CN109020980A - 一类抗肿瘤作用的吡唑并嘧啶二氮*衍生物 - Google Patents

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CN109020980A CN201710430647.1A CN201710430647A CN109020980A CN 109020980 A CN109020980 A CN 109020980A CN 201710430647 A CN201710430647 A CN 201710430647A CN 109020980 A CN109020980 A CN 109020980A
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Abstract

本发明涉及医药领域，如结构式I所示的吡唑并嘧啶二氮衍生物对极光激酶A(Aurora A),极光激酶B(Aurora B)以及血管内皮细胞生长因子受体2(VEGFR2/KDR)三个靶点或其中的两个或一个靶点具有显著的抑制作用，药理学实验显示其具有显著的抗肿瘤活性，可用于发展成为制备治疗或控制恶性肿瘤的抗肿瘤药物，尤其是用来治疗或控制胃癌、肝癌、肺癌、乳腺癌、结肠癌等的药物。

Description

一类抗肿瘤作用的吡唑并嘧啶二氮*衍生物
技术领域
本发明涉及化学医药领域，特别涉及一类同时抑制极光激酶A、极光激酶B以及血管内皮细胞生长因子受体2或选择性抑制其中的两个或一个靶点的吡唑并嘧啶二氮衍生物，这些化合物和它们作为药物可接受的盐在治疗或控制肿瘤中应用，特别是治疗或控制实体瘤，特别用于治疗或控制胃癌、肝癌、肺癌、乳腺癌、结肠癌、口腔癌和前列腺癌。
背景技术
恶性肿瘤是威胁人类生命健康的重大难治性疾病之一，全球恶性肿瘤新发病例约为1090万/年，因恶性肿瘤而死亡的患者约有670万/年，因此治疗和控制肿瘤的药物研究是当前生物科学和药物化学领域的重要任务。随着抗肿瘤药物研发的不断推进，抗肿瘤药物的研发已经从传统的细胞毒药物转为了分子靶向药物的研究，分子靶向治疗是通过阻断在肿瘤细胞增殖分化转移中起到关键作用的信号通路，选择性杀伤肿瘤细胞的一种治疗方法，其具有特异性强，选择性高，不良反应少等特点。目前，已经有很多分子靶向药物上市或者在临床研究阶段，如吉非替尼、阿帕替尼、索拉非尼等。由于肿瘤种类众多，机制复杂，分子靶向药的研发任重道远，包括基因突变的靶点药物研发、新靶点药物的研发以及单分子多靶点药物的研发等。根据病理学和分子生物学等基础学科的研究，通过结合疾病发生的机制以及靶点的结构，设计通过阻止不同致病机制的单分子多靶点药物在抗肿瘤领域有巨大的应用前景。
激光激酶(Aurora)家族属于丝氨酸/苏氨酸激酶，该家族有三个成员，分别为激光激酶A(Aurora A)，激光激酶B(Aurora B)，激光激酶C(Aurora C)，在结构上，三个成员高度保守，功能上各有不同。激光激酶在细胞有丝分裂中扮演重要角色，Aurora激酶是有丝分裂过程必需的，AURKA在有丝分裂纺锤体形成以及中心体成熟过程中扮演了重要的角色，AURKB对于染色体分离和细胞浆移动是必须的，研究表明，抑制Aurora激酶的活性会破坏细胞周期，阻止细胞增殖，引起很多类型的肿瘤细胞凋亡，同时对非分裂期细胞没有影响，寻找Aurora激酶的特异性抑制剂为肿瘤治疗提供了新方法。近年来，靶向作用于极光激酶(Aurora)的小分子抑制剂研究及临床前/临床研究显示极光激酶(Aurora)抑制剂具有显著的抗肿瘤作用。
血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)家族属于酪氨酸激酶受体，该家族有三个成员，分别为血管内皮细胞生长因子受体1(VEGFR1)、血管内皮细胞生长因子受体2(VEGFR2/KDR))和血管内皮细胞生长因子受体3(VEGFR3)。血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)与血管内皮细胞生长因子(VEGF)相结合在肿瘤的新生血管生成过程中发挥重要作用，其中VEGFR-2主要表达在血管内皮细胞，是VEGF的主要受体。肿瘤可以通过新生血管获得丰富的营养，供其快速生长，还可以通过血管进行转移，因此，抑制肿瘤血管形成是治疗和控制癌症的有效手段。研究证明，靶向VEGFR尤其是VEGFR2的小分子抑制剂和生物药具有很好的抗肿瘤作用，目前已有多个抑制该靶点的药物上市，用于多种肿瘤的治疗，如用于治疗晚期胃癌的阿帕替尼、用于治疗不能手术的肝癌/不能手术的肾癌/晚期的分化的甲状腺癌/胃肠道间质瘤的索拉非尼、用于治疗转移性结直肠癌/转移性胃肠道间质瘤的瑞戈非尼等。
吡唑并苯二氮母核是小分子药物的重要骨架之一，专利CN1603314及其系列专利中报道了一类吡唑并苯二氮衍生物，具有CDK激酶抑制活性其可作为用于抗细胞增殖和细胞增殖领域的药物，在后续的研究中，发现其中的部分化合物具有多重激酶活性，CN1603314发明中的结构式如式II所示。专利CN102603743中报道了一类氮杂苯并[f]薁衍生物具有显著抗肿瘤活性，CN102603743发明中的结构式如式III所示。
发明内容
本发明的目的是提供一类对极光激酶A(Aurora A)，极光激酶B(Aurora B)以及血管内皮细胞生长因子受体2(VEGFR2/KDR)具有显著的抑制作用的吡唑并嘧啶二氮衍生物。生物学体外体内实验证明，本发明的化合物具有显著的抗肿瘤活性。
本发明包含的化合物结构如下描述所示：
第一.结构式I的化合物以及其药学上可接受的盐
其中
R1为氢，-SR6，-NR7R8，-NHCOR9，氰基，-卤素，-OR10，-SO2R11，-NHSO2R12，-R13OR14，-COOR15，-CONR16R17，吗啉基，哌嗪基，N-甲基哌嗪基，N-Boc哌嗪基，哌啶基，低级烷基取代的五元或六元杂环；
R2为低级烷基，氢，-CN，环烷烃，芳环，卤素，杂芳环，被羟基/卤素取代的低级烷烃；
R3、R4和R5分别独立为氢，卤素，-CF3，-OMe，-OH，或取代或未取代的低级烷烃；
R6、R7、R8、R9、R14、R15分别独立为氢，取代或未取代的低级烷基；
R10、R11、R13为取代或未取代的低级烷基；
R12为被卤素或-NR7R8取代的低级烷烃；
R16，R17分别独立为H或-OH取代的低级烷烃；
“低级烷烃”指含有1～6个碳原子的直链或支链的饱和脂肪烃；
“环烷基”指3～8个原子的非芳香部分或完全饱和的环状脂肪链；
“五元或六元杂环”指含一个或多个杂原子的共5～6个原子的不饱和或完全饱和的环状脂肪链；
“杂芳环”指含一个或多个杂原子，1或2个环，共5～10个原子的芳香基；
“杂原子”指选自N、O、S的原子；
第二.结构式I化合物其药学上可接受的有机酸或无机酸盐，包括盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸酸盐、磷酸盐、水杨酸盐、甲磺酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、苯甲磺酸盐、乳酸盐、富马酸盐、酒石酸盐等。
第三.所述第一、第二化合物的互变异构体，包括这些化合物的互变异构或互变异构混合物。主要的互变异构体如下所示：
