CN109020846B - O-取代酪氨酸类Bcl-2蛋白抑制剂及制备方法和应用 - Google Patents

O-取代酪氨酸类Bcl-2蛋白抑制剂及制备方法和应用 Download PDF

Info

Publication number
CN109020846B
CN109020846B CN201810824706.8A CN201810824706A CN109020846B CN 109020846 B CN109020846 B CN 109020846B CN 201810824706 A CN201810824706 A CN 201810824706A CN 109020846 B CN109020846 B CN 109020846B
Authority
CN
China
Prior art keywords
phenyl
biphenyl
amino
nitrophenyl
ylmethoxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201810824706.8A
Other languages
English (en)
Other versions
CN109020846A (zh
Inventor
方浩
刘仁帅
杨新颖
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shandong University
Original Assignee
Shandong University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shandong University filed Critical Shandong University
Priority to CN201810824706.8A priority Critical patent/CN109020846B/zh
Publication of CN109020846A publication Critical patent/CN109020846A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN109020846B publication Critical patent/CN109020846B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/18—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/46—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本发明涉及一种O‑取代酪氨酸类Bcl‑2蛋白抑制剂及其制备方法和应用，化合物具有如通式I所示的结构。本发明的化合物对于Bcl‑2蛋白有较强的抑制活性，可用于制备预防或治疗因Bcl‑2蛋白表达异常导致的相关哺乳动物疾病的药物，本发明还涉及具有通式I结构化合物的组合物的制药用途。

Description

O-取代酪氨酸类Bcl-2蛋白抑制剂及制备方法和应用
技术领域
本发明涉及一种O-取代酪氨酸类Bcl-2蛋白抑制剂及其制备方法、药物组合物与医药用途，属于医药技术领域。
背景技术
B细胞淋巴瘤/白血病-2(B-cell leukemina/lymphoma-2,Bcl-2)家族蛋白是哺乳动物体内细胞内源性凋亡通路的关键调控因子，目前已有超过25个该家族蛋白被发现。根据功能及结构的差异，Bcl-2家族蛋白可为抗凋亡(Bcl-2、Bcl-XL、Mcl-1、Bcl-w和A1等)和促凋亡(如BAX、BAK、Bad、Bid、Bim、Puma和NOXA等)两类。促凋亡蛋白中除BAX和BAK外，其它成员为只含一个保守BH3区域的BH3-only蛋白。
正常情况下，BAX和BAK与抗凋亡蛋白结合以非活性单体形式存在。当细胞接受凋亡刺激时，特定BH3-only蛋白(如Bad)高表达，与抗凋亡蛋白(如Bcl-2)竞争结合，使其释放出BAX和BAK。而某些BH3-only蛋白(如Bim)可与BAX和BAK结合使其活化。活化的BAX和BAK在线粒体外膜寡聚化，导致线粒体外膜通透性改变，形成孔道。细胞色素c等细胞凋亡因子通过该孔道被释放到到细胞质中，激活半胱天冬酶，导致细胞凋亡。研究发现，肿瘤细胞抗凋亡蛋白往往过表达，导致抗凋亡蛋白和促凋亡蛋白比例失衡，以此来逃避细胞凋亡。因此，抑制肿瘤细胞中的抗凋亡蛋白可恢复细胞凋亡，从而杀死肿瘤细胞。
目前，已有多种Bcl-2蛋白抑制剂被报道，但是只有Venetoclax/ABT-199得到批准上市，大部分仍处于临床前及临床研究中。由于细胞凋亡途径的复杂性和多样性，现有的Bcl-2蛋白抑制剂无法满足临床应用需求，且易产生耐药性。因此，发展新型Bcl-2蛋白抑制剂是抗肿瘤药物研究中极具挑战性和巨大应用价值的研究课题。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供了一种O-取代酪氨酸类Bcl-2蛋白抑制剂，本发明还提供该化合物的制备方法和应用。本发明进一步还提供该类化合物的药物组合物及医药用途。
本发明的技术方案如下：
一、O-取代酪氨酸类Bcl-2蛋白抑制剂
一种O-取代酪氨酸类Bcl-2蛋白抑制剂，是具有通式I结构的化合物，以及其立体异构体、药学上可接受的盐，
Figure BDA0001742190280000021
通式I中，R1是氢、卤素、硝基、氰基，或任选取代的C1-C10烷氧基、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、吗啉基、哌嗪基、C5-C15芳基、C5-C15芳烷氧基或单杂环芳基，杂环芳基含1-4个杂原子，所述杂原子独立的选自O、S、N或氧化的S或N，碳原子或氮原子是杂芳环结构的连接点，保持稳定的芳环；基团或者取代基选自卤素，硝基，氰基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，C3-C8环烷基，1-3个上述基团或取代基在任何可及的位置连接以产生稳定的化合物；
通式I中，R2是氢、硝基或三氟甲基；
通式I中，R3是氢、卤素或-NH-R5；其中，R5是任选取代的C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C5-C15芳基、C1-C6亚烷基连接芳基烷基、C1-C6亚烷基连接杂芳基烷基，以及含有5或6个环原子的单杂环芳基，或具有8至15个环原子的双杂环芳基，杂环芳基含1-4个杂原子，所述杂原子独立的选自O、S、N或氧化的S或N，碳原子或氮原子是杂芳环结构的连接点，保持稳定的芳环；基团或者取代基选自卤素，硝基，氰基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，C3-C8环烷基，1-3个上述基团或取代基在任何可及的位置连接以产生稳定的化合物；
通式I中，R4是氢或-X-R6；其中，X是CH2或羰基；R6是C1-C10烷基，C3-C10环烷基，任选取代的C1-C6亚烷基连接芳基烷基，C1-C6亚烷基连接杂芳基烷基，C5-C15芳基，以及含有5或6个环原子的单杂环芳基，或具有8至15个环原子的双杂环芳基，杂环芳基含1-4个杂原子，所述杂原子独立的选自O、S、N或氧化的S或N，碳原子或氮原子是杂芳环结构的连接点，保持稳定的芳环；基团或者取代基选自卤素，硝基，氰基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，C3-C8环烷基，1-3个上述基团或取代基在任何可及的位置连接以产生稳定的化合物。
根据本发明优选的，通式I中，
R1是氢、卤素、硝基、氰基，或1-2个取代基或没有取代的C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、吗啉基、哌嗪基、苯基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、噻吩基、异噻唑基、四氮唑基、咪唑基、呋喃基、苯氧基；基团或者取代基选自卤素，硝基，氰基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，C3-C8环烷基；
R2是氢、硝基或三氟甲基；
R3是氢、卤素或-NH-R5；其中，R5是1-2个取代基或没有取代的C1-C6烷基、C3-C8环烷基、芳香基团Ar以及C1-C4亚烷基连接的芳香基团Ar；Ar是含有1-2个取代基或没有取代的苯基、萘基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻唑啉基、嘌呤基、吲哚基、喹啉基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、噻吩基、异噻唑基、四氮唑基、咪唑基、三嗪基、呋喃基；基团或者取代基选自卤素，硝基，氰基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，C3-C8环烷基；
R4是氢或-X-R6；其中，X是CH2或羰基；R6是1-2个取代基或没有取代的C1-C6烷基、C3-C8环烷基、芳香基团Ar以及C1-C4亚烷基连接的芳香基团Ar；Ar是含有1-2个取代基或没有取代的苯基、萘基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻唑啉基、嘌呤基、吲哚基、喹啉基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、噻吩基、异噻唑基、四氮唑基、咪唑基、三嗪基、呋喃基；基团或者取代基选自卤素，硝基，氰基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，C3-C8环烷基。
