成本低(和蔗糖相比可降低成本60％以上)、性质稳定(耐高温及酸碱)、使用安全性高(长期毒理、药理研究表明甜菊糖苷的主要成分在体内不参与代谢、不蓄积、无毒性及遗传性危害，且摄入体内后不会引起血糖升高和胰岛素水平的改变，因此也适用于糖尿病患者等优点。其安全性已通过美国食品药品监督管理局(FDA)的GRAS级别的安全认证，并已经得到FAO及WHO等国际组织的认可。与此同时，研究证实甜菊糖为低热量甜味剂，长期使用不会引起体重的增加，因此受到减肥人士的钟爱。更为重要的是甜菊糖除了甜味剂的作用以外还具有保健功效，适量摄入甜菊糖具有降血糖、降血压、预防龋齿、消炎及抗癌作用，对肥胖病、糖尿病、心脏病、高血压、动脉硬化及龋齿等疾病具有辅助疗效，这必将极大拓展甜菊糖的应用范围。可靠的安全性及重要的保健效果使得甜菊糖在世界范围内得到广泛应用，如可口可乐公司Fanta Still饮料，德国Eches-Granini公司推出的Joker Vital Equilibre品牌的低糖花蜜，法国公司Taillefine 保健品牌的果酸乳等都使用了甜菊糖作为甜味剂，从而使得甜菊糖在整个甜味剂领域的市场份额比重迅速攀升至40％以上。而蔗糖这一传统甜味剂则逐年下滑，从2010年的 63.9％下降为2011年的58％，逐渐形成了甜味剂市场甜菊糖和蔗糖‘共制’的局面。因此，全球范围内对甜菊糖的需求量也逐年攀升，统计表明，目前全球甜菊糖年需求量为1.5 万吨，而目前产能仅为5000吨，因此可以预计甜菊糖产业的未来发展市场前景广阔，经济效益可观。
甜菊糖的生产在我国已有二十多年的历史，经过二十多年的发展，我国已成为世界上最大的甜菊糖生产国和出口国，但总体而言我国甜菊糖产业发展水平还较低，主要以甜叶菊的大面积种植和甜菊糖粗提物的出口为主，不具备深加工的能力，产品附加值低。而我国出口到美国、日本及东南亚的甜菊糖粗产品经过精制后产品附加值获得大幅度提升。造成我国甜菊糖产业发展滞后的根本原因是针对制约甜菊糖产业发展的因素开展的基础性研究少且研究前瞻性差。目前制约甜菊糖产业发展的不利因素主要包括甜菊糖甜味剂后涩味的口感、甜菊糖的质量控制问题及甜叶菊的大面积种植压缩粮食生产耕地潜在威胁国家粮食安全三大问题。
解决甜菊糖类甜味剂口感不理想的根本途径是新型甜菊糖甜味剂的研发。到目前为止，甜菊糖甜味剂的发展已历三代。最早一代为在甜菊叶中含量第二丰富的Rebaudioside A(以下简称Reb A)。由于其在甜菊叶中含量丰富(占粗提物的22-28％)，虽然因后涩味明显而口感不够理想，但目前作为甜味剂仍在使用。进一步研究发现，含量较低的Rebaudioside D(以下简称Reb D)(0.3-0.8％)作为甜味剂无论从起甜速度还是口感较Reb A均有大幅度提升。因其在甜菊叶中的含量低且作为食品添加剂的应用前景好，Reb D具有‘甜菊糖中黄金’的美誉。若作为第二代甜菊糖苷类甜味剂的Reb D因其 0.3-0.8％的总含量而勉强可以通过分离提取而大量获得并应用于食品工业，那么作为第三代甜味剂的Rebaudioside M(以下简称Reb M)通过分离提取而直接大量获得将变得更加困难，因其在粗提物中的含量仅有0.06％；但因其口感与蔗糖无异且甜度为蔗糖的 250倍而目前被认为是最为理想的甜菊糖类甜味剂。
目前获取Reb D和M的途径主要为从自然资源即甜菊叶粗提物中直接提取，但同样的手段在获取含量更低的甜菊糖苷显然无能为力，即使是含量较高的Reb D因提取成本升高而使其价格为Reb A的5倍。为提高含量低但应用前景好的甜菊糖苷的获取效率，降低成本目前主要研究的策略有三种：其一是改良甜叶菊种子以提高所需甜菊糖的含量，其二是酶促合成，第三是化学合成。种子改良是一个长期的过程，而酶促合成又难以大量生产，因此只有化学合成是解决含量低甜菊糖苷大量获取的唯一可靠途径。
中国专利CN 104159908B公开了一种制备甜菊糖苷Reb D和M的方法，该方法通过选择性水解Rebaudioside A的19位，和乙酰化保护糖基上的羟基得到三糖受体，再和全乙酰基保护的溴苷发生糖苷化反应，再脱除保护后得到Reb D和M。该方法糖苷化反应步骤收率为25-54％，脱保护步骤收率60-75％。糖苷化反应收率过低，导致昂贵的给体和受体的浪费，反应不经济。同时该发明所需原料是纯品的Rebaudioside A，成本也较高。该专利中所列举的保护基中，有些需要强酸才能够脱除，这对于本身就对酸敏感的甜菊醇甙元来说，无疑是不可行的。该专利中还提到了用室温下TMSOTf强路易斯酸催化，其中质子化后的TfOH是目前已知超强酸，其酸性远超是100％浓度的浓硫酸，这对于对酸敏感的底物也是不可行的措施，另外，该专利中还设计NIS对二糖硫苷的催化，已知NIS是很好的碘代试剂，底物中含有一个端烯，是双键中活性较高的一类双键，在我们实验过程中，发现该双键极易被NIS碘代，所以，NIS催化对于甜菊糖苷底物来说是极其不明智的选择。
发明内容
本发明要解决的技术问题是，提供一种汇聚式的甜菊糖苷制备方法，以方便甜菊糖苷尤其是含量低的甜菊糖苷的大量获取。
为解决上述技术问题，本发明采取的技术方案是：
一种甜菊糖苷的制备方法，包括以下步骤：
(1)将化合物1、碱和相转移催化剂溶于第一溶剂中，在室温下反应5～60分钟，随后加入糖基给体2，在40-60℃下反应10～18小时，得到化合物3；
(2)将化合物3溶于第二溶剂中，在酸性条件下，脱除苯甲醛二杂保护基得到化合物4；