第四.一种药物组合物，包括第一至第三所述结构的化合物和药学上可接受的辅料。例如，生理盐水，明胶，阿拉伯树胶，乳糖，微晶纤维素，淀粉，改性淀粉，纤维素，改性纤维素，羟乙酸钠，磷酸氢钙，硬脂酸镁，滑石，胶体二氧化硅等。
第五.第一至第四所述化合物以及其药学上可接受的盐用于制备治疗或控制肿瘤药物的用途。
第六.第五中的用途，其中肿瘤疾病是胃癌、肝癌、肺癌、乳腺癌、结肠癌、口腔癌和前列腺癌。
第七.结构式I的化合物的合成路线如下：
其中：
R1为氢、-SR6、-NR7R8、-NHCOR9、氰基、-卤素、-OR10、-SO2R11、-NHSO2R12、-R13OR14、-COOR15、-CONR16R17、吗啉基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、N-Boc哌嗪基、哌啶基、低级烷基取代的五元或六元杂环；
R2为低级烷基、氢、-CN、环烷烃、芳环、卤素、杂芳环、被羟基/卤素取代的低级烷烃；
R3、R4和R5分别独立为氢、卤素、-CF3、-OMe、-OH或取代或未取代的低级烷烃；
R6、R7、R8、R9、R14、R15分别独立为氢，取代或未取代的低级烷基；
R10、R11、R13为取代或未取代的低级烷基；
R12为被卤素或-NR7R8取代的低级烷烃；
R16，R17分别独立为H或-OH取代的低级烷烃；
所述“低级烷烃”指含有1～6个碳原子的直链或支链的饱和脂肪烃；
所述“环烷基”指3～8个原子的非芳香部分或完全饱和的环状脂肪链；
“五元或六元杂环”指含一个或多个杂原子的共5～6个原子的不饱和或完全饱和的环状脂肪链；
所述“杂芳环”指含一个或多个杂原子，1或2个环，共5～10个原子的芳香基；
“杂原子”指选自N、O、S的原子。
本发明的有益效果：(1)对Aurora A激酶具有抑制作用；(2)对Aurora B激酶具有抑制作用；(3)对KDR(VEGFR2)激酶具有抑制作用；(4)对不同细胞系细胞的细胞周期有影响；(5)具有良好的口服生物利用度；(6)对小鼠体内肿瘤具有一定的生长抑制作用。
附图说明
图1为本发明化合物12g在ICR小鼠体内药代动力结果图；
图2为本发明化合物12g对人胃癌SNU-5裸小鼠移植瘤的生长抑制作用图；
图3为发明化合物12g对人胃癌SNU-5荷瘤鼠体重的影响图。
具体实施方式
以下通过实施例来示例性说明本发明的实施方案，这些实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。
实施例1
步骤一
化合物A(已知化合物)与化合物1a(已知化合物)的合成
购买的3-氨基-5-甲基吡唑(20g，206mmol)溶于200毫升水，碳酸氢钠(52g，618mmol)慢慢加入。醋酸酐(39mL，412mmol)慢慢加入，体系加热回流过夜。冷却后晶体析出，过滤，固体水洗后干燥，得到产物A(12.4g，88mmol，43％yield)，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.92(s，1H)，10.19(s，1H)，6.24(s，1H)，2.17(s，3H)，1.96(s，3H)。
化合物A(9g，64mmol)溶于80毫升浓硫酸，充分溶解后体系降温至负5度。浓硝酸(4.6mL，64mmol)慢慢加入，体系负5度搅拌3小时后缓慢倒入300毫升冰水，白色固体析，过滤，水洗多次后，干燥，得到化合物1a(9.3g，50mmol，72％yield)，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.24(s，1H)，2.45(s，3H)，2.13(s，3H)。
步骤二
化合物2a的合成
化合物1a(8.8g，48mmol)和碳酸钾(13.2g，96mmol)在氮气保护下加入无水N，N-二甲基甲酰胺，4-甲氧基卞氯(7.2mL，50mmol)在冰浴下慢慢加入体系，然后体系升温到50度直到反应完全。四百毫升冰水加入，乙酸乙酯多次萃取，有机相干燥后旋干过柱得到化合物2a(12.66g，41.6mmol，87％yield)，白色固体.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.19(s，1H)，7.22(d，J＝8.2Hz，2H)，6.93(d，J＝8.1Hz，2H)，5.28(s，2H)，3.74(s，3H)，2.60(s，3H)，2.03(s，3H)。
步骤三
化合物3a的合成
化合物2a(12.16g，40mmol)溶于60毫升乙醇，2M氢氧化钾加入。体系回流过夜，冷却后晶体析出，过滤水洗干燥后得到化合物3a(9.96g，38mmol，98％yield)，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.12(d，J＝8.5Hz，2H)，6.87(d，J＝8.6Hz，2H)，5.16(s，2H)，5.04(s，2H)，3.79(s，3H)，2.58(s，3H)。
步骤四
化合物B(已知化合物)的合成
购买的2-甲硫基-4-嘧啶酮(42.6g，300mmol)和N-碘代丁二酰亚胺溶于200毫升氯仿，体系氮气保护下七十度搅拌直到反应完全。冷却后，减压除去溶剂，三百毫升水加入，过滤，固体水洗，干燥后得到化合物B(40.3g，150mmol，50％yield)，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.13(s，1H)，8.30(s，1H)，2.46(s，3H)。
步骤五
化合物4(已知化合物)的合成
化合物B(26.8g，100mmol)溶于一百毫升三氯氧磷，体系回流至反应完全。体系降温到四十度，慢慢加入到三百毫升水中，二氯甲烷萃取多次，水洗有机相，无水硫酸钠干燥后减压除去溶剂，干燥后得到化合物4(28.1g，98mmol，98％yield)，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.69(s，1H)，2.55(s，3H)。
步骤六
化合物6a的合成
化合物4在氮气保护下溶于无水四氢呋喃，体系温度降到负四十度，2摩尔的异丙基溴化镁四氢呋喃溶液慢慢加入，体系搅拌三十分钟，苯甲醛(2mmol)溶于一毫升无水四氢呋喃中，稀释后的苯甲醛逐滴加入体系，继续反应两小时，饱和氯化铵溶液猝灭反应。
乙酸乙酯萃取干燥后过柱，得到化合物6a(288mg，Yield：54％)，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.69(s，1H)，7.38(s，2H)，7.37(m，3H)，6.04(s，1H)，2.56(s，4H，Me+OH)。
步骤七
化合物7a的合成
化合物6a(266mg，1mmol)溶于无水四氢呋喃，戴斯-马丁氧化剂(848mg，2mmol)分批加入，室温搅拌至反应完全，硫代硫酸钠水溶液加入，乙酸乙酯萃取，水洗有机相，盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压除去溶液后过柱，得到化合物7a(242mg.Yield：92％)，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.51(s，1H)，7.87-7.78(m，2H)，7.70-7.61(m，1H)，7.56-7.46(m，2H)，2.63(s，3H)。