根据本发明，进一步优选的，上述通式I化合物是下列之一：
(S)-(3-(4-([1,1'-联苯]-4-基甲氧基)苯基)-1-((4-氯-3-硝基苯基)磺酰胺基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(3A)，
(S)-(3-(4-([1,1'-联苯]-4-基甲氧基)苯基)-1-氧代-1-(苯磺酰胺基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(3B)，
(S)-(3-(4-((4'-氯-[1,1'-联苯]-4-基)甲氧基)苯基)-1-((4-氯苯基)磺酰胺基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(3C)，
(S)-(1-((4-氯-3-硝基苯基)磺酰胺基)-3-(4-((4'-氯-[1,1'-联苯]-4-基)甲氧基)苯基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(3D)，
(S)-(1-((4-氯-3-硝基苯基)磺酰胺基)-1-氧代-3-(4-((4-苯氧基苄基)氧基)苯基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(3E)，
(S)-(3-(4-(苄氧基)苯基)-1-((3-硝基-4-((3-苯丙基)氨基)苯基)磺酰胺基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(3F)，
(S)-(3-(4-((4-氰基苄基)氧基)苯基)-1-((3-苯丙基)氨基)苯基)磺酰胺基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(3G)，
(S)-(3-(4-((4-氰基苄基)氧基)苯基)-1-((4-(环戊氨基)-3-硝基苯基)磺酰胺基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(3H)，
(S)-(3-(4-([1,1'-联苯]-4-基甲氧基)苯基)-1-((4-(环己氨基)-3-硝基苯基)磺酰胺基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(3I)，
(S)-(3-(4-([1,1'-联苯]-4-基甲氧基)苯基)-1-((3-硝基-4-((3-苯丙基)氨基)苯基)磺酰胺基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(3J)，
(S)-(1-((4-((环己基甲基)氨基)-3-硝基苯)磺酰胺基)-3-(4-((4'-甲基-[1,1'-联苯]-4-基)甲氧基)苯基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(3K)，
(S)-(3-(4-((4'-甲基-[1,1'-联苯]-4-基)甲氧基)苯基)-1-((3-硝基-4-((2-苯氧基乙基)氨基)苯基)磺酰胺基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(3L)，
(S)-(1-((4-(环己氨基)-3-硝基苯基)磺酰胺基)-1-氧代-3-(4-((4-苯氧基苄基)氧基)苯基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(3M)，
(S)-3-(4-([1,1'-联苯]-4-基甲氧基)苯基)-2-氨基-N-((4-氯-3-硝基苯基)磺酰基)丙酰胺盐酸盐(4A)，
(S)-2-氨基-3-(4-(苄氧基)苯基)-N-((3-硝基-4-((3-苯丙基)氨基)苯基)磺酰基)丙酰胺盐酸盐(4B)，
(S)-2-氨基-3-(4-((4-氰基苄基)氧基)苯基)-N-((3-硝基-4-((苯丙基)氨基)苯基)磺酰基)丙酰胺盐酸盐(4C)，
(S)-2-氨基-3-(4-((4-氰基苄基)氧基)苯基)-N-((4-(环戊氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)丙酰胺盐酸盐(4D)，
(S)-3-(4-([1,1'-联苯]-4-基甲氧基)苯基)-2-氨基-N-((4-(环己氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)丙酰胺盐酸盐(4E)，
(S)-3-(4-([1,1'-联苯]-4-基甲氧基)苯基)-2-氨基-N-((3-硝基-4-((3-苯丙基)氨基)苯基)磺酰基)丙酰胺盐酸盐(4F)，
(S)-N-(3-(4-([1,1'-联苯]-4-基甲氧基)苯基)-1-((4-氯-3-硝基苯基)磺酰胺基)-1-氧代丙-2-基)己酰胺(5A)，
(S)-N-(3-(4-([1,1'-联苯]-4-基甲氧基)苯基)-1-((4-氯-3-硝基苯基)磺酰胺基)-1-氧代丙-2-基)烟酰胺(5B)，
(S)-3-(4-([1,1'-联苯]-4-基甲氧基)苯基)-N-((4-氯-3-硝基苯基)磺酰基)-2-(2-(4-甲基苯基)乙酰氨基)丙酰胺(5C)，
(S)-N-(3-(4-([1,1'-联苯]-4-基甲氧基)苯基)-1-((4-氯-3-硝基苯基)磺酰胺基)-1-氧代丙-2-基)-2-萘甲酰胺(5D)，
(S)-3-(4-(苄氧基)苯基)-N-((3-硝基-4-((3-苯丙基)氨基)苯基)磺酰基)-2-(2-(4-甲基苯基)乙酰氨基)丙酰胺(5E)，
(S)-N-(3-(4-((4-氰基苄基)氧基)苯基)-1-((3-硝基-4-((3-苯丙基)氨基)苯基)磺酰胺基)-1-氧代丙-2-基)-2-萘甲酰胺(5F)，
(S)-2-(2-([1,1'-联苯]-4-基)乙酰氨基)-3-(4-((4-氰基苄基)氧基)苯基)-N-((4-(环丙氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)丙酰胺(5G)，
(S)-N-(3-(4-([1,1'-联苯]-4-基甲氧基)苯基)-1-((4-(环己氨基)-3-硝基苯基)磺酰胺基)-1-氧代丙-2-基)-2-萘甲酰胺(5H)，
(S)-3-(4-([1,1'-联苯]-4-基甲氧基)苯基)-N-((3-硝基-4-((3-苯丙基)氨基)苯基)磺酰基)-2-(2-(4-甲基苯基)乙酰氨基)丙酰胺(5I)。
以上优选化合物，后面的括号内的编号是对应于下面反应路线及表1中的化合物结构的编号。
发明详述
本文中所用的术语和定义含义如下：
“芳基”是指是指含有环系统的芳烃，如苯基或萘基，其可选地与环烷基稠合，所述环烷基优选地具有5-7个环原子，更优选具有5-6个环原子。优选的芳基含有5-15个碳原子。
“杂芳基”是芳族杂环，可以是单环或双环基团。它们含有一个或多个，优选1-4个、更优选1-3个、甚至更优选1-2个杂原子，所述杂原子独立地选自O、S和N。杂芳基包括氧化的S或N，如亚磺酰基、磺酰基和三环氮的N氧化物。碳原子或氮原子是杂芳环结构的连接点，由此保持稳定的芳环。杂芳基的例子包括但不限于吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、中氮茚基、苯并[b]噻吩基、喹唑啉基、嘌呤基、吲哚基、喹啉基、嘧啶基、吡咯基、恶唑基、噻唑基、噻吩基、异恶唑基、恶噻二唑基、异噻唑基、四唑基、咪唑基、三嗪基、呋喃基、苯并呋喃基和吲哚基。
“芳基烷基”是指C1-C6亚烷基连接的芳基。
“杂芳基烷基”是指C1-C6亚烷基连接的杂芳基。
“芳基烯基”是指C2-C6烯基连接的芳基。
“杂芳基烯基”是指C2-C6烯基连接的杂芳基。
“烷基(Alkyl)”，单独地或联合地，是指衍生于烷烃的基团，含有1至20个碳原子，优选地含有1至12个碳原子(如果没有特别指明)。其为直链烷基或支链烷基，并且包括含有环烷基部分或者被环烷基部分中断的直链烷基或支链烷基。直链烷基或支链烷基在任何可及部位(available point)连接以产生稳定的化合物。其示例包括但不限于，4-(异丙基)-环己基乙基或2-甲基-环丙基戊基。在许多实施方案中，烷基是含有1至15个碳原子、1至8个碳原子、1至6个碳原子、1至4个碳原子或1至2个碳原子的直链烷基或支链烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基和类似烷基。
“亚烷基”是二价的烷烃衍生的碳原子基团，是直链或支链的，在其中，从相同的碳原子或不同的碳原子移去两个氢原子。亚烷基的例子包括但不限于-CH2-、-CH2CH2-和-CH2CH(CH3)-。
“烯基(Alkenyl)”，单独或联合地，文中所指为直链烃或支链烃，其含有2-6个，优选，为2-4个碳原子，并且含有1-2个，优选为一个碳碳双键。烯基的例子包括但不仅限于乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基。
“环烷基”是取代或未取代的，饱和或不饱和的环状基团，其含有碳原子和/或一个或多个杂原子。该环可以是单环或稠环，桥环或螺环的环系。每个环中的环原子数是3-8个、更优选3-6个，如环丙基、环戊基、环己基、金刚烷基和类似基团。
“烷氧基”表示基团–O–烷基。
“卤素”单独地或联合地，是指所有卤素，即氯(Cl)、氟(F)、溴(Br)或碘(I)。