(3)将化合物4溶于第三溶剂中，在碱性条件下，脱除剩余保护基得到化合物5 即可；
其中，X选自Br或I；Pg为一个或多个各自独立的糖环上的保护基，所述保护基各自独立的选自Bz、Ac或Bn；Gly为单糖糖基、二糖糖基或三糖糖基，所述单糖糖基选自葡萄糖基或甘露糖基；所述二糖糖基中的任一单糖基各自独立的选自葡萄糖基或甘露糖基，所述单糖基以1,2-β构型糖苷键连接形成二糖糖基；所述三糖糖基中的任一单糖基各自独立的选自葡萄糖基或甘露糖基，所述三糖糖基中的任一单糖基之间的连接方式各自独立的为1,2-或1,3-β构型糖苷键。
优选的，所述糖基给体2选自以下任一化合物
步骤(1)中，所述碱为K2CO3或KHCO3，优选的为K2CO3；所述相转移催化剂为 TBAB或TBAI，优选的为TBAF，因为TBAF相对碱性更为适中且相转移性能较好；化合物1、糖基给体2、碱和相转移催化剂的摩尔比为1:1.2:1.2:1.2～1:5:5:5，优选的为 1:1.2:1.2:1.2～1:2:3:2；所述第一溶剂为CHCl3和H2O的混合溶液，CHCl3沸点较高且极性适中，有利于反应正向进行；化合物1在第一溶剂中的浓度为0.01～0.1mmol/ml，优选为0.016～0.1mmol/ml。
优选的，所述第一溶剂中CHCl3和H2O的体积比为0.5:1～2:1，既能保证底有机物能够溶解，又能保证无机催化剂能够溶解。
步骤(2)中，所述第二溶剂为MeOH和DCM的混合溶液，所述MeOH和DCM 的体积比为0.5:1～2:1，一方面保证原料在DCM中有效溶解，同时保证产物在MeOH中有效溶解，促进反应进行；化合物3在第二溶剂中的浓度为0.01～0.1mmol/ml；所述酸为p-TsOH·H2O或p-TsOH，优选的为p-TsOH·H2O，结晶水有利于反应进行；所述化合物3和酸的摩尔比为1:5～1:15。
步骤(3)中，所述第三溶剂为MeOH或乙醇，化合物4在第三溶剂中的浓度为 0.01～0.1mmol/ml；所述碱为NaOMe或K2CO3，当所述碱为NaOMe时，化合物4与NaOMe 的摩尔比为1:0.1～1:1，优选的为1:0.1～1:0.5；当所述碱为K2CO3时，化合物4与K2CO3的摩尔比为1:15～1:30。优选的，碱为NaOMe，碱性较强，脱除酰基效率高。
步骤(1)中，所述化合物1通过以下步骤制备：
(4)化合物9和化合物10溶于第四溶剂中，在催化剂作用下，在-35～-45℃，发生糖苷化反应，得到化合物8；
(5)化合物8溶于第五溶剂中，加入醋酸肼，发生脱保护反应，得到化合物7；
(6)化合物7和化合物11溶于第六溶剂中，在催化剂作用下，在-35～-45℃，发生糖苷化反应，得到化合物6；
(7)化合物6溶于第七溶剂中，在酸性条件下，在TBAF作用下，脱去TBDPS 保护基，得到化合物1即可。
步骤(4)中，所述第四溶剂为二氯甲烷或1，2-二氯乙烷，最优选为DCM，因为溶液极性适中，利于糖苷化反应的进行，化合物9在第四溶剂中的浓度为0.1～1mmol/ml，优选为0.1～0.3mmol/ml；所述催化剂为TMSOTf或TBSOTf，优选为TMSOTf，同样催化效果下，该催化剂性价比较高，所述化合物9与催化剂的摩尔比1:0.1～1:1，优选为 1:0.1～1:0.2；所述化合物9和化合物10的摩尔比为1:1～1:2，优选为1:1～1:1.25；所述糖苷化反应的时间为4～6小时。
步骤(5)中，所述第五溶剂为AcOH和Pyridine的混合溶液，优选的，AcOH和吡啶的体积比为1:1～1:1.5；化合物8在第五溶剂中的浓度为0.01～0.1mmol/ml；化合8和醋酸肼的摩尔比为1:2～1:4，所述醋酸肼可以直接使用醋酸肼粉末或使用醋酸肼水溶液。
步骤(6)中，所述第六溶剂为二氯甲烷或1，2-二氯乙烷，化合物7在第六溶剂中的浓度为0.1～1mmol/ml；所述催化剂为TMSOTf或TBSOTf，所述化合物7与催化剂的摩尔比1:0.1～1:1，优选的为1:0.1～1:0.2；化合物7和化合物11的摩尔比为1:2.2～1:4，优选为1:2.2～1:3.2；所述糖苷化反应的时间为4～6小时。
步骤(7)中，所述第七溶剂为THF、DCM或DCE中的一种或多种；所述酸为AcOH 或甲酸；所述化合物6和酸的摩尔比为1:2～1:20，化合物6和TBAF的摩尔比为1:1～1:2，所述化合物6在第七溶剂中的浓度为0.01～0.5mmol/mL。
有益效果：
1、本发明从商业化可得的原料出发，经简单操作，可得高纯品的化合物Reb A,RebD和Reb M，为该类化合物的高效多样化合成提供了一个简洁可实施的策略。
2、三个化合物均可以实现克级大规模高经济性合成，为测定此类化合物更多生理活性提供了便利。
3、所制备高纯品甜菊糖苷现均已开发为食品甜味剂，本发明方法为高效大量获取天然产物中含量较少但商业化需求又比较大的Reb D和Reb M的获取提供了一个简洁可实施的方法。
具体实施方式
根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的内容仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
本发明中缩写的含义如下：
DCM二氯甲烷，
p-TsOH对甲苯磺酸，
TBAF四丁基氟化铵，
DCE 1,2-二氯乙烷，
THF四氢呋喃，
TMSOTf三氟甲磺酸三甲基硅酯，