步骤八
化合物8a的合成
化合物3a(220mg，0.45mmol)溶于无水四氢呋喃，氢化钠(2.7mmol)分批加入体系，室温搅拌一个小时，化合物7a(133mg，0.5mmol)溶于五毫升无水四氢呋喃慢慢加入体系中，室温搅拌过夜，四十毫升水加入，乙酸乙酯萃取，水洗有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到化合物8a(177mg，Yield：72％)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.19(s，1H)，8.57(s，1H)，7.75-7.66(m，2H)，7.60(t，J＝7.4Hz，1H)，7.50(t，J＝7.5Hz，2H)，7.20(d，J＝8.6Hz，2H)，6.89(d，J＝8.7Hz，2H)，5.25(s，2H)，3.80(s，3H)，2.67(s，3H)，2.58(s，3H)。
步骤九
化合物9a的合成
化合物8a(50mg，0.1mmol)溶在两毫升三氟醋酸和两毫升甲苯溶液中(也可以用四毫升的三氟醋酸)，加热回流，点板检测反应完全后，体系慢慢加入水中，EA萃取，碳酸氢钠水溶液洗有机相，水洗有机相，饱和食盐水洗有机相，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩后直接溶于五毫升甲基四氢呋喃，三个当量的二水合氯化亚锡加入体系，加热回流，液质联用检测反应进程。乙酸乙酯和碳酸钠水溶液加入体系中，过滤，滤液分液，乙酸乙酯多次萃取水相，饱和食盐水洗有机相，无水硫酸钠干燥，过滤旋干后过柱纯化得到目标化合物9a
(11mg，Yield：34％)，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.89(s，1H)，9.31(s，1H)，7.46(s，1H)，7.39(d，J＝10.0Hz，5H)，2.41(s，3H)，2.07(s，3H)，HRMS(ESI)m/z calcd forC16H14N6S[M+H]+：323.1079；found：323.1073。
实施例2
化合物6b的制备
由化合物4和邻氯苯甲醛按照实施例1中步骤六中的方法得到化合物6b。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.37(s，1H)，7.46(d，J＝6.9Hz，1H)，7.40(d，J＝7.0Hz，1H)，7.31(s，2H)，6.38(s，1H)，2.76(s，1H)，2.56(s，3H)。
化合物7b的制备
由化合物6b按照实施例1中步骤七中的方法得到化合物7b。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.54(s，1H)，7.49(d，J＝7.3Hz，1H)，7.42(d，J＝7.1Hz，1H)，7.40-7.27(m，2H)，2.55(s，3H)。
化合物8b的制备
由化合物7b按照实施例1中步骤八中的方法得到化合物8b。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.29(s，1H)，8.24(s，1H)，7.42(m，4H)，7.20(d，J＝8.7Hz，2H)，6.89(d，J＝8.7Hz，2H)，5.26(s，2H)，3.80(s，3H)，2.67(s，3H)，2.56(s，3H)。
化合物9b的制备
由化合物8b按照实施例1中步骤九的方法制备化合物9b。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.86(s，1H)，9.48(s，1H)，7.53-7.48(m，1H)，7.46-7.37(m，3H)，7.02(s，1H)，2.38(s，3H)，1.98(s，3H)；HRMS(ESI)m/z calcd for C16H13ClN6S[M+H]+：357.0689；found：357.0674。
实施例3
化合物6c的制备
由化合物4和间氯苯甲醛按照实施例1中步骤六中的方法得到化合物6c。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.62(s，1H)，7.38(s，1H)，7.31-7.27(m，2H)，7.26-7.22(m，1H)，6.02(s，1H)，3.00(s，1H)，2.56(s，3H)。
化合物7c的制备
由化合物6c按照实施例1中步骤七中的方法得到化合物7c。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.51(s，1H)，7.80(t，J＝1.8Hz，1H)，7.69-7.64(m，1H)，7.64-7.61(m，1H)，7.46(t，J＝7.9Hz，1H)，2.64(s，3H)。
化合物8c的制备
由化合物7c按照实施例1中步骤八中的方法得到化合物8c。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.16(s，1H)，8.54(s，1H)，7.69(s，1H)，7.56(t，J＝6.4Hz，2H)，7.45(t，J＝7.8Hz，1H)，7.20(d，J＝8.2Hz，2H)，6.89(d，J＝8.2Hz，2H)，5.25(s，2H)，3.80(s，3H)，2.67(s，3H)，2.58(s，3H)。
化合物9c的制备
由化合物8c按照实施例1中步骤九的方法制备化合物9c。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.95(s，1H)，9.36(s，1H)，7.50(s，1H)，7.48(s，1H)，7.45(s，1H)，7.43-7.34(m，2H)，2.43(s，3H)，2.09(s，3H)；HRMS(ESI)m/z calcd for C16H13ClN6S[M+H]+：357.0689；found：357.0682。
实施例4
化合物6d的制备
由化合物4和对氯苯甲醛按照实施例1中步骤六中的方法得到化合物6d。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.66(s，1H)，7.34(d，J＝2.9Hz，4H)，6.03(d，J＝3.6Hz，1H)，2.56(s，3H)，2.45(d，J＝3.7Hz，1H)。
化合物7d的制备
由化合物6d按照实施例1中步骤七中的方法得到化合物7d。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.50(s，1H)，7.79-7.72(m，2H)，7.56-7.46(m，2H)，2.63(s，3H)。
化合物8d的制备