“药学上可接受的盐”是指通式I化合物具有疗效且无毒的盐形式。其可由任一酸性基团(如羧基)形成阴离子盐，或由任一碱性基团(如氨基)形成阳离子盐。本领域已知许多这样的盐。在任何酸性基团(如羧基)上形成的阳离子盐，或是在任何碱性基团(如氨基)上形成的阴离子盐。这些盐有许多是本领域已知的，如阳离子盐包括碱金属(如钠和钾)和碱土金属(如镁和钙)的盐以及有机盐(如铵盐)。还可通过使用相应的酸处理碱性形式的I方便地获得阴离子盐，这样的酸包括无机酸如硫酸、硝酸、磷酸等；或有机酸如乙酸、丙酸、羟基乙酸、2-羟基丙酸、2-氧代丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、2-羟基-1,2,3-丙三酸、甲磺酸、乙磺酸、苯甲磺酸、4-甲基苯磺酸、环己基亚磺酸、2-羟基苯甲酸、4-氨基-2-羟基苯甲酸等。这些盐是熟练技术人员熟知的，熟练的技术人员可制备本领域知识所提供的任何盐。此外，熟练技术人员可根据溶解度、稳定性、容易制剂等因素取某种盐而舍另一种盐。这些盐的测定和最优化在熟练技术人员的经验范围内。
本文所用的“立体异构体”定义了本发明化合物或其生理上的衍生物所有可能的立体异构体的形式。除非另有指示，本发明化合物的化学命名包括所有可能的立体化学形式的混合物，所属混合物包含基本结构分子的所有非对映体和对映体，以及基本纯净的本发明化合物的单个异构体形式，即其中含有低于10％，优选低于5％，特别是低于2％，最优选低于1％的其它异构体。本发明类肽化合物各种立体异构体形式均明显包含于本发明的范围内。
通式I化合物还可以其它被保护的形式或衍生物的形式存在，这些形式对本领域技术人员而言是显而易见的，均应该包含于本发明的范围内。
如上所述的取代基自身还可被一个或多个取代基取代。这样的取代基包括在C.Hansch和A.Leo,Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistryand Biology(1979)中列出的那些取代基。优选的取代基包括烷基，烯基，烷氧基，羟基，氧基，硝基，氨基，氨基烷基(如氨甲基等)，氰基，卤素，羧基，羰基烷氧基(如羰基乙氧基等)，硫基，芳基，环烷基，杂芳基，杂环烷基(如哌啶基，吗啉基，吡咯基等)，亚氨基，羟烷基，芳基氧基，芳基烷基及其结合。
“药物组合物(pharmaceutical composition)”是指含有治疗上显著量的活性药剂的制备物，其以适于给予患者的形式被制备。因此，所述制备物不含有这样量的任何一种组分或多种组分，即，适当谨慎的医疗实施者发现所述制备物不适于给予普通对象。在许多情况下，这种药物组合物是无菌制备物。
本发明中所涉及的“室温”具体的温度范围是25-30℃。
二、O-取代酪氨酸类Bcl-2蛋白抑制剂的制备方法
一种O-取代酪氨酸类Bcl-2蛋白抑制剂的制备方法，步骤包括：L-酪氨酸1经铜离子保护后进行O-烷基化，然后经脱铜离子保护、氮原子叔丁氧羰基保护得到中间体2A-2E；中间体2A-2E与各种苯磺酰胺缩合得到目标化合物3A-3M；目标化合物3A-3M脱叔丁氧羰基得到目标化合物4A-4F；目标化合物4A-4F与各种羧酸缩合得到目标化合物5A-5I。
合成路线如下：
Figure BDA0001742190280000071
其中，R1、R2、R3、R4的定义同上通式I所述；
试剂和条件：a)(i)1mol/L硫酸铜水溶液，2mol/L氢氧化钠水溶液，60℃；(ii)各种取代的溴苄，甲醇，60℃；b)55.77g/L乙二胺四乙酸二钠水溶液，60℃；c)二碳酸二叔丁酯，三乙胺，体积比2:1的1,4-二氧六环/水，0℃→室温；d)(i)氯甲酸异丁酯，N-甲基吗啉，四氢呋喃，0℃→室温；(ii)各种取代苯磺酰胺，氢化钠，四氢呋喃，-20℃；e)各种伯胺，N,N-二甲基甲酰胺，120℃；f)饱和氯化氢的乙酸乙酯溶液，室温；g)各种羧酸，O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯，N-甲基吗啉，N,N-二甲基甲酰胺，0℃→室温；
所述的各种取代的溴苄是指4-苯基溴苄、4-苯氧基溴苄、溴苄、4-氰基溴苄、4-(4-氯苯基)溴苄、4-(4-甲基苯基)溴苄；各种取代苯磺酰胺是指苯磺酰胺、3-硝基-4-氯苯磺酰胺、3-硝基-4-((3-苯基)丙胺基)苯磺酰胺、3-硝基-4-环戊胺基苯磺酰胺；各种伯胺是指环己胺、3-苯基丙胺、环己基甲胺、2-苯氧基乙胺；各种羧酸是指正己酸、烟酸、4-甲基苯乙酸、2-萘甲酸。
合成路线中目标化合物的结构式如下表1所示：
表1目标化合物的结构式
Figure BDA0001742190280000081
Figure BDA0001742190280000082
Figure BDA0001742190280000091
根据本发明优选的，本发明化合物的制备方法，以化合物(S)-(3-(4-([1,1'-联苯]-4-基甲氧基)苯基)-1-((4-氯-3-硝基苯基)磺酰胺基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(3A)、(S)-(3-(4-([1,1'-联苯]-4-基甲氧基)苯基)-1-((4-(环己氨基)-3-硝基苯基)磺酰胺基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(3I)、(S)-3-(4-([1,1'-联苯]-4-基甲氧基)苯基)-2-氨基-N-((4-氯-3-硝基苯基)磺酰基)丙酰胺盐酸盐(4A)、(S)-N-(3-(4-([1,1'-联苯]-4-基甲氧基)苯基)-1-((4-氯-3-硝基苯基)磺酰胺基)-1-氧代丙-2-基)己酰胺(5A)为例，具体制备步骤如下：
(1)(S)-3-(4-([1,1'-联苯]-4-基甲氧基)苯基)-2-(叔丁氧羰基氨基)丙酸(2A)的合成
室温条件下，将5.83g L-酪氨酸溶于32.2mL 2mol/L氢氧化钠水溶液，加入16.1mL1mol/L硫酸铜水溶液，60℃反应1小时；然后依次加入90mL甲醇和8.75g 4-溴甲基联苯，60℃反应3小时；过滤，滤饼水洗后与168mL 55.77g/L乙二胺四乙酸二钠水溶液60℃反应12小时；
将反应液自然冷却至室温，过滤，滤饼水洗后溶于150mL体积比2:1的1,4-二氧六环和水的混合溶剂；冰浴条件下，依次加入9.13g二碳酸二叔丁酯和14.5mL三乙胺，室温反应16小时；6mol/L盐酸调节反应液至pH 2-3，乙酸乙酯萃取；有机层用饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，浓缩；柱层析得到7.56g淡黄色固体2A，产率52％；
(2)(S)-(3-(4-([1,1'-联苯]-4-基甲氧基)苯基)-1-((4-氯-3-硝基苯基)磺酰胺基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(3A)的合成
溶液A：冰浴条件下，将0.30g氢化钠溶入20mL无水四氢呋喃，加入0.78g 3-硝基-4-氯苯磺酰胺，冰浴反应30分钟后升温至室温反应4小时；
溶液B：-20℃条件下，将1.34g 2A溶于20mL无水四氢呋喃，加入0.37mL N-甲基吗啉。15分钟后，加入0.43mL氯甲酸异丁酯。所得反应液-20℃继续反应45分钟；
将溶液B滴入溶液A中，室温反应16小时；乙酸乙酯稀释，依次用5％柠檬酸水溶液、饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，浓缩；柱层析得到1.75g黄色固体3A，产率87％；
(3)(S)-(3-(4-([1,1'-联苯]-4-基甲氧基)苯基)-1-((4-(环己氨基)-3-硝基苯基)磺酰胺基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(3I)
将2g 3A溶于20mL N,N-二甲基甲酰胺，加入1.72mL环己胺，120℃反应16小时；乙酸乙酯稀释，依次用5％柠檬酸水溶液、饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，浓缩；柱层析得到1.13g黄色固体3I，产率51％；
(4)(S)-3-(4-([1,1'-联苯]-4-基甲氧基)苯基)-2-氨基-N-((4-氯-3-硝基苯基)磺酰基)丙酰胺盐酸盐(4A)的合成
将1.5g 3A溶于30mL饱和氯化氢的乙酸乙酯溶液，室温反应16小时；过滤得到1.3g淡黄色固体4A，产率95％；
(5)(S)-N-(3-(4-([1,1'-联苯]-4-基甲氧基)苯基)-1-((4-氯-3-硝基苯基)磺酰胺基)-1-氧代丙-2-基)己酰胺(5A)
冰浴条件下，将0.10mL正己酸溶于15mL N,N-二甲基甲酰胺，依次加入0.32g O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯、0.28mL N-甲基吗啉、0.50g 4A，室温反应16小时；乙酸乙酯稀释，依次用5％柠檬酸水溶液、饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，浓缩；柱层析得到0.16g黄色固体5A，产率29％。
所述化合物的具体操作步骤将在实施例中将加以详细说明。
本领域技术人员可以对上述步骤进行变动以提高收率，他们可据本领域的基本知识确定合成的路线，如选择反应物，溶剂和温度，可以通过使用各种常规保护基以避免副反应的发生从而提高收率。这些常规的保护方法可参见例如T.Greene,Protecting Groupsin Organic Synthesis.