TBSOTf叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯
TBDPS 叔丁基二苯基硅基，
NaOMe 甲醇钠，
NIS N-碘代丁二酰亚胺，
TfOH三氟甲磺酸；
TCAI
ABz
本发明中未特别指出的试剂、原料或化合物均为市售，或经由市售试剂通过本领域常规方法制备。
本发明中部分化合物的制备方法如下：
1、化合物9的制备方法：
我们从市售甜菊醇出发，在碱性条件下，和TBDPSCl反应，通过本领域常规反应条件，即可得到我们反应所需的受体化合物9。
9:[α]D25＝-31.6(c 1,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69-7.66(m,4H),7.45-7.40(m,2H),7.38-7.34(m,4H),2.93(d,J＝4.8Hz,1H),2.78(d,J＝4.8Hz,1H), 2.34(brs,1H),2.24-2.19(m,1H),2.14(dd,J＝2.0,11.2Hz,1H),1.35(dd,J＝2.8,11.2Hz,1H),1.27(s,3H),1.14(s,9H),0.76(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ176.9,135.8 (2C),132.1(2C),130.1,127.7,74.9,65.4,57.1,53.9,48.8,46.7,45.8,45.2,41.7,41.5,40.8,39.5,38.6,34.8,29.3,27.3,22.3,19.7,19.4,19.3,16.4,HRMS(ESI)calcd forC18H21IO8Na[M+Na]+595.3214,found 595.3210.
2、化合物2-1的制备方法：
氮气保护下，将全苯甲酰基保护葡萄糖(58g)溶于干燥的DCM(100mL)中，室温下搅拌溶解，冰浴下加入HBr/HOAc(61mL)，缓慢升至室温，室温下搅拌3h，DCM稀释，水洗三次，饱和碳酸氢钠洗三次，饱和氯化钠洗一次，无水硫酸钠干燥有机相，过滤悬干，得化合物2-1，白色固体51g，收率为：93％。
2-1：1H NMR(400MHz,Acetone-d6):δ7.35-8.09(m,20H,4×Bz),7.14(d,1H, J＝3.98Hz,H-1),6.25(t,1H,J＝9.8Hz,H-3),6.03(t,1H,J＝9.9Hz,H-4),6.28(dd,1H,J＝3.9, 9.8Hz,H-2),4.85-4.90(m,1H,H-5),4.62-4.73(m,2H,H-6a,H-6b)
3、化合物2-2的制备方法
化合物8a-1(4.2g)和化合物8a-2(1.4g)溶于干燥的DCM，加入新活化的4A 分子筛，室温搅拌30min，冰浴下加入0.146ml，缓慢升至室温，室温下搅拌4h，TLC 检测反应完全，Et3N淬灭，过滤悬干，甲苯：EA＝8:1柱层析，得白色固体化合物8a-3 (3.7g)，收率为：86％。
将上步所得化合物8a-3(3.2g)溶于CH2Cl2/MeOH(400mL)，加入PdCl2(185 mg)，室温下搅拌1.5小时，TLC检测反应完全，过滤悬干，产物溶于干燥吡啶(10mL)，冰浴下加入Ac2O(2mL)，缓慢升至室温，室温下搅拌2h，EA萃取，水洗三次，饱和碳酸氢钠洗三次，饱和氯化钠洗一次，无水硫酸钠干燥有机相，过滤悬干，得粗产物。粗产物溶于干燥DCM，(90mL),冰浴下缓慢滴加HBr/HOAc(40mL)，冰浴下反应 15min，DCM稀释，水洗三次，饱和碳酸氢钠洗三次，饱和氯化钠洗一次，无水硫酸钠干燥有机相，过滤悬干，柱层析(PE/EA＝4:1)，得白色固体化合物8a(2.3g)，收率为：71％。
2-2：[α]D25＝+78.3(c 1,CHCl3)；1H NMR(400MHz,acetone-d6)δ8.13(dd,J＝1.6, 7.2Hz,2H),7.97(d,J＝7.2Hz,2H),7.95(d,J＝6.8Hz,2H),7.83(dd,J＝1.6,7.6Hz,2H),7.68-7.42(m,10H),7.36(t,J＝7.6Hz,2H),6.93(dd,J＝1.2,2.0Hz,1H),6.09-6.03(m,1H),5.82-5.77(m,1H),5.58-5.52(m,1H),5.45-5.38(m,2H),5.09-5.04(m,1H),4.95(dd,J＝2.4,12.0Hz,1H),4.60-4.50(m,2H),4.34-4.25(m,2H),4.15(dd,J＝3.6,10.0Hz,1H),4.10-4.06(m,1H),2.00(s,3H),1.94(s,3H),1.36(s,3H)；13C NMR(100MHz, acetone-d6)δ170.5,169.9,169.5,166.4,166.1,165.8,165.2,134.5,134.3,134.2,134.1, 130.8,130.5(3C),130.4,130.3(2C),130.2,130.0,129.9,129.4,129.3,102.6,92.4,78.8,74.1,73.2,72.9,72.6,71.6,70.3,68.1,63.1,62.0,20.6,20.5,19.9；HRMS(ESI)calcdfor C18H21IO8Na[M+Na]+971.1568,found 971.1570.