由化合物7d按照实施例1中步骤八中的方法得到化合物8d。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.13(s，1H)，8.53(s，1H)，7.65(d，J＝8.4Hz，2H)，7.49(d，J＝8.4Hz，2H)，7.19(d，J＝8.6Hz，2H)，6.89(d，J＝8.6Hz，2H)，5.25(s，2H)，3.80(s，3H)，2.67(s，3H)，2.58(s，3H)。
化合物9d的制备
由化合物8d按照实施例1中步骤九的方法制备化合物9d。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.94(s，1H)，9.35(s，1H)，7.51(s，1H)，7.50-7.41(m，4H)，2.43(s，3H)，2.09(s，3H)；HRMS(ESI)m/z calcd for C16H13ClN6S[M+H]+：357.0689；found：357.0694。
实施例5
化合物6e的制备
由化合物4和间氟苯甲醛按照实施例1中步骤六中的方法得到化合物6e。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.61(s，1H)，7.33(m，1H)，7.12(m，2H)，7.01(m，1H)，6.04(s，1H)，2.55(s，3H)。
化合物7e的制备
由化合物6e按照实施例1中步骤七中的方法得到化合物7e。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.51(s，1H)，7.53(m，2H)，7.51-7.45(m，1H)，7.36(t，J＝7.7Hz，1H)，2.63(s，3H)。
化合物8e的制备
由化合物7e按照实施例1中步骤八中的方法得到化合物8e。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.13(s，1H)，8.55(s，1H)，7.49(d，J＝5.1Hz，1H)，7.42(d，J＝8.8Hz，2H)，7.31(dd，J＝6.7，2.4Hz，1H)，7.19(d，J＝8.6Hz，2H)，6.89(d，J＝8.9Hz，2H)，5.25(s，2H)，3.80(s，3H)，2.67(s，3H)，2.58(s，3H)。
化合物9e的制备
由化合物8e按照实施例1中步骤九的方法制备化合物9e。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.95(s，1H)，9.36(s，1H)，7.49(s，1H)，7.43(dd，J＝14.1，7.6Hz，1H)，7.26(m，3H)，2.43(s，3H)，2.09(s，3H)；HRMS(ESI)m/z calcd for C16H13FN6S[M+H]+：341.0985，found：341.0977。
实施例6
化合物6f的制备
由化合物4和邻甲基苯甲醛按照实施例1中步骤六中的方法得到化合物6f。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.48(s，1H)，7.33-7.28(m，1H)，7.26-7.22(m，2H)，7.22-7.18(m，1H)，6.21(s，1H)，2.57(s，3H)，2.36(s，1H)，2.34(s，3H)。
化合物7f的制备
由化合物6f按照实施例1中步骤七中的方法得到化合物7f。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.53(s，1H)，7.46(td，J＝7.6，1.1Hz，1H)，7.33(d，J＝7.8Hz，2H)，7.24(d，J＝7.6Hz，1H)，2.62(s，3H)，2.54(s，3H)。
化合物8f的制备
由化合物7f按照实施例1中步骤八中的方法得到化合物8f。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.36(s，1H)，8.29(s，1H)，7.42-7.37(m，1H)，7.29(dd，J＝8.7，4.9Hz，4H)，7.20(d，J＝8.6Hz，2H)，6.90(d，J＝8.6Hz，2H)，5.26(s，2H)，3.81(s，3H)，2.68(s，3H)，2.55(s，3H)，2.33(s，3H)。
化合物9f的制备
由化合物8f按照实施例1中步骤九的方法制备化合物9f。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.82(s，1H)，9.44(s，1H)，7.31-7.20(m，3H)，7.16(d，J＝7.1Hz，1H)，7.05(s，1H)，2.37(s，3H)，2.23(s，3H)，1.98(s，3H)；HRMS(ESI)m/z calcd for C17H16N6S[M+H]+：337.1235，found：337.1244。
实施例7
化合物6g的制备
由化合物4和对甲基苯甲醛按照实施例1中步骤六中的方法得到化合物6g。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.72(s，1H)，7.25(d，J＝7.9Hz，2H)，7.17(d，J＝7.9Hz，2H)，6.01(s，1H)，2.56(s，3H)，2.34(s，3H)。
化合物7g的制备
由化合物6g按照实施例1中步骤七中的方法得到化合物7g。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.49(s，1H)，7.71(d，J＝8.1Hz，2H)，7.31(d，J＝8.0Hz，2H)，2.63(s，3H)，2.45(s，3H)。
化合物8g的制备
由化合物7g按照实施例1中步骤八中的方法得到化合物8g。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.16(s，1H)，8.58(s，1H)，7.61(d，J＝7.8Hz，2H)，7.30(d，J＝7.8Hz，2H)，7.19(d，J＝8.3Hz，2H)，6.89(d，J＝8.4Hz，2H)，5.24(s，2H)，3.80(s，3H)，2.66(s，3H)，2.57(s，3H)，2.44(s，3H)。
化合物9g的制备
由化合物8g按照实施例1中步骤九的方法制备化合物9g。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.87(s，1H)，9.27(s，1H)，7.49(s，1H)，7.30(d，J＝7.9Hz，2H)，7.16(d，J＝7.9Hz，2H)，2.40(s，3H)，2.29(s，3H)，2.06(s，3H)；HRMS(ESI)m/z calcd for C17H16N6S[M+H]+：337.1235，found：337.1241。
实施例8
化合物6h的制备
由化合物4和邻甲氧基苯甲醛按照实施例1中步骤六中的方法得到化合物6h。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.57(s，1H)，7.31(m，1H)，7.20(d，J＝7.4Hz，1H)，6.97(d，J＝7.4Hz，1H)，6.91(d，J＝8.3Hz，1H)，6.21(s，1H)，3.87(s，1H)，3.85(s，3H)，2.57(s，3H)。