三、O-取代酪氨酸类Bcl-2蛋白抑制剂的应用
活性筛选实验显示本发明化合物可抑制Bcl-2蛋白活性，并能通过诱导细胞凋亡抗肿瘤细胞增殖。因此，本发明还提供了该系列化合物在制备预防或治疗因Bcl-2蛋白表达异常导致的相关哺乳动物疾病药物中的应用。所述的与Bcl-2蛋白活性异常表达相关的哺乳动物疾病包括癌症、神经变性疾病、病毒感染、炎症、疟疾和糖尿病等。
此外，本发明还包括一种适于口服给予哺乳动物的药物组合物，包含上述通式I的任一化合物，和药学上可接受载体，任选包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。
此外，本发明还包括一种适于胃肠外给予哺乳动物的药物组合物，包含上述通式I的任一化合物，和药学上可接受载体，任选包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。
进行Bcl-2蛋白抑制活性和抗肿瘤细胞增殖活性两方面测试评价化合物在体外的生物活性。
利用荧光偏振实验测定方法测定Bcl-2蛋白抑制活性。5-FAM标记的Bid-BH3多肽为荧光标记分子，该分子能够与Bcl-2家族蛋白(Bcl-2、Bcl-XL和Mcl-1)发生特异性结合，其解离常数为36-60nM，二者结合可产生较高的极化值。如果化合物也可与这些蛋白发生特异性结合，则会导致极化值降低。将加入目标化合物的极化值与一下对照和阳性对照对比，如果极化值相对于阴性对照的降低水平到达阴性与阳性值之差的一半左右，则认为该化合物有明显活性，可进一步准确测定其IC50值，进而导出其竞争性抑制常数Ki。
化合物的抗肿瘤细胞增殖活性测试使用MTT检测方法，肿瘤细胞悬液(人急性T淋巴细胞白血病细胞株Jurkat，人急性淋巴白血病细胞株RS4；11，人急性单核细胞白血病细胞株THP-1和人急性淋巴母细胞白血病细胞株Molt-4)分别接种于96孔板，每孔中加入含不同浓度化合物的培养基，经孵育后，用MTT染色，继续孵育后，于酶标仪上在570nm处测定每孔的吸光度OD值，计算出细胞生长抑制率，从而确定化合物的抗增殖活性。
Bcl-2蛋白抑制实验表明，本发明中的部分化合物对Bcl-2蛋白具有明显的抑制活性，其中一些化合物对Bcl-2蛋白抑制活性接近或优于阳性对照药棉酚。进一步的Bcl-2蛋白亚型抑制试验中，代表化合物3A、5E和5I对Bcl-2和Mcl-1蛋白具有明显的抑制活性，而对Bcl-XL蛋白无抑制。同时，体外抗肿瘤细胞增殖的试验中，化合物3A、5E和5I对测试的肿瘤细胞有明显抑制活性，尤其是化合物5I，对实验的所有肿瘤细胞株均表现出与阳性对照棉酚相当的活性，有很大的开发前景，并可用于指导发现新型高效Bcl-2蛋白抑制剂。
具体实施方式
下面结合实施例和实验例对本发明做进一步的说明，但不限于此。
实施例1.(S)-(3-(4-([1,1'-联苯]-4-基甲氧基)苯基)-1-((4-氯-3-硝基苯基)磺酰胺基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(3A)的合成
(S)-3-(4-([1,1'-联苯]-4-基甲氧基)苯基)-2-(叔丁氧羰基氨基)丙酸(2A)的合成
室温条件下，将5.83g L-酪氨酸溶于32.2mL 2mol/L氢氧化钠水溶液，加入16.1mL1mol/L硫酸铜水溶液，60℃反应1小时。然后依次加入90mL甲醇和8.75g 4-溴甲基联苯，60℃反应3小时。过滤，滤饼水洗后与168mL 55.77g/L乙二胺四乙酸二钠水溶液60℃反应12小时。
将反应液自然冷却至室温，过滤，滤饼水洗后溶于150mL1,4-二氧六环和水的混合溶剂(体积比2:1)。冰浴条件下，依次加入9.13g二碳酸二叔丁酯和14.5mL三乙胺，室温反应16小时。6mol/L盐酸调节反应液至pH 2-3，乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，浓缩。柱层析得到7.56g淡黄色固体2A，产率52％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.57(s,1H),7.73–7.60(m,4H),7.56–7.42(m,4H),7.37(t,J＝7.3Hz,1H),7.17(d,J＝8.5Hz,2H),7.07(d,J＝8.3Hz,1H),6.94(d,J＝8.6Hz,2H),5.12(s,2H),4.11–3.92(m,1H),2.94(dd,J＝13.8,4.4Hz,1H),2.76(dd,J＝13.7,10.3Hz,1H),1.41–1.21(m,9H).
化合物2B―2F参照2A的方法进行合成。
(S)-(3-(4-([1,1'-联苯]-4-基甲氧基)苯基)-1-((4-氯-3-硝基苯基)磺酰胺基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(3A)的合成
溶液A：冰浴条件下，将0.30g氢化钠溶入20mL无水四氢呋喃，加入0.78g 3-硝基-4-氯苯磺酰胺，冰浴反应30分钟后升温至室温反应4小时。
溶液B：-20℃条件下，将1.34g 2A溶于20mL无水四氢呋喃，加入0.37mL N-甲基吗啉。15分钟后，加入0.43mL氯甲酸异丁酯。所得反应液-20℃继续反应45分钟。
将溶液B滴入溶液A中，室温反应16小时。乙酸乙酯稀释，依次用5％柠檬酸水溶液、饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，浓缩。柱层析得到1.75g黄色固体3A，产率87％。mp:104-106℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.80(s,1H),8.49(d,J＝2.1Hz,1H),8.16(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H),7.70(d,J＝8.5Hz,1H),7.64–7.54(m,4H),7.54–7.39(m,4H),7.38–7.29(m,1H),6.97(d,J＝8.5Hz,2H),6.87(d,J＝8.6Hz,2H),5.05(s,2H),4.98(s,1H),4.26(s,1H),2.97(dd,J＝14.2,6.4Hz,1H),2.88(dd,J＝14.2,7.5Hz,1H),1.39(s,9H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.02,158.17,156.19,147.64,141.05,140.71,138.36,135.79,133.04,132.70,130.28,128.82,127.97,127.44,127.39,127.11,125.89,115.27,81.98,69.80,56.23,36.05,28.16.HRMS(AP-ESI)m/z Calcd for C33H32ClN3O8S[M-H]-664.1526,found:664.1500.