4、化合物2-3的制备方法：
将化合物9a-2(0.5g)和化合物9a-1(2.8g)溶于干燥DCM(10mL)，加入新活化4A分子筛，室温搅拌30min，-40℃下加入TMSOTf(0.146mL)，-40℃下下搅拌4h， TLC检测反应完全，Et3N淬灭，过滤悬干，柱层析(PE：THF＝8:1)，得白色固体化合物9a-3(1.6g)，收率为：78％。
将上步所得化合物9a-3(1.55g)溶于MeOH/DCM(100mL,v/v＝1:1)加入 TsOH·H2O(0.96g)，室温搅拌12h，TLC检测反映完全，三乙胺淬灭，饱和碳酸氢钠洗三次，饱和氯化钠洗一次，无水硫酸钠干燥有机相，过滤旋干得粗产物。将粗产物溶于干燥吡啶(5mL)，冰浴下加入乙酸酐(1mL)缓慢升至室温，室温下反应2h，TLC检测反应完全，EA稀释，水洗三次，饱和碳酸氢钠洗三次，饱和氯化钠洗一次，无水硫酸钠干燥有机相，过滤悬干，PE/EA＝3:1柱层析，得白色固体化合物9a-4(1.5g)，收率为98％。
9a-4：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.34(dd,J＝1.2,9.2Hz,2H),8.29(dd,J＝1.2,8.8Hz,2H),8.01(dd,J＝1.6,8.4Hz,2H),7.94-7.87(m,10H),7.76-7.71(m,4H),7.62-7.29(m,20H),7.25-7.23(m,2H),7.05(d,J＝8.0Hz,2H),5.85(dd,J＝9.6,19.6Hz,2H), 5.65-5.57(m,2H),5.48-5.40(m,2H),4.92-4.84(m,2H),4.71(d,J＝7.6Hz,1H),4.44(d, J＝9.6Hz,1H),4.33-4.27(m,2H),4.20-4.13(m,2H),4.06-3.98(m,2H),3.94(t,J＝9.2 Hz,1H),3.83(t,J＝9.2Hz,1H),3.27-3.22(m,1H),2.51-2.46(m,1H),2.43-2.38(m,1H), 2.32(s,3H),2.01(s,3H),1.92(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.7,169.5,166.0, 165.9,165.8,165.1,165.0,164.9,164.6,137.2,133.8,133.7(2C),133.6,133.5(2C),133.1,131.9,130.8,130.3,130.2,129.9(2C),129.8(2C),129.7,129.6(3C),129.5(2C),129.4,129.0,128.8(2C),128.7,128.6(2C),128.5(2C),128.4,100.4,99.5,86.8,80.8,75.7,75.5, 73.1,72.6,72.5,71.5,69.5,68.9,68.2,62.8(2C),61.9,21.2,20.9(2C)；HRMS(ESI)calcd for C18H21IO8Na[M+Na]+1549.4132,found 1549.4141.
取上步化合物9a-4(350mg)，溶于干燥DCM(2mL)，加入新活化的4A分子筛，冰浴下加入IBr(66mg)，冰浴氮气保护下反应30min，DCM稀释，水洗三次，饱和碳酸氢钠洗三次，饱和氯化钠洗一次，无水硫酸钠干燥有机相，过滤悬干，柱层析(PE/EA＝ 2:1)，得白色固体化合物2-3(300mg)，收率为：89％。
2-3：[α]D 25＝+116.8(c 1,CHCl3)；1H NMR(400MHz,acetone-d6)δ8.34-8.29(m,4H), 8.04-7.98(m,6H),7.94-7.86(m,9H),7.82-7.76(m,3H),7.67-7.61(m,4H),7.56-7.50(m, 10H),7.43-7.38(m,4H),6.58(d,J＝3.6Hz,1H),5.95(t,J＝9.6Hz,1H),5.77(t,J＝9.6 Hz,1H),5.66-5.59(m,2H),5.56(td,J＝1.2,9.6Hz,1H),5.46-5.41(m,1H),5.00(t,J＝ 9.6Hz,1H),4.92(d,J＝8.0Hz,1H),4.84(d,J＝8.0Hz,1H),4.69(dd,J＝2.8,12.4Hz,1H),4.46-4.33(m,3H),4.26-4.15(m,3H),4.11(dd,J＝4.0,9.2Hz,1H),4.03(dd,J＝2.0,12.8Hz,1H),3.34-3.30(m,1H),3.18-3.13(m,1H),1.99(s,3H),1.94(s,3H)；13C NMR(100MHz,acetone-d6)δ170.5,169.8,166.5,166.3(2C),166.2,165.6(2C),165.4,134.9,134.7,134.6,134.5(2C),134.4,134.1(2C),130.8,130.7,130.6(2C),130.5,130.4(3C),130.3,130.2(2C),129.9,129.8(2C),129.7,129.6,129.5,129.4(3C),100.9,100.8,92.9,77.8,77.2,74.4,73.7,73.6,73.2,73.0(2C),72.2,69.9,69.8,67.5,63.4,62.6,62.2,20.8, 20.6；HRMS(ESI)calcd for C18H21IO8Na[M+Na]+1507.3053,found 1507.3034.