化合物7h的制备
由化合物6h按照实施例1中步骤七中的方法得到化合物7h。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.54(s，1H)，7.73(d，J＝7.6Hz，1H)，7.55(d，J＝7.7Hz，1H)，7.09(t，J＝7.5Hz，1H)，7.06-6.97(m，1H)，6.94(d，J＝8.3Hz，1H)，3.69(s，3H)，2.63(s，3H)。
化合物8h的制备
由化合物7h按照实施例1中步骤八中的方法得到化合物8h。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.38(s，1H)，8.34(s，1H)，7.49(t，J＝7.9Hz，1H)，7.39(d，J＝7.5Hz，1H)，7.20(d，J＝8.4Hz，2H)，7.15-7.03(m，2H)，6.98(d，J＝8.4Hz，1H)，6.90(d，J＝8.6Hz，2H)，5.26(s，2H)，3.81(s，3H)，3.75(s，3H)，2.67(s，3H)，2.57(s，3H)。
化合物9h的制备
由化合物8h按照实施例1中步骤九的方法制备化合物9h。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.75(s，1H)，9.30(s，1H)，7.34(t，J＝7.6Hz，1H)，7.16(d，J＝7.3Hz，1H)，7.09(s，1H)，7.05-6.94(m，2H)，3.70(s，3H)，2.34(s，3H)，1.94(s，3H)；HRMS(ESI)m/z calcd forC17H16N6OS[M+H]+：353.1185，found：353.1201。
实施例9
化合物6i的制备
由化合物4和对甲氧基苯甲醛按照实施例1中步骤六中的方法得到化合物6i。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.73(s，1H)，7.28(d，J＝8.5Hz，2H)，6.89(d，J＝8.3Hz，2H)，5.98(s，1H)，3.80(s，3H)，2.56(s，3H)，2.37(d，J＝2.1Hz，1H)。
化合物7i的制备
由化合物6i按照实施例1中步骤七中的方法得到化合物7i。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.48(s，1H)，7.80(d，J＝8.5Hz，2H)，6.98(d，J＝8.5Hz，2H)，3.90(s，3H)，2.63(s，3H)。
化合物8i的制备
由化合物7i按照实施例1中步骤八中的方法得到化合物8i。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.09(s，1H)，8.58(s，1H)，7.73(d，J＝8.8Hz，2H)，7.19(d，J＝8.6Hz，2H)，6.99(d，J＝8.8Hz，2H)，6.89(d，J＝8.7Hz，2H)，5.24(s，2H)，3.89(s，3H)，3.80(s，3H)，2.66(s，3H)，2.58(s，3H)。
化合物9i的制备
由化合物8i按照实施例1中步骤九的方法制备化合物9i。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.89(s，1H)，9.27(s，1H)，7.59(s，1H)，7.40(d，J＝8.4Hz，2H)，6.94(d，J＝8.4Hz，2H)，3.79(s，3H)，2.44(s，3H)，2.10(s，3H)；HRMS(ESI)m/z calcd for C17H16N6OS[M+H]+：353.1185，found：353.1197。
实施例10
化合物6j的制备
由化合物4和邻三氟甲基苯甲醛按照实施例1中步骤六中的方法得到化合物6j。1HNMR(400MHz，CDCl3)68.50(s，1H)，7.74(d，J＝7.7Hz，1H)，7.59(t，J＝7.6Hz，1H)，7.48(t，J＝8.0Hz，2H)，6.44(s，1H)，2.58(s，1H)，2.57(s，3H)。
化合物7j的制备
由化合物6j按照实施例1中步骤七中的方法得到化合物7j。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.65(s，1H)，7.81(d，J＝6.6Hz，1H)，7.70-7.57(m，2H)，7.44(d，J＝6.0Hz，1H)，2.62(s，3H)。
化合物8j的制备
由化合物7j按照实施例1中步骤八中的方法得到化合物8j。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.21(s，1H)，8.13(s，1H)，7.83-7.77(m，1H)，7.70-7.57(m，2H)，7.45-7.33(m，1H)，7.20(d，J＝8.6Hz，2H)，6.90(d，J＝8.7Hz，2H)，5.26(s，2H)，3.81(s，3H)，2.68(s，3H)，2.54(s，3H)。
化合物9j的制备
由化合物8j按照实施例1中步骤九的方法制备化合物9j。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.86(s，1H)，9.51(s，1H)，7.80(d，J＝7.8Hz，1H)，7.72(t，J＝7.5Hz，1H)，7.61(t，J＝7.6Hz，1H)，7.49(d，J＝7.6Hz，1H)，6.98(s，1H)，2.37(s，3H)，1.94(s，3H)；HRMS(ESI)m/zcalcd for C17H13F3N6S[M+H]+：391.0953，found：391.0957。
实施例11
化合物6k的制备
由化合物4和对三氟甲基苯甲醛按照实施例1中步骤六中的方法得到化合物6k。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.63(s，1H)，7.64(d，J＝8.2Hz，2H)，7.53(d，J＝8.2Hz，2H)，6.13(s，1H)，2.62(s，1H)，2.56(s，3H)。
化合物7k的制备
由化合物6k按照实施例1中步骤七中的方法得到化合物7k。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.54(s，1H)，7.92(d，J＝8.1Hz，2H)，7.78(d，J＝8.1Hz，2H)，2.64(s，3H)。
化合物8k的制备
由化合物7k按照实施例1中步骤八中的方法得到化合物8k。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.17(s，1H)，8.50(s，1H)，7.79(m，4H)，7.20(d，J＝8.7Hz，2H)，6.90(d，J＝8.7Hz，2H)，5.25(s，2H)，3.81(s，3H)，2.68(s，3H)，2.58(s，3H)。
化合物9k的制备