实施例2.(S)-(3-(4-([1,1'-联苯]-4-基甲氧基)苯基)-1-氧代-1-(苯磺酰胺基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(3B)的合成
中间体和目标化合物制备方法如实施例1。产率60％；mp:157-158℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.43(s,1H),8.05(d,J＝7.7Hz,2H),7.69–7.57(m,5H),7.56–7.50(m,2H),7.51–7.40(m,4H),7.39–7.32(m,1H),6.94(d,J＝8.5Hz,2H),6.84(d,J＝8.6Hz,2H),5.05(s,2H),4.94(s,1H),4.31(s,1H),2.97(dd,J＝14.2,6.2Hz,1H),2.89(dd,J＝14.2,7.1Hz,1H),1.38(s,9H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.67,158.02,155.92,141.05,140.74,138.40,135.87,134.03,130.35,128.95,128.84,128.51,127.99,127.44,127.42,127.15,115.21,81.38,69.78,55.97,36.19,28.20.HRMS(AP-ESI)m/z Calcd for C33H34N2O6S[M-H]-585.2065,found:585.2049.
实施例3.(S)-(3-(4-((4'-氯-[1,1'-联苯]-4-基)甲氧基)苯基)-1-((4-氯苯基)磺酰胺基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(3C)的合成
中间体和目标化合物制备方法如实施例1。产率50％；mp:>250℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.51(s,1H),7.97(d,J＝8.5Hz,2H),7.56(d,J＝8.3Hz,2H),7.53–7.44(m,6H),7.40(d,J＝8.6Hz,2H),6.95(d,J＝8.4Hz,2H),6.85(d,J＝8.6Hz,2H),5.05(s,2H),4.94(s,1H),4.28(s,1H),2.97(dd,J＝14.1,6.3Hz,1H),2.89(dd,J＝14.2,7.2Hz,1H),1.39(s,9H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.71,157.99,155.94,140.72,139.77,139.15,136.78,136.24,133.55,130.33,130.06,129.24,128.99,128.36,128.04,127.36,127.24,115.21,81.52,69.66,56.04,36.12,28.19.
实施例4.(S)-(1-((4-氯-3-硝基苯基)磺酰胺基)-3-(4-((4'-氯-[1,1'-联苯]-4-基)甲氧基)苯基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(3D)的合成
中间体和目标化合物制备方法如实施例1。产率53％；mp:219-220℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.54(s,1H),8.50(d,J＝2.1Hz,1H),8.18(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),7.72(d,J＝8.5Hz,1H),7.57(d,J＝8.2Hz,2H),7.54–7.45(m,4H),7.41(d,J＝8.5Hz,2H),7.00(d,J＝8.2Hz,2H),6.89(d,J＝8.5Hz,2H),5.07(s,2H),4.93–4.80(m,1H),4.28–4.14(m,1H),3.00(dd,J＝14.3,6.5Hz,1H),2.92(dd,J＝14.2,7.3Hz,1H),1.41(s,9H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ172.58,157.50,155.87,147.53,139.49,139.09,138.75,137.28,133.39,132.86,132.83,131.15,130.73,129.60,129.36,128.89,128.72,127.17,125.59,114.85,78.92,69.22,57.10,35.50,28.42.HRMS(AP-ESI)m/z Calcd for C33H31Cl2N3O8S[M-H]-698.1136,found:698.1118.
实施例5.(S)-(1-((4-氯-3-硝基苯基)磺酰胺基)-1-氧代-3-(4-((4-苯氧基苄基)氧基)苯基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(3E)的合成
中间体和目标化合物制备方法如实施例1。产率77％；mp:91-93℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.61(s,1H),8.53–8.47(m,1H),8.18(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H),7.73(d,J＝8.5Hz,1H),7.42–7.35(m,2H),7.35–7.31(m,1H),7.11(t,J＝7.4Hz,1H),7.08–6.96(m,5H),6.91–6.81(m,2H),4.99(s,2H),4.88(d,J＝5.9Hz,1H),4.22(d,J＝6.3Hz,1H),2.99(dd,J＝14.2,6.4Hz,1H),2.91(dd,J＝14.2,7.4Hz,1H),1.40(s,9H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.12,158.14,157.27,156.97,147.63,138.36,133.04,132.72,131.44,130.27,129.82,129.27,127.07,125.88,123.50,119.08,118.82,115.20,81.92,69.64,56.20,36.14,28.17.HRMS(AP-ESI)m/z Calcd for C33H32ClN3O9S[M-H]-680.1475,found:680.1450.
实施例6.(S)-(3-(4-(苄氧基)苯基)-1-((3-硝基-4-((3-苯丙基)氨基)苯基)磺酰胺基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(3F)的合成
中间体和目标化合物制备方法如实施例1。产率63％；mp:144-146℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.80(d,J＝2.2Hz,1H),8.47(t,J＝5.2Hz,1H),8.00(d,J＝8.7Hz,1H),7.44–7.34(m,4H),7.34–7.27(m,3H),7.23(d,J＝7.3Hz,1H),7.19(d,J＝7.1Hz,2H),6.97(d,J＝8.5Hz,2H),6.88–6.76(m,3H),5.00(s,2H),4.94(s,1H),4.28(s,1H),3.35(dd,J＝12.6,6.8Hz,2H),2.97(dd,J＝14.2,6.2Hz,1H),2.89(dd,J＝14.2,7.3Hz,1H),2.77(t,J＝7.4Hz,2H),2.13–2.01(m,2H),1.38(s,9H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.89,158.06,155.89,147.99,140.31,136.85,135.16,130.68,130.33,129.25,128.70,128.62,128.38,128.04,127.51,127.38,126.43,124.05,115.16,113.92,81.45,69.99,56.02,42.49,36.25,32.96,30.05,28.18.HRMS(AP-ESI)m/z Calcd for C36H40N4O8S[M-H]-687.2494,found:687.2478.
实施例7.(S)-(3-(4-((4-氰基苄基)氧基)苯基)-1-((3-苯丙基)氨基)苯基)磺酰胺基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(3G)的合成
中间体和目标化合物制备方法如实施例1。产率86％；mp:161-162℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.31(s,1H),8.78(d,J＝2.2Hz,1H),8.48(t,J＝5.2Hz,1H),8.02(d,J＝8.7Hz,1H),7.66(d,J＝8.3Hz,2H),7.52(d,J＝8.3Hz,2H),7.31(t,J＝7.3Hz,2H),7.25–7.21(m,1H),7.21–7.16(m,2H),7.01(d,J＝8.5Hz,2H),6.85(d,J＝9.4Hz,1H),6.82(d,J＝8.6Hz,2H),5.07(s,2H),4.94(s,1H),4.27(s,1H),3.37(dd,J＝12.6,6.9Hz,2H),2.98(dd,J＝14.1,6.3Hz,1H),2.91(dd,J＝14.1,7.2Hz,1H),2.78(t,J＝7.4Hz,2H),2.16–2.00(m,2H),1.38(s,9H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.74,157.49,155.79,148.01,142.37,140.26,135.23,132.43,130.71,130.48,129.18,128.71,128.36,128.01,127.59,126.46,124.03,118.70,115.13,113.89,111.73,81.50,68.90,56.02,42.49,36.26,32.95,30.05,28.16.HRMS(AP-ESI)m/z Calcd for C37H39N5O8S[M-H]-712.2447,found:712.2423.