实施例1：Reb A的制备
步骤(1)：将化合物1(110mg,0.064mmol)溶于CHCl3/H2O(4mL,v/v＝1:1)，室温下加入K2CO3(26.4mg,0.2mmol)和TBAB(41mg,0.13mmol)，室温下搅拌10min，而后将化合物2-1(0.84mg,0.13mmol)加入到反应体系中，40℃下反应14h，TLC检测反应完全，EA稀释，水洗三次，饱和氯化钠洗一次，无水硫酸钠干燥有机相，过滤悬干，柱层析(PE/EA＝1.5:1)，的白色泡沫化合物3-1(125mg)，产率为：85％。
3-1：[α]D 25＝+34.3(c 1,CHCl3)；1H NMR(400MHz,acetone-d6)δ8.16-8.11(m,4H),8.04-7.83(m,17H),7.64-7.28(m,44H),6.44(d,J＝8.0Hz,1H),6.11(t,J＝9.6Hz,1H),6.05-5.99(m,2H),5.90(t,J＝9.2Hz,1H),5.81(dd,J＝8.0,10.0Hz,1H),5.76-5.66(m,4H),5.63(dd,J＝7.6,9.6Hz,1H),5.52(d,J＝8.0Hz,1H),5.40(d,J＝7.6Hz,1H),5.16(brs,1H),4.75(d,J＝6.4Hz,1H),4.70-4.59(m,3H),4.56-4.49(m,3H),4.43-4.36(m,2H),4.26(dd,J＝5.2,10.4Hz,1H),4.18-4.10(m,2H),3.89(t,J＝9.2Hz,1H),3.76-3.66(m,3H),3.46-3.38(m,1H),2.20(dd,J＝3.6,13.6Hz,1H),2.01-1.68(m,5H),1.61-1.28(m,6H),1.00(s,3H),0.78(s,3H)；13C NMR(100MHz,acetone-d6)δ175.5,166.4,166.3(2C),166.2,166.1,166.0,165.9,165.8(2C),165.7,153.3,138.9,134.5(2C),134.4,134.3 (2C),134.0,138.8(2C),130.8,130.7,130.6,130.5,130.4(5C),130.3(3C),130.2(2C), 130.1,130.0(2C),129.9(2C),129.8,129.5,129.4(4C),129.3(2C),129.2,128.7,127.2, 105.3,101.6,100.9,99.8,97.6,92.2,86.8,81.2,79.8,78.3,74.2,74.0,73.6,73.5,73.4,72.5, 72.3,72.2,71.0,70.9,70.2,69.4,66.5,64.4,63.8,63.3,57.7,54.8,48.4,44.7,44.4,42.9,42.1, 40.1,38.3,38.2,22.4,20.9,20.0,16.8；HRMS(ESI)calcdfor C18H21IO8Na[M+Na]+ 2326.7693,found 2326.7716.
步骤(2)：将化合物3-1(100mg,0.043mmol)溶于CH2Cl2/MeOH(3mL,v/v＝1:1)，加入TsOH·H2O(41mg,0.22mmol)，室温反应过夜，TLC检测反应完全，三乙胺淬灭， EA稀释，饱和碳酸氢钠洗三次，水洗一次，无水硫酸钠干燥有机相，过滤柱层析(PE/EA ＝1:2)，旋干溶剂，得到粗产物化合物4-1。
步骤(3)：化合物4-1(0.043mmol)溶于甲醇(1mL)，加入甲醇钠(0.047mg,0.0086mmol)，室温反应6h，TLC检测反应完全，酸性树脂综合PH＝7，过滤悬干，反相柱层析(MeOH/H2O＝2:1)得白色固体化合物5-1，即Reb A(34mg)，两步产率为82％.
Reb A：[α]D25＝+9.3(c 1.0,CHCl3)；1H NMR(400MHz,acetone-d6)δ8.18-8.12(m,6 H),8.00-7.87(m,17H),7.80(dd,J＝1.6,8.8Hz,1H),7.72-7.28(m,40H),6.14(t,J＝8.8Hz,1H),6.03-5.97(m,2H),5.93(d,J＝8.0Hz,1H),5.82-5.73(m,2H),5.68-5.57(m,4H),5.52-5.46(m,2H),5.44(d,J＝8.0Hz,1H),5.31(d,J＝8.0Hz,1H),5.17-5.12(m,2H), 5.00(t,J＝10.0Hz,1H),4.80(dd,J＝2.4,12.0Hz,1H),4.71-4.64(m,3H),4.58-4.50(m,3 H),4.42-4.32(m,2H),4.24-4.19(m,2H),4.16-4.03(m,4H),3.85-3.75(m,2H),3.66-3.54 (m,3H),3.40-3.34(m,1H),2.49(d,J＝13.2Hz,1H),2.24(d,J＝11.2Hz,1H),2.08(s,3 H),1.96(s,3H),1.86(s,3H),1.30(s,3H),0.90(s,3H)；13C NMR(100MHz,acetone-d6) δ175.2,170.5,170.0,169.8,166.5(2C),166.4,166.3(2C),166.2,166.0,165.9,165.8, 165.7,165.5,153.3,139.0,134.6,134.4,134.3,134.1,133.9,133.8,130.9,130.8,130.7,130.6,130.5,130.4,130.3,130.2(2C),130.0(3C),129.9,129.5,129.4(2C),129.2(2C),128.7,127.2,105.2,101.6,101.5,101.0,99.9,97.6,91.8,87.3,80.9,79.7,78.4,76.5,75.2, 74.4,74.1,73.5,73.2,72.8,72.7,72.5,72.3,71.0,70.8,70.7,69.4,69.1,66.6,64.4,64.1,63.7, 62.2,58.0,54.8,48.5,44.7,44.2,42.8,42.3,41.0,40.1,38.7,37.8,22.3,21.0,20.8,20.6,20.2, 17.2；HRMS(ESI)calcd for C147H138O43Na[M+Na]+2614.8538,found 2614.8538.