由化合物8k按照实施例1中步骤九的方法制备化合物9k。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.97(s，1H)，9.41(s，1H)，7.75(d，J＝8.2Hz，2H)，7.66(d，J＝8.1Hz，2H)，7.46(s，1H)，2.43(s，3H)，2.07(s，3H)；HRMS(ESI)m/z calcd for C17H13F3N6S[M+H]+：391.0953，found：391.0959。
实施例12
步骤一
化合物10的制备
化合物8g(2.5g，5mmol)溶于一百毫升醋酸和两百毫升水，百分之五的高锰酸钾七十毫升在冰浴下慢慢加入体系，室温搅拌两小时，点板检测反应进程，反应完后硫代硫酸钠溶液加入体系指导二氧化锰消失，淀粉碘化钾试纸在溶液中不变色，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥旋干，打浆后得到化合物10(2.4g，4.5mmol，89％)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.07(s，1H)，8.91(s，1H)，7.68(d，J＝6.8Hz，2H)，7.35(d，J＝6.7Hz，2H)，7.21(d，J＝6.6Hz，2H)，6.90(d，J＝6.6Hz，2H)，5.23(s，2H)，3.80(s，3H)，3.29(s，3H)，2.69(s，3H)，2.48(s，3H)。
步骤二
化合物11a的制备
化合物10与溶剂量甲胺水溶液(或甲胺盐酸盐的DMF溶液加两个当量碱)混合，搅拌，点板监测反应，反应完全后，体系倒入冰水中，固体析出，过滤，固体打浆得到化合物11a。可能为构型异构体混合物。步骤三
化合物12a的制备
由化合物11a按照实施例1中步骤九的方法制备化合物12a。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.75(s，1H)，8.47(s，1H)，7.42(s，1H)，7.32(d，J＝7.9Hz，2H)，7.18(d，J＝7.9Hz，2H)，2.77(s，3H)，2.33(s，3H)，2.09(s，3H)；HRMS(ESI)m/z calcd for C17H17N7[M+H]+：320.1624，found：320.1634。
实施例13
化合物11b的制备
化合物10与溶剂量哌嗪按照实施例12中步骤二的方法制备化合物11b。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.41(s，1H)，8.51(s，1H)，7.56(d，J＝7.9Hz，2H)，7.26-7.16(m，4H)，6.88(d，J＝8.5Hz，2H)，5.23(s，2H)，3.92(m，4H)，3.80(s，3H)，2.66(s，3H)，2.42(s，3H)，1.68(s，2H)，1.61(s，4H)。
化合物12b的制备
由化合物11b按照实施例1中步骤九的方法制备化合物12b。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.65(s，1H)，7.34(d，J＝8.1Hz，2H)，7.08(d，J＝7.9Hz，2H)，6.53(s，1H)，3.76-3.54(m，4H)，2.28(s，3H)，2.16(s，3H)，1.63-1.55(m，2H)，1.50(t，J＝7.4Hz，4H)；HRMS(ESI)m/zcalcd for C21H23N7[M+H]+：374.2093，found：374.2097。
实施例14
化合物11c的制备
化合物10与溶剂量异丙胺按照实施例12中步骤二的方法制备化合物11c。可能为构型异构体混合物。
化合物12c的制备
由化合物11c按照实施例1中步骤九的方法制备化合物12c。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.74(s，1H)，8.38(d，J＝53.0Hz，1H)，7.39(s，1H)，7.32(d，J＝8.0Hz，2H)，7.18(d，J＝8.0Hz，2H)，2.33(s，3H)，2.09(s，3H)，1.11(m，6H)；HRMS(ESI)m/z calcd for CmH21N7[M+H]+：348.1937，found：348.1950。
实施例14
化合物11c的制备
化合物10与溶剂量的异丙胺按照实施例12中步骤二的方法制备化合物11c。可能为构型异构体混合物。
化合物12c的制备
由化合物11c按照实施例1中步骤九的方法制备化合物12c。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.74(s，1H)，8.38(d，J＝53.0Hz，1H)，7.39(s，1H)，7.32(d，J＝8.0Hz，2H)，7.18(d，J＝8.0Hz，2H)，2.33(s，3H)，2.09(s，3H)，1.11(m，6H)；HRMS(ESI)m/z calcd for C19H21N7[M+H]+：348.1937，found：348.1950。
实施例15
化合物11d的制备
化合物10与溶剂量的叔丁胺，按照实施例12中步骤二的方法制备化合物11d。可能为构型异构体混合物。
化合物12d制备
由化合物11d按照实施例1中步骤九的方法制备化合物12d。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)611.75(s，1H)，8.58(s，1H)，7.38(s，1H)，7.31(d，J＝8.0Hz，2H)，7.18(d，J＝7.9Hz，2H)，6.83(s，1H)，2.33(s，3H)，2.08(s，3H)，1.35(s，9H)；HRMS(ESI)m/z calcd for C20H23N7[M+H]+：362.2093，found：362.2093.
实施例16
化合物11e的制备
化合物10与溶剂量的二乙胺，按照实施例12中步骤二的方法制备化合物11e。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ12.30(s，1H)，8.45(s，1H)，7.48(d，J＝8.0Hz，2H)，7.16(d，J＝7.9Hz，2H)，7.09(d，J＝8.6Hz，2H)，6.79(d，J＝8.7Hz，2H)，5.15(s，2H)，3.70(s，3H)，3.62(dt，J＝19.0，7.1Hz，4H)，2.54(s，3H)，2.33(s，3H)，1.10(dt，J＝19.0，7.0Hz，6H)。
化合物12e制备
由化合物11e按照实施例1中步骤九的方法制备化合物12e。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.73(s，1H)，8.51(s，1H)，7.45(s，1H)，7.31(d，J＝8.1Hz，2H)，7.18(d，J＝8.0Hz，2H)，3.53(m，4H)，2.33(s，3H)，2.09(s，3H)，1.09(s，6H)；HRMS(ESI)m/z calcd for C20H23N7[M+H]+：362.2093，found：362.2109。
实施例17
化合物11f的制备