实施例8.(S)-(3-(4-((4-氰基苄基)氧基)苯基)-1-((4-(环戊氨基)-3-硝基苯基)磺酰胺基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(3H)的合成
中间体和目标化合物制备方法如实施例1。产率82％；mp:177-178℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.32(s,1H),8.78(d,J＝2.2Hz,1H),8.51(d,J＝6.3Hz,1H),8.03(d,J＝8.7Hz,1H),7.68(d,J＝8.2Hz,2H),7.53(d,J＝8.2Hz,2H),7.01(d,J＝8.4Hz,2H),6.97(d,J＝9.3Hz,1H),6.83(d,J＝8.6Hz,2H),5.07(s,2H),4.95(s,1H),4.29(s,1H),4.08–3.97(m,1H),2.99(dd,J＝14.1,6.3Hz,1H),2.92(dd,J＝14.1,7.1Hz,1H),2.24–2.06(m,2H),1.88–1.78(m,2H),1.78–1.70(m,2H),1.70–1.60(m,2H),1.39(s,9H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.74,157.47,155.77,147.62,142.39,134.99,132.43,130.61,130.50,129.27,128.00,127.59,123.70,118.72,115.10,114.72,111.71,81.46,68.88,55.98,54.53,36.29,33.45,28.17,24.00.HRMS(AP-ESI)m/z Calcd for C33H37N5O8S[M-H]-662.2290,found:662.2260.
实施例9.(S)-(3-(4-([1,1'-联苯]-4-基甲氧基)苯基)-1-((4-(环己氨基)-3-硝基苯基)磺酰胺基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(3I)的合成
将2g 3A溶于20mL N,N-二甲基甲酰胺，加入1.72mL环己胺，120℃反应16小时。乙酸乙酯稀释，依次用5％柠檬酸水溶液、饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，浓缩。柱层析得到1.13g黄色固体3I，产率51％。mp:171-173℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.09(s,1H),8.81(d,J＝2.3Hz,1H),8.52(d,J＝7.5Hz,1H),8.01(dd,J＝9.2,1.9Hz,1H),7.60(t,J＝8.2Hz,4H),7.53–7.40(m,4H),7.39–7.32(m,1H),7.01(d,J＝8.4Hz,2H),6.94(d,J＝9.4Hz,1H),6.91–6.84(m,2H),5.06(s,2H),4.82(d,J＝7.4Hz,1H),4.24(s,1H),3.58(s,1H),3.06–2.88(m,2H),2.12–2.00(m,2H),1.88–1.75(m,2H),1.71–1.64(m,1H),1.52–1.25(m,14H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.86,158.08,147.20,141.00,140.76,135.88,134.99,130.48,130.36,129.53,128.81,128.01,127.41,127.36,127.12,123.58,115.17,114.26,81.45,69.78,56.08,51.60,36.39,32.45,28.18,25.35,24.36.HRMS(AP-ESI)m/z Calcd forC39H44N4O8S[M-H]-727.2807,found:727.2790.
实施例10.(S)-(3-(4-([1,1'-联苯]-4-基甲氧基)苯基)-1-((3-硝基-4-((3-苯丙基)氨基)苯基)磺酰胺基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(3J)的合成
中间体和目标化合物制备方法如实施例9。产率55％；mp:83-85℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.42(s,1H),8.80(d,J＝2.2Hz,1H),8.46(t,J＝5.1Hz,1H),8.00(d,J＝8.2Hz,1H),7.58(t,J＝7.6Hz,4H),7.49–7.39(m,4H),7.38–7.32(m,1H),7.29(t,J＝7.3Hz,2H),7.24–7.20(m,1H),7.17(d,J＝7.0Hz,2H),6.99(d,J＝8.5Hz,2H),6.85(d,J＝8.7Hz,2H),6.83–6.79(m,1H),5.03(s,2H),4.97(s,1H),4.31(s,1H),3.39–3.29(m,2H),2.98(dd,J＝14.1,6.2Hz,1H),2.89(dd,J＝14.1,7.3Hz,1H),2.76(t,J＝7.4Hz,2H),2.13–2.00(m,2H),1.38(s,9H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.88,158.06,155.80,147.96,140.98,140.71,140.27,135.85,135.14,130.70,130.33,129.19,128.80,128.68,128.34,127.98,127.39,127.34,127.09,126.40,124.11,115.17,113.87,81.41,69.76,56.06,42.47,36.32,32.94,30.03,28.16.HRMS(AP-ESI)m/z Calcd for C42H44N4O8S[M-H]-763.2807,found:763.2789.
实施例11.(S)-(1-((4-((环己基甲基)氨基)-3-硝基苯)磺酰胺基)-3-(4-((4'-甲基-[1,1'-联苯]-4-基)甲氧基)苯基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(3K)的合成
中间体和目标化合物制备方法如实施例9。产率41％；mp:181-183℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.12(s,1H),8.81(d,J＝2.2Hz,1H),8.57(t,J＝5.2Hz,1H),8.02(dd,J＝9.2,2.0Hz,1H),7.60(d,J＝8.2Hz,2H),7.54–7.44(m,4H),7.25(d,J＝7.3Hz,2H),7.01(d,J＝8.5Hz,2H),6.96–6.83(m,3H),5.05(s,2H),4.81(d,J＝7.1Hz,1H),4.24(s,1H),3.26–3.15(m,2H),3.05–2.88(m,2H),2.40(s,3H),1.89–1.74(m,4H),1.74–1.64(m,2H),1.40(s,9H),1.35–1.16(m,3H),1.11–0.98(m,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.83,158.11,148.26,140.95,137.86,137.21,135.54,135.09,130.61,130.34,129.54,129.30,128.00,127.40,127.16,126.95,123.81,115.19,114.03,81.52,69.82,56.04,49.83,37.26,36.35,31.05,28.19,26.21,25.73,21.12.HRMS(AP-ESI)m/z Calcd for C41H48N4O8S[M-H]-755.3120,found:755.3098.
实施例12.(S)-(3-(4-((4'-甲基-[1,1'-联苯]-4-基)甲氧基)苯基)-1-((3-硝基-4-((2-苯氧基乙基)氨基)苯基)磺酰胺基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(3L)的合成
中间体和目标化合物制备方法如实施例9。产率70％；mp:140-142℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.19(s,1H),8.83(d,J＝2.3Hz,1H),8.79(t,J＝5.3Hz,1H),8.07(dd,J＝9.2,2.0Hz,1H),7.59(d,J＝8.3Hz,2H),7.53–7.43(m,4H),7.34–7.27(m,2H),7.26–7.19(m,2H),7.09–6.96(m,4H),6.96–6.82(m,4H),5.06(s,2H),4.82(d,J＝7.2Hz,1H),4.33–4.16(m,3H),3.78(dd,J＝10.5,5.3Hz,2H),2.99–2.86(m,2H),2.40(s,3H),1.39(s,9H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ169.88,158.09,158.04,147.99,140.93,137.82,137.23,135.55,135.21,131.10,130.34,129.68,129.55,129.17,128.01,127.44,127.15,126.94,124.57,121.71,115.19,114.68,113.98,81.55,69.82,65.53,56.07,42.63,36.31,28.18,21.13.HRMS(AP-ESI)m/z Calcd for C42H44N4O9S[M-H]-779.2756,found:779.2733.
实施例13.(S)-(1-((4-(环己氨基)-3-硝基苯基)磺酰胺基)-1-氧代-3-(4-((4-苯氧基苄基)氧基)苯基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(3M)的合成
中间体和目标化合物制备方法如实施例9。产率61％；mp:160-162℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.13(s,1H),8.81(d,J＝2.2Hz,1H),8.52(d,J＝7.4Hz,1H),8.01(d,J＝9.2Hz,1H),7.45–7.30(m,4H),7.11(t,J＝7.4Hz,1H),7.05–6.96(m,5H),6.94(d,J＝9.4Hz,1H),6.86(d,J＝8.4Hz,2H),4.98(s,2H),4.84(d,J＝7.3Hz,1H),4.24(s,1H),3.58(s,1H),3.04–2.86(m,2H),2.13–1.98(m,2H),1.88–1.76(m,2H),1.74–1.65(m,1H),1.52–1.30(m,14H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.81,158.07,157.22,157.01,147.20,135.00,131.54,130.48,130.34,129.80,129.52,129.41,129.29,127.44,123.57,123.46,119.05,118.82,115.15,114.25,81.46,69.63,56.02,51.60,36.31,32.45,28.18,25.36,24.36.HRMS(AP-ESI)m/z Calcd for C39H44N4O9S[M-H]-743.2756,found:743.2743.