其中化合物1的制备方法如下：
步骤(4)：化合物10(2.29g,3.59mmol)和化合物9(1.61g,2.89mmol)溶于干燥 DCM(10mL)，加入新活化4A分子筛，室温下搅拌30min，-40℃下加入TMSOTf(104.7 μL,0.58mmol)，-40℃下搅拌6h，TLC检测反应完全，三乙胺淬灭，过滤，悬干，柱层析(PE/EA＝2.5:1)，得白色泡沫化合物8(2.78g)，收率为96％。
8：[α]D 25＝-28.3(c 1,CHCl3)；1H NMR(400MHz,acetone-d6)δ7.76-7.71(m,4H),7.50-7.41(m,8H),7.38-7.34(m,3H),5.63(s,1H),5.37(t,J＝9.6Hz,1H),5.04(d,J＝7.6Hz,1H),4.96(dd,J＝8.0,9.6Hz,1H),4.95-4.94(m,1H),4.80(dd,J＝1.6,3.6Hz,1H),4.18(dd,J＝4.8,10.0Hz,1H),3.81-3.73(m,2H),3.64-3.58(m,1H),2.77-2.69(m,4H),2.59-2.41(m,4H),2.23(d,J＝13.2Hz,1H),2.10(s,3H),2.09(s,3H),2.00-1.79(m,5H),1.68-1.35(m,5H),1.31(s,3H),1.15(s,9H),1.03(d,J＝8.4Hz,1H),0.88(s,3H)；13C NMR(100MHz,acetone-d6)δ177.1,172.3,171.7,153.5,138.7,136.4(2C),133.0(2C), 130.9,129.6,128.8,128.5(2C),127.2,105.0,101.9,97.2,86.7,79.4,73.1,72.5,69.2,67.0,57.6,54.5,48.1,45.9,44.9,43.1,42.0,41.3,40.2,39.2,38.2,38.1,37.5,28.7,28.6,27.5,23.1, 21.0,20.0,19.8,17.0；HRMS(ESI)calcd for C18H21IO8Na[M+Na]+1025.4842,found 1025.4863.
步骤(5)：将化合物8(320mg,0.32mmol)溶于HOAc：Pyridine(28.8mL,v/v＝17.3:11.5)，冰浴下加入新制备的NH2NH2·HOAc(0.059mg,0.64mmol)冰浴下搅拌30min，TLC 检测反应完全，丙酮淬灭，EA稀释，水洗三次，饱和碳酸氢钠洗三次，饱和氯化钠洗一次，无水硫酸钠干燥有机相，过滤悬干，柱层析(PE/EA＝1.5:1)，得白色泡沫化合物 7(216mg)，产率为84％。
7：[α]D 25＝-42.5(c 0.5,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70-7.67(m,4H),7.52-7.36(m,11H),5.52(s,1H),5.07(s,1H),4.89(s,1H),4.60(d,J＝7.6Hz,1H),4.22(dd,J＝4.8,10.4Hz,1H),3.84(t,J＝9.2Hz,1H),3.77(t,J＝10.0Hz,1H),3.58-3.50(m,2H),3.42-3.36(m,1H),3.00(brs,1H),2.66(brd,J＝15.6Hz,1H),2.28(d,J＝13.2Hz,1H),2.21-2.16(m,1H),2.06-1.99(m,2H),1.91-1.74(m,6H),1.68-1.37(m,5H),1.28(s,3H),1.15(s,9H),1.08-0.99(m,2H),0.97(d,J＝8.0Hz,1H),0.74(s,3H)；13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ176.8,152.4,137.2,135.8,135.7,132.1,132.0,130.1,129.3,128.4,127.7,126.4,105.0,102.0,98.2,86.5,80.7,74.8,73.4,68.8,66.5,57.0,53.7,47.7,45.3,44.3,42.3, 41.4,40.7,39.5,38.7,37.3,29.3,27.2,22.2,20.4,19.4(2C),16.3；HRMS(ESI)calcd for C18H21IO8Na[M+H]+807.4287,found 807.4287.
步骤(6)：化合物7(1.53g,1.90mmol)和化合物11(4.5g,6.07mmol)溶于干燥 DCM(10mL)，加入新活化4A分子筛，室温下搅拌30min，-40℃下加入TMSOTf(68μL, 0.38mmol)，-40℃下搅拌6h，TLC检测反应完全，三乙胺淬灭，过滤，悬干，柱层析 (PE/EA＝3:1)，得白色泡沫化合物6(3.28g)，收率为88％。
步骤(7)：化合物6(95mg,0.048mmol)溶于THF(1mL)，加入HOAc(6μL,0.1mmol) 和TBAF(1N in THF,0.06mL,0.0528mmol)，室温下搅拌30min，TLC检测反应完全， EA稀释，水洗三次，饱和氯化钠洗一次，无水硫酸钠干燥有机相，过滤悬干，柱层析 (PE/EA＝2.5:1)，得白色固体化合物1(80mg)，产率为97％。
1：[α]D 25＝-13.8(c 1,CHCl3)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.96(s,1H), 7.98-7.76(m,17H),7.65-7.31(m,29H),6.17(t,J＝9.6Hz,1H),6.05(t,J＝9.2Hz,1H), 5.93(t,J＝9.2Hz,1H),5.84(dd,J＝8.4,9.2Hz,1H),5.74(s,1H),5.65(d,J＝7.6Hz,1 H),5.57-5.50(m,2H),5.35(dd,J＝8.0,9.6Hz,1H),4.97(s,1H),4.75(d,J＝6.8Hz,1H), 4.50(d,J＝10.4Hz,1H),4.41-4.34(m,2H),4.26(t,J＝2.4Hz,1H),4.22-4.12(m,3H), 4.00(t,J＝8.8Hz,1H),3.91(t,J＝9.2Hz,1H),3.60-3.47(m,2H),2.06-1.91(m,3H), 1.85-1.61(m,7H),1.45-1.26(m,6H),1.10(s,3H),0.99-0.91(m,1H),0.86(s,3H), 0.74-0.70(m,1H)；13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ178.5,165.5,165.4,165.2,164.8, 164.7(2C),152.4,137.6,133.8,133.7,133.4,133.2,133.1,129.5,129.4,129.3,129.2(3C), 129.1,129.0(2C),128.9(2C),128.8(2C),128.6(2C),128.5(2C),127.9,126.1,104.2, 99.9,98.9,97.0,95.9,84.8,79.6,78.4,75.6,73.7,73.3,72.7,72.0,70.9,70.3,69.6,69.4,68.2, 64.4,63.4,62.6,55.9,53.2,46.9,43.0,42.8,42.0,40.8,37.6,36.4,28.6,21.6,19.9,18.8,15.4； HRMS(ESI)calcd for C18H21IO8Na[M+H]+1726.6297,found 1726.6312.