化合物10与溶剂量的N-甲基哌嗪，按照实施例12中步骤二的方法制备化合物11f。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.39(s，1H)，8.51(s，1H)，7.57(d，J＝7.9Hz，2H)，7.25(s，2H)，7.18(d，J＝8.5Hz，2H)，6.89(d，J＝8.5Hz，2H)，5.23(s，2H)，3.97(s，4H)，3.80(s，3H)，2.67(s，3H)，2.42(s，7H)，2.33(s，3H)。
化合物12f制备
由化合物11f按照实施例1中步骤九的方法制备化合物12f。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.73(s，1H)，7.41(d，J＝7.9Hz，2H)，7.15(d，J＝7.9Hz，2H)，6.47(s，1H)，3.93-3.68(m，4H)，2.48-2.39(m，4H)，2.36(s，3H)，2.33(s，3H)，2.26(s，3H)；HRMS(ESI)m/z calcd forC21H24N8[M+H]+：389.2202，found：389.2198。
实施例18
化合物11g的制备
化合物10与溶剂量的吗啉，按照实施例12中步骤二的方法制备化合物11g。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.39(s，1H)，8.52(s，1H)，7.57(d，J＝8.1Hz，2H)，7.25(s，2H)，7.16(d，J＝8.7Hz，2H)，6.92-6.83(m，2H)，5.22(s，2H)，3.96-3.87(m，4H)，3.80(s，3H)，3.70(s，4H)，2.68(s，3H)，2.43(s，3H)。
化合物12g制备
由化合物11g按照实施例1中步骤九的方法制备化合物12g。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.74(s，1H)，7.41(d，J＝8.0Hz，2H)，7.16(d，J＝7.9Hz，2H)，6.54(s，1H)，3.75(dt，J＝8.9，3.9Hz，8H)，2.36(s，3H)，2.25(s，3H)；HRMS(ESI)m/z calcd for C20H21N7O[M+H]+：376.1886，found：376.1884。
体内体外药理活性试验证明，本发明的结构式I化合物能够有效的抑制多种癌细胞的增殖。通过酶联免疫吸附测定(ELISA)，本发明的结构式I化合物抗肿瘤已证明的分子机制包括：(1)Aurora A激酶抑制；(2)Aurora B激酶抑制；(3)KDR(VEGFR2)激酶抑制。通过小鼠体内实验，本发明的结构式I化合物已证明具有良好的口服生物利用度。
以下是本发明部分化合物的药理活性测试方法及结果：
实施例19
酶联免疫实验测试Aurora A激酶抑制活性
仪器：Envision(PerkinElmer，USA)；材料：AURKA本实验室利用大肠杆菌表达系统表达得到；
检测试剂盒：HTRF Kinase Assay Kit(Cisbio)；过程：使用Cisbio公司的HTRF激酶检测试剂盒检测活性，实验操作参照试剂盒说明书进行。。
样品处理方法：样品用DMSO溶解，低温保存，DMSO在最终体系中的浓度控制在不影响检测活性的范围之内。数据处理及结果说明：初筛选择单浓度条件下，例如10μM或1μM两个浓度下，对样品的活性进行测试。对于在一定条件下表现出活性的样品，例如抑制率％Inhibition大于50，测试活性剂量依赖关系，即IC50/EC50值，通过样品活性对样品浓度进行非线性拟和得到，计算所用软件为Graphpad Prism 4，拟合所使用的模型为sigmoidaldose-response(varible slope)，对于大多数抑制剂筛选模型，将拟合曲线底部和顶部设定为0和100。一般情况下，每个样品在测试中均设置复孔(n≥2)，在结果中以标准偏差(Standard Deviation，SD)或者标准误差(Standard Error，SE)表示。实验结果显示本发明的结构式I化合物均表现出良好的Aurora A抑制活性，具体结果如表1所示。
实施例20
酶联免疫实验测试Aurora B激酶抑制活性
仪器：Envision(PerkinElmer，USA)；材料：AURKA本实验室利用大肠杆菌表达系统表达得到；检测试剂盒：Z-LYTE Kinase Assay Kit(Invitrogen，USA)；过程：使用Invitrogen的Z-LYTE激酶检测试剂盒检测活性，实验操作参照试剂盒说明书进行。
样品处理方法：样品用DMSO溶解，低温保存，DMSO在最终体系中的浓度控制在不影响检测活性的范围之内。
数据处理及结果说明：初筛选择单浓度条件下，例如10μM或1μM两个浓度下，对样品的活性进行测试。对于在一定条件下表现出活性的样品，例如抑制率％Inhibition大于50，测试活性剂量依赖关系，即IC50/EC50值，通过样品活性对样品浓度进行非线性拟和得到，计算所用软件为Graphpad Prism 4，拟合所使用的模型为sigmoidal dose-response(varible slope)，对于大多数抑制剂筛选模型，将拟合曲线底部和顶部设定为0和100。一般情况下，每个样品在测试中均设置复孔(n≥2)，在结果中以标准偏差(StandardDeviation，SD)或者标准误差(Standard Error，SE)表示。实验结果显示本发明的结构式I化合物均表现出良好的Aurora B抑制活性，具体结果如表1所示。
实施例21
酶联免疫实验测试KDR(VEGFR2)激酶抑制活性
实验结果显示本发明的结构式I化合物均表现出良好的KDR抑制活性，具体结果如表1所示。
表1.Aurora A，Aurora B和KDR(VEGFR2)激酶抑制活性
实施例22
测定本发明化合物12g对不同细胞系细胞周期的影响，细胞株包括：SGC-7901(淋巴结转移灶)：中分化胃腺癌；BGC-823；MKN45(胃癌组织)：低分化胃腺癌；MKN-74：高分化胃癌细胞株；SNU-16(胃癌腹水)：低分化胃癌细胞株。
结果显示，化合物12g作用后，细胞被阻滞在G2期。如表2(1-5)所示
表2.化合物12g对不同细胞系细胞周期的影响
实施例23
肿瘤细胞体外抑制活性试验测定：测定本发明化合物12g对MKN-45，MKN-74，SGC-7901，BGC-823的抑制活性，选择为阿霉素对照药物，结果显示12g对被测细胞株MKN-45，MKN-74具有明显抑制作用，其中MKN45为低分化胃腺癌细胞株，MKN-74为高分化胃癌细胞株，具体结果如表3所示。
表3. 12g对MKN-45，MKN-74，SGC-7901，BGC-823的抑制活性
实施例24
本发明中化合物12g静脉口服给药后在ICR小鼠体内的口服生物利用度研究
实验方法：
化合物12g静脉和口服给药ICR小鼠后，于不同时间点采集血样，LC-MS/MS测定给予受试物后小鼠血浆中12g的浓度并计算相关药代参数，考察12g在小鼠体内的口服生物利用度情况及药代属性。