实施例14.(S)-3-(4-([1,1'-联苯]-4-基甲氧基)苯基)-2-氨基-N-((4-氯-3-硝基苯基)磺酰基)丙酰胺盐酸盐(4A)的合成
将1.5g 3A溶于30mL饱和氯化氢的乙酸乙酯溶液，室温反应16小时。过滤得到1.3g淡黄色固体4A，产率95％。mp:196-198℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.53(d,J＝2.1Hz,1H),8.27(s,3H),8.15(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),8.04(d,J＝8.5Hz,1H),7.69(t,J＝7.6Hz,4H),7.54(d,J＝8.2Hz,2H),7.48(t,J＝7.6Hz,2H),7.38(t,J＝7.3Hz,1H),7.01(d,J＝8.6Hz,2H),6.85(d,J＝8.6Hz,2H),5.11(s,2H),4.04–3.97(m,1H),3.05(dd,J＝14.2,5.7Hz,1H),2.98(dd,J＝14.2,6.6Hz,1H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ169.83,157.96,147.49,140.82,140.26,140.19,136.74,133.14,133.02,131.16,130.40,129.44,128.72,127.99,127.24,127.14,126.74,125.61,115.04,69.26,54.88,35.59.HRMS(AP-ESI)m/z Calcd forC28H24ClN3O6S[M-H]-564.1002,found:564.0982.
实施例15.(S)-2-氨基-3-(4-(苄氧基)苯基)-N-((3-硝基-4-((3-苯丙基)氨基)苯基)磺酰基)丙酰胺盐酸盐(4B)的合成
中间体和目标化合物制备方法如实施例14。产率94％；mp:216-218℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.73(t,J＝5.8Hz,1H),8.57(d,J＝2.3Hz,1H),8.42(s,3H),7.86(dd,J＝9.2,2.2Hz,1H),7.48–7.36(m,4H),7.36–7.30(m,1H),7.30–7.13(m,6H),6.94(d,J＝8.6Hz,2H),6.77(d,J＝8.7Hz,2H),5.01(s,2H),4.07(s,1H),3.54–3.40(m,2H),3.11–2.94(m,2H),2.75–2.60(m,2H),2.04–1.84(m,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ168.32,158.01,147.91,141.68,137.47,134.47,131.15,130.19,128.90,128.81,128.71,128.32,128.12,126.35,126.31,124.08,115.64,114.97,69.61,54.26,42.75,35.49,32.81,30.18.HRMS(AP-ESI)m/z Calcd for C31H32N4O6S[M-H]-587.1970,found:587.1955.
实施例16.(S)-2-氨基-3-(4-((4-氰基苄基)氧基)苯基)-N-((3-硝基-4-((苯丙基)氨基)苯基)磺酰基)丙酰胺盐酸盐(4C)的合成
中间体和目标化合物制备方法如实施例14。产率81％；mp:222-224℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.73(t,J＝5.7Hz,1H),8.56(d,J＝2.3Hz,1H),8.44(s,3H),7.93–7.78(m,3H),7.62(d,J＝8.3Hz,2H),7.36–7.11(m,6H),6.98(d,J＝8.6Hz,2H),6.79(d,J＝8.7Hz,2H),5.14(s,2H),4.09(s,1H),3.49(dd,J＝13.4,6.7Hz,2H),3.14–2.91(m,2H),2.78–2.60(m,2H),2.04–1.83(m,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ168.30,157.62,147.92,143.31,141.67,134.47,132.87,131.23,130.19,128.81,128.75,128.70,128.49,126.71,126.36,124.06,119.20,115.64,115.01,110.97,68.66,54.21,42.74,35.48,32.80,30.17.HRMS(AP-ESI)m/z Calcd for C32H31N5O6S[M-H]-612.1922,found:612.1901.
实施例17.(S)-2-氨基-3-(4-((4-氰基苄基)氧基)苯基)-N-((4-(环戊氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)丙酰胺盐酸盐(4D)的合成
中间体和目标化合物制备方法如实施例14。产率82％；mp:224-226℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.56(d,J＝2.3Hz,1H),8.44(s,3H),8.37(d,J＝6.8Hz,1H),7.97–7.80(m,3H),7.64(d,J＝8.3Hz,2H),7.30(d,J＝9.4Hz,1H),6.99(d,J＝8.6Hz,2H),6.80(d,J＝8.6Hz,2H),5.16(s,2H),4.22–4.02(m,2H),3.12–2.89(m,2H),2.17–1.96(m,2H),1.85–1.67(m,2H),1.67–1.47(m,4H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ168.32,157.64,147.49,143.33,134.55,132.89,131.23,130.23,128.66,128.50,126.73,124.44,119.20,116.33,115.03,110.98,68.70,54.58,54.23,35.47,33.02,24.05.HRMS(AP-ESI)m/z Calcd forC28H29N5O6S[M-H]-562.1766,found:562.1753.
实施例18.(S)-3-(4-([1,1'-联苯]-4-基甲氧基)苯基)-2-氨基-N-((4-(环己氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)丙酰胺盐酸盐(4E)的合成
中间体和目标化合物制备方法如实施例14。产率85％；mp:204-206℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.58(d,J＝2.3Hz,1H),8.47–8.24(m,4H),7.87(dd,J＝9.3,2.2Hz,1H),7.69(t,J＝8.1Hz,4H),7.58–7.43(m,4H),7.39(d,J＝7.4Hz,1H),7.37–7.30(m,1H),6.95(d,J＝8.6Hz,2H),6.80(d,J＝8.7Hz,2H),5.08(s,2H),4.07(s,1H),3.81–3.67(m,1H),3.12–2.93(m,2H),1.99–1.87(m,2H),1.76–1.62(m,2H),1.62–1.51(m,1H),1.49–1.30(m,4H),1.28–1.18(m,1H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ171.18,165.46,157.52,147.83,141.67,140.28,140.13,136.77,134.81,134.22,131.99,130.66,130.16,130.09,129.66,129.39,128.78,128.71,128.46,127.94,127.16,127.11,126.31,124.48,124.34,123.04,115.66,114.87,69.26,56.03,42.69,35.82,32.81,30.10.HRMS(AP-ESI)m/z Calcd forC34H36N4O6S[M-H]-627.2283,found:627.2272.
实施例19.(S)-3-(4-([1,1'-联苯]-4-基甲氧基)苯基)-2-氨基-N-((3-硝基-4-((3-苯丙基)氨基)苯基)磺酰基)丙酰胺盐酸盐(4F)的合成
中间体和目标化合物制备方法如实施例14。产率65％；mp:217-219℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.76(t,J＝5.7Hz,1H),8.58(d,J＝2.3Hz,1H),8.44(s,3H),7.86(dd,J＝9.2,2.2Hz,1H),7.73–7.63(m,4H),7.56–7.45(m,4H),7.41–7.34(m,1H),7.30–7.14(m,6H),6.95(d,J＝8.6Hz,2H),6.80(d,J＝8.7Hz,2H),5.07(s,2H),4.09(s,1H),3.49(dd,J＝13.4,6.7Hz,2H),3.10–2.94(m,2H),2.72–2.62(m,2H),2.00–1.87(m,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ167.22,156.91,146.85,140.60,139.16,139.13,135.59,133.39,130.10,129.08,128.36,127.73,127.66,127.63,126.93,126.14,126.06,125.27,125.21,122.89,114.60,113.90,68.18,53.15,41.68,34.40,31.73,29.10.HRMS(AP-ESI)m/z Calcd forC37H36N4O6S[M-H]-663.2283,found:663.2261.