实施例2：Reb D的制备
Reb D的制备参照Reb A的制备，所不同的是，所用糖为二糖溴苷2-2，步骤(1) 反应收率为：93％，步骤(2)和(3)两步反应总收率为：81％。
Reb D:[α]D 25＝-22.0(c 0.5,MeOH)；1H NMR(400MHz,pyridine-d5)δ6.37(d,J＝6.4Hz,1H),5.83(s,2H),5.69(s,1H),5.63(d,J＝7.6Hz,1H),5.53(d,J＝7.6Hz,1H), 5.45(d,J＝7.6Hz,1H),5.14(d,J＝7.2Hz,1H),5.02(s,1H),4.64-3.89(m,23H),2.77(d, J＝12.8Hz,1H),2.54(d,J＝11.2Hz,1H),2.28-1.68(m,13H),1.43(s,3H),1.16(s,3H), 1.01(d,J＝12.0Hz,1H),0.89(d,J＝6.4Hz,1H),0.77(dd,J＝10.4,14.4Hz,1H)；13C NMR(100MHz,pyridine-d5)δ175.8,154.0,105.7,104.8,104.6,104.5,97.8,93.6,88.1,86.6,81.0,80.8,79.0,78.6,78.4(2C),78.2,78.1,78.0,77.4,76.4,76.2,75.3,72.3,72.0, 71.6,70.8,69.9,63.2,63.0,62.3(2C),62.1,57.4,53.9,49.7,47.6,44.3,44.1,42.2,41.8, 40.6,39.7,37.8,29.2,22.2,20.5,20.0,16.8；HRMS(ESI)calcd forC18H21IO8Na[M+Na]+ 1151.4728,found 1151.4740.
实施例3：Reb M的制备
Reb D的制备参照Reb A的制备，所不同的是，所用糖为三糖溴苷2-3，步骤(1) 反应收率为：86％，步骤(2)和(3)两步反应总收率为：81％。
Reb M:[α]D 25＝-12.5(c 0.5,MeOH)；1H NMR(400MHz,pyridine-d5)δ6.47(d,J＝8.0 Hz,1H),5.86(d,J＝6.8Hz,1H),5.81(s,1H),5.73(d,J＝8.0Hz,2H),5.55(d,J＝7.6Hz, 2H),5.51(d,J＝8.0Hz,1H),5.34(d,J＝8.0Hz,1H),5.09(t,J＝8.8Hz,1H),4.92(brs,1 H),4.72(d,J＝10.8Hz,1H),4.59(dd,J＝8.4,9.2Hz,3H),2.80(d,J＝11.2Hz,2H),2.48 (dd,J＝12.8,13.6Hz,1H),2.34(dd,J＝15.6,16.4Hz,1H),1.42(s,3H),1.35(s,3H)；13C NMR(100MHz,pyridine-d5)δ176.6,153.0,104.6,104.5,103.9,103.8,103.6,96.0,94.6, 88.3,87.6,87.3,81.1,78.4,78.2(2C),77.8,77.7,77.5,77.4(2C),76.6,75.5,75.3,75.2, 73.3,72.9,71.0,70.8,70.1,69.8,63.7,62.3,61.8,61.5,57.1,46.2,44.0,43.0,42.3,40.9,40.0, 39.5,38.2,28.0,23.2,19.9,19.4,16.5；HRMS(ESI)calcd forC18H21IO8Na[M+Na]+ 1289.5292,found 1289.5281.
实施例4：Reb A的制备
制备方法参考实施例1的方法，所不同的是步骤(1)中，化合物1、糖基给体2、碱和相转移催化剂的摩尔比为1:1.2:1.2:1.2，第一溶剂为体积比为0.5：1的CHCl3和H2O 混合溶剂，化合物1在第一溶剂中的浓度为0.1mmol/ml，步骤(1)产率为82％；
步骤(2)中，MeOH和DCM的体积比为0.5:1，化合物3在第二溶剂中的浓度为0.1mmol/ml，化合物3和酸的摩尔比为1:15；
步骤(3)中，化合物4在第三溶剂中的浓度为0.1mmol/mL；化合物4和碱的摩尔比为1:0.02；步骤(2)和(3)两步反应总收率为：80％。
步骤(4)中，反应温度为-35℃，该步骤反应收率为92％。
步骤(6)中，反应温度为-45℃，该步骤反应收率为85％。
实施例5：Reb D的克级制备
Reb D的克级制备参照Reb A的制备，所不同的是，步骤(1)所投化合物1量为1.56g(0.9mmol)，所用糖为二糖溴苷2-2，二糖溴苷2-2的投料量为1.71g(1.8mmol)，步骤(1)反应收率为：91％，步骤(2)和(3)两步反应总收率为：80％。
对比例1：Reb A的制备
制备方法和实施例1的步骤(1)相同，所不同的是反应浓度为0.0016mmol/mL， TLC跟踪显示，反应14小时后，原料基本没有反应。
对比例2：Reb A的制备
制备方法和实施例1的步骤(1)相同，所不同的是反应时间为6小时，TLC跟踪显示，原料4反应没有过半，延长反应时间至14h，原料基本反应完全。
对比例3：Reb D的制备
制备方法和实施例2的步骤(1)相同，所不同的是催化剂当量为1.1eq，反应14h，原料4反应过半，但不再继续反应，延长反应时间无效。
对比例4～6：化合物10和9的反应。
化合物8的制备过程参照步骤(1)，所不同的是反应温度不同，我们在室温(25℃)，0℃，-20℃时，不同程度的捕捉到了化合物8’，即酸性条件下，双键迁移的产物。
8’：[α]D 25＝-40.0(c 1,CHCl3)；1H NMR(400MHz,acetone-d6)δ7.74-7.71(m,3H),7.52-7.41(m,9H),7.38-7.34(m,3H),5.64(s,1H),5.37(t,J＝9.6Hz,1H),5.10(s,1H),5.04(d,J＝7.6Hz,1H),4.95-4.90(m,1H),4.22(dd,J＝3.2,10.4Hz,1H),3.82-3.73(m,2H),3.68-3.61(m,1H),2.76-2.70(m,4H),2.60-2.44(m,4H),2.10(s,6H),1.94-1.67(m,5H),1.59(s,3H),1.31(s,3H),1.15(s,9H),0.89(s,3H)；13C NMR(100MHz,acetone-d6)δ177.1,172.3,171.7,143.6,138.7,136.4(2C),135.6,133.0(2C),130.9(2C),129.6,128.8, 128.4,127.2,101.9,96.6,89.6,79.4,73.1,72.4,69.2,67.0,57.3,49.3,48.6,47.7,45.9,45.8, 41.5,40.4,40.2,39.2,38.2,38.0,28.6(2C),27.5,22.0,21.6,20.0,19.8,16.8,12.1；HRMS (ESI)calcd for C18H21IO8Na[M+Na]+1025.4842 found 1025.4832.