结果如图1所述，化合物12g在ICR小鼠体内药代动力学研究结果表明，IV给药后(剂量为5.00mg/kg)小鼠体内的半衰期为1.53±0.333hr，清除率CL为17.3±1.39mL/kg/min，Vdss为2.01±0.0.165L/kg，AUC0→t为4724±356hr*ng/mL。
PO组给药(剂量为25.0mg/kg)后12g在小鼠体内血药浓度平均达峰时间为0.500hr，达峰浓度为2783±881ng/mL，AUC0→t为15335±69.2hr*ng/mL，体内滞留时间MRT为4.29±0.911hr，化合物12g在ICR小鼠体内的口服生物利用度为63.8±0.48％。
化合物12g在小鼠体内有良好的的生物利用度。
实施例25
本发明中化合物12g对人胃癌SNU-5裸小鼠皮下移植瘤的生长抑制作用
实验方法：
化合物12g设置两个剂量组，分别为100mg/kg，20mg/kg。阳性对照药物XL184(Cabozantinib，批号：Y2015121)设置一个剂量组，为30mg/kg。
动物
BALB/cA裸小鼠，雌性，鼠龄：3-4w，中科院上海药物研究所生产，质量合格证No.311613700000200，生产许可证号：SCXK(沪)2013-0017。上海药物所使用许可证编号：SYXK(沪)2013-0049，每组动物数：溶剂对照组12只，给药组6只。
细胞株
用人胃癌SNU-5细胞株接种裸小鼠右侧腋窝皮下，细胞接种量为5×106/只，形成移植瘤后再在裸小鼠体内传1代后使用。
取生长旺盛期的瘤组织剪切成1.5mm3左右，在无菌条件下，接种于裸小鼠右侧腋窝皮下。裸小鼠皮下移植瘤用游标卡尺测量移植瘤直径，待肿瘤生长至平均体积约为150mm3左右后将动物随机分组。化合物12g 100mg/kg和20mg/kg组，均每天口服给药一次，连续给药21天。阳性对照药物XL184 30mg/kg组，每天口服给药一次，连续给药21天。溶剂对照组则给以等量生理盐水。整个实验过程中，每周2次测量移植瘤直径，同时称量小鼠体重。肿瘤体积(tumor volume，TV)的计算公式为：TV＝1/2×a×b2，其中a、b分别表示长、宽。根据测量的结果计算出相对肿瘤体积(relative tumor volume，RTV)，计算公式为：RTV＝Vt/V0。其中V0为分笼给药时(即d0)测量所得肿瘤体积，Vt为每一次测量时的肿瘤体积。抗肿瘤活性的评价指标为：1)相对肿瘤增殖率T/C(％)，计算公式如下：T/C(％)＝(TRTV/CRTV)×100％，TRTV：治疗组RTV；CRTV：阴性对照组RTV；2)肿瘤体积增长抑制率GI％，计算公式如下：GI％＝[1-(TVt-TV0)/(CVt-CV0)]×100％，TVt为治疗组每次测量的瘤体积；TV0为治疗组分笼给药时所得瘤体积；CVt为对照组每次测量的瘤体积；CV0为对照组分笼给药时所得瘤体积；3)瘤重抑制率，计算公式如下：瘤重抑制率％＝(Wc-WT)/Wc×100％，Wc：对照组瘤重，WT：治疗组瘤重。
结果如表4-7所示，结果显示12g对人胃癌SNU-5裸小鼠移植瘤具有一定的抑制作用。
表4. 12g对人胃癌SNU-5裸小鼠移植瘤的实验治疗作用
表5. 12g对人胃癌SNU-5裸小鼠移植瘤肿瘤体积的影响
表6. 12g对人胃癌SNU-5荷瘤鼠体重的影响
表7. 12g对人胃癌SNU-5裸小鼠移植瘤的相对肿瘤增殖率

Claims (7)

1.一种结构式I的化合物以及其药学上可接受的盐
其中：
R1为氢、-SR6、-NR7R8、-NHCOR9、氰基、-卤素、-OR10、-SO2R11、-NHSO2R12、-R13OR14、-COOR15、-CONR16R17、吗啉基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、N-Boc哌嗪基、哌啶基、低级烷基取代的五元或六元杂环；
R2为低级烷基、氢、-CN、环烷烃、芳环、卤素、杂芳环、被羟基/卤素取代的低级烷烃；
R3、R4和R5分别独立为氢、卤素、-CF3、-OMe、-OH或取代或未取代的低级烷烃；
R6、R7、R8、R9、R14、R15分别独立为氢，取代或未取代的低级烷基；
R10、R11、R13为取代或未取代的低级烷基；
R12为被卤素或-NR7R8取代的低级烷烃；
R16，R17分别独立为H或-OH取代的低级烷烃；
所述低级烷烃指含有1～6个碳原子的直链或支链的饱和脂肪烃；
所述环烷基指3～8个原子的非芳香部分或完全饱和的环状脂肪链；
所述五元或六元杂环指含一个或多个杂原子的共5～6个原子的不饱和或完全饱和的环状脂肪链；
所述杂芳环指含一个或多个杂原子，1或2个环，共5～10个原子的芳香基；
所述杂原子指选自N、O、S的原子。
2.根据权利要求1所述结构式I的化合物以及其药学上可接受的盐，其特征在于所述其药学上可接受的盐为有机酸的盐或无机酸的盐。
3.根据权利要求2所述结构式I的化合物以及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述无机酸的盐为：与盐酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸酸、磷酸形成的盐；所述有机酸的盐为：与水杨酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、苯甲磺酸、乳酸、富马酸、酒石酸形成的盐。
4.一种权利要求1所述结构式I的化合物以及其药学上可接受的盐表现出的互变异构或互变异构混合物，其互变异构体具体形式：
5.一种权利要求1-4任一项所述的化合物和药学上可接受的辅料的药物组合物，其特征在于，所述辅料为生理盐水、明胶、阿拉伯树胶、乳糖、微晶纤维素、淀粉、改性淀粉、纤维素、改性纤维素、羟乙酸钠、磷酸氢钙、硬脂酸镁、滑石或胶体二氧化硅。
6.一种权利要求1-5任一项所述化合物以及其药学上可接受的盐的用途，其特征在于用于制备治疗或控制肿瘤药物。
7.一种权利要求1所述结构式I的化合物的合成路线：
其中：
R1为氢、-SR6、-NR7R8、-NHCOR9、氰基、-卤素、-OR10、-SO2R11、-NHSO2R12、-R13OR14、-COOR15、-CONR16R17、吗啉基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、N-Boc哌嗪基、哌啶基、低级烷基取代的五元或六元杂环；
R2为低级烷基、氢、-CN、环烷烃、芳环、卤素、杂芳环、被羟基/卤素取代的低级烷烃；
R3、R4和R5分别独立为氢、卤素、-CF3、-OMe、-OH或取代或未取代的低级烷烃；
R6、R7、R8、R9、R14、R15分别独立为氢，取代或未取代的低级烷基；
R10、R11、R13为取代或未取代的低级烷基；
R12为被卤素或-NR7R8取代的低级烷烃；
R16，R17分别独立为H或-OH取代的低级烷烃；
所述低级烷烃指含有1～6个碳原子的直链或支链的饱和脂肪烃；
所述环烷基指3～8个原子的非芳香部分或完全饱和的环状脂肪链；
所述五元或六元杂环指含一个或多个杂原子的共5～6个原子的不饱和或完全饱和的环状脂肪链；
所述杂芳环指含一个或多个杂原子，1或2个环，共5～10个原子的芳香基；
所述杂原子指选自N、O、S的原子。
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