实施例20.(S)-N-(3-(4-([1,1'-联苯]-4-基甲氧基)苯基)-1-((4-氯-3-硝基苯基)磺酰胺基)-1-氧代丙-2-基)己酰胺(5A)的合成
冰浴条件下，将0.10mL正己酸溶于15mL N,N-二甲基甲酰胺，依次加入0.32g O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯、0.28mL N-甲基吗啉、0.50g 4A，室温反应16小时。乙酸乙酯稀释，依次用5％柠檬酸水溶液、饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，浓缩。柱层析得到0.16g黄色固体5A，产率29％。mp:148-149℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.52(d,J＝2.2Hz,1H),8.13(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),8.08(d,J＝7.4Hz,1H),8.03(d,J＝8.5Hz,1H),7.72–7.63(m,4H),7.56–7.43(m,4H),7.41–7.33(m,1H),7.09(d,J＝8.6Hz,2H),6.87(d,J＝8.7Hz,2H),5.09(s,2H),4.47–4.35(m,1H),2.86(dd,J＝13.7,5.1Hz,1H),2.62(dd,J＝13.7,9.5Hz,1H),1.98(t,J＝7.3Hz,2H),1.32(dd,J＝15.0,7.5Hz,2H),1.17(dd,J＝14.7,7.4Hz,2H),1.09–0.96(m,2H),0.78(t,J＝7.3Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ171.18,165.46,157.52,147.83,141.67,140.28,140.13,136.77,134.81,134.22,131.99,130.66,130.16,130.09,129.66,129.39,128.78,128.71,128.46,127.94,127.16,127.11,126.31,124.48,124.34,123.04,115.66,114.87,69.26,56.03,42.69,35.82,32.81,30.10.HRMS(AP-ESI)m/z Calcd for C34H34ClN3O7S[M-H]-662.1733,found:662.1718.
实施例21.(S)-N-(3-(4-([1,1'-联苯]-4-基甲氧基)苯基)-1-((4-氯-3-硝基苯基)磺酰胺基)-1-氧代丙-2-基)烟酰胺(5B)的合成
中间体和目标化合物制备方法如实施例20。产率61％；mp:102-104℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.96(d,J＝7.4Hz,2H),8.75(s,1H),8.57(d,J＝2.1Hz,1H),8.18(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),8.13(d,J＝7.9Hz,1H),8.06(d,J＝8.5Hz,1H),7.72–7.61(m,4H),7.58–7.42(m,5H),7.37(t,J＝7.3Hz,1H),7.22(d,J＝8.5Hz,2H),6.91(d,J＝8.6Hz,2H),5.09(s,2H),4.70–4.57(m,1H),3.04(dd,J＝13.7,4.6Hz,1H),2.85(dd,J＝13.5,10.3Hz,1H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ170.76,164.48,156.47,151.32,147.69,146.61,139.21,139.06,138.56,135.71,134.84,132.42,131.70,130.04,129.64,128.50,128.34,127.67,126.89,126.11,126.06,124.46,123.10,113.84,68.16,55.16,34.51.HRMS(AP-ESI)m/zCalcd for C34H27ClN4O7S[M-H]-669.1216,found:669.1200.
实施例22.(S)-3-(4-([1,1'-联苯]-4-基甲氧基)苯基)-N-((4-氯-3-硝基苯基)磺酰基)-2-(2-(4-甲基苯基)乙酰氨基)丙酰胺(5C)的合成
中间体和目标化合物制备方法如实施例20。产率79％；mp:180-181℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.54(d,J＝2.2Hz,1H),8.37(d,J＝7.4Hz,1H),8.13(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),8.01(d,J＝8.5Hz,1H),7.73–7.63(m,4H),7.54(d,J＝8.2Hz,2H),7.47(t,J＝7.6Hz,2H),7.37(t,J＝7.3Hz,1H),7.05(d,J＝8.6Hz,2H),7.01(d,J＝7.9Hz,2H),6.93(d,J＝8.0Hz,2H),6.85(d,J＝8.6Hz,2H),5.10(s,2H),4.46–4.38(m,1H),3.32–3.25(m,2H),2.88(dd,J＝13.7,5.0Hz,1H),2.65(dd,J＝13.7,9.3Hz,1H),2.23(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ171.18,165.46,157.52,147.83,141.67,140.28,140.13,136.77,134.81,134.22,131.99,130.66,130.16,130.09,129.66,129.39,128.78,128.71,128.46,127.94,127.16,127.11,126.31,124.48,124.34,123.04,115.66,114.87,69.26,56.03,42.69,35.82,32.81,30.10.HRMS(AP-ESI)m/z Calcd for C37H32ClN3O7S[M-H]-696.1577,found:696.1548.
实施例23.(S)-N-(3-(4-([1,1'-联苯]-4-基甲氧基)苯基)-1-((4-氯-3-硝基苯基)磺酰胺基)-1-氧代丙-2-基)-2-萘甲酰胺(5D)的合成
中间体和目标化合物制备方法如实施例20。产率60％；mp:182-184℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.86(d,J＝7.2Hz,1H),8.57(d,J＝2.2Hz,1H),8.38(s,1H),8.18(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),8.06(d,J＝8.5Hz,1H),8.04–7.92(m,3H),7.87–7.80(m,1H),7.68–7.56(m,6H),7.54–7.42(m,4H),7.36(t,J＝7.3Hz,1H),7.24(d,J＝8.6Hz,2H),6.91(d,J＝8.7Hz,2H),5.08(s,2H),4.70–4.61(m,1H),3.04(dd,J＝13.6,4.8Hz,1H),2.97–2.85(m,1H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ171.18,165.46,157.52,147.83,141.67,140.28,140.13,136.77,134.81,134.22,131.99,130.66,130.16,130.09,129.66,129.39,128.78,128.71,128.46,127.94,127.16,127.11,126.31,124.48,124.34,123.04,115.66,114.87,69.26,56.03,42.69,35.82,32.81,30.10.HRMS(AP-ESI)m/z Calcd for C39H30ClN3O7S[M-H]-718.1420,found:718.1406.
实施例24.(S)-3-(4-(苄氧基)苯基)-N-((3-硝基-4-((3-苯丙基)氨基)苯基)磺酰基)-2-(2-(4-甲基苯基)乙酰氨基)丙酰胺(5E)的合成
中间体和目标化合物制备方法如实施例20。产率60％；mp:152-154℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.39(s,1H),8.79(d,J＝2.3Hz,1H),8.46(t,J＝5.2Hz,1H),7.92(dd,J＝9.2,2.2Hz,1H),7.43–7.34(m,4H),7.34–7.31(m,1H),7.29(d,J＝7.5Hz,2H),7.24–7.21(m,1H),7.21–7.15(m,2H),7.10(d,J＝7.8Hz,2H),6.98(d,J＝8.0Hz,2H),6.81(d,J＝9.3Hz,1H),6.74(d,J＝8.8Hz,2H),6.69(d,J＝8.8Hz,1H),5.95(d,J＝7.8Hz,1H),4.97(s,2H),4.85–4.71(m,1H),3.51(s,2H),3.39–3.29(m,2H),2.86(dd,J＝14.2,6.1Hz,1H),2.81–2.69(m,3H),2.33(s,3H),2.14–1.98(m,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ175.88,175.49,162.28,152.59,146.44,142.36,140.39,138.96,138.12,135.45,134.88,133.97,133.89,133.80,133.64,133.55,133.47,133.25,133.03,132.84,131.08,129.03,120.41,119.45,74.35,59.61,47.46,46.59,41.11,37.57,34.89,25.83.HRMS(AP-ESI)m/z Calcdfor C40H40N4O7S[M-H]-719.2545,found:719.2529.
实施例25.(S)-N-(3-(4-((4-氰基苄基)氧基)苯基)-1-((3-硝基-4-((3-苯丙基)氨基)苯基)磺酰胺基)-1-氧代丙-2-基)-2-萘甲