Claims (9)
1.一种甜菊糖苷的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将化合物1、碱和相转移催化剂溶于第一溶剂中，在室温下反应5～60分钟，随后加入糖基给体2，在40-60℃下反应10～18小时，得到化合物3；
(2)将化合物3溶于第二溶剂中，在酸性条件下，脱除苯甲醛二杂保护基得到化合物4；
(3)将化合物4溶于第三溶剂中，在碱性条件下，脱除剩余保护基得到化合物5即可；
其中，X选自Br或I；Pg为一个或多个各自独立的糖环上的保护基，所述保护基各自独立的选自Bz、Ac或Bn；Gly为单糖糖基、二糖糖基或三糖糖基，所述单糖糖基选自葡萄糖基或甘露糖基；所述二糖糖基中的任一单糖基各自独立的选自葡萄糖基或甘露糖基，所述单糖基以1,2-β构型糖苷键连接形成二糖糖基；所述三糖糖基中的任一单糖基各自独立的选自葡萄糖基或甘露糖基，所述三糖糖基中的任一单糖基之间的连接方式各自独立的为1,2-或1,3-β构型糖苷键；
步骤(1)中，所述化合物1通过以下步骤制备：
(4)化合物9和化合物10溶于第四溶剂中，在催化剂作用下，在-35～-45℃，发生糖苷化反应，得到化合物8；
(5)化合物8溶于第五溶剂中，加入醋酸肼，发生脱保护反应，得到化合物7；
(6)化合物7和化合物11溶于第六溶剂中，在催化剂作用下，在-35～-45℃，发生糖苷化反应，得到化合物6；
(7)化合物6溶于第七溶剂中，在酸性条件下，在TBAF作用下，脱去TBDPS保护基，得到化合物1即可。
2.根据权利要求1所述甜菊糖苷的制备方法，其特征在于，所述糖基给体2选自以下任一化合物，
3.根据权利要求1所述甜菊糖苷的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述碱为K2CO3或KHCO3，所述相转移催化剂为TBAB或TBAI，化合物1、糖基给体2、碱和相转移催化剂的摩尔比为1:1.2:1.2:1.2～1:5:5:5；所述第一溶剂为CHCl3和H2O的混合溶液，化合物1在第一溶剂中的浓度为0.01～0.1mmol/ml。
4.根据权利要求1所述甜菊糖苷的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述第二溶剂为MeOH和DCM的混合溶液，所述MeOH和DCM的体积比为0.5:1～2:1，化合物3在第二溶剂中的浓度为0.01～0.1mmol/ml；所述酸为p-TsOH·H2O或p-TsOH，所述化合物3和酸的摩尔比为1:5～1:15。
5.根据权利要求1所述甜菊糖苷的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述第三溶剂为MeOH或乙醇，化合物4在第三溶剂中的浓度为0.01～0.1mmol/ml；所述碱为NaOMe或K2CO3，当所述碱为NaOMe时，化合物4与NaOMe的摩尔比为1：0.1～1：1；当所述碱为K2CO3时，化合物4与K2CO3的摩尔比为1:15～1：30。
6.根据权利要求5所述甜菊糖苷的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，所述第四溶剂为二氯甲烷或1，2-二氯乙烷，化合物9在第四溶剂中的浓度为0.1～1mmol/ml；所述催化剂为TMSOTf或TBSOTf，所述化合物9与催化剂的摩尔比1:0.1～1:1；所述化合物9和化合物10的摩尔比为1:1～1:2；所述糖苷化反应的时间为4～6小时。
7.根据权利要求5所述甜菊糖苷的制备方法，其特征在于，步骤(5)中，所述第五溶剂为AcOH和吡啶的混合溶液，化合物8在第五溶剂中的浓度为0.01～0.1mmol/ml；化合8和醋酸肼的摩尔比为1:2～1:4。
8.根据权利要求5所述甜菊糖苷的制备方法，其特征在于，步骤(6)中，所述第六溶剂为二氯甲烷或1，2-二氯乙烷，化合物7在第六溶剂中的浓度为0.01～0.1mmol/ml；所述催化剂为TMSOTf或TBSOTf，所述化合物7与催化剂的摩尔比1:0.1～1:1；化合物7和化合物11的摩尔比为1:2.2～1:4，所述糖苷化反应的时间为4～6小时。
9.根据权利要求5所述甜菊糖苷的制备方法，其特征在于，步骤(7)中，所述第七溶剂为THF、DCM或DCE中的一种或多种；所述酸为AcOH或甲酸，所述化合物6和酸的摩尔比为1:2～1:20，化合物6和TBAF的摩尔比为1:1～1:2。
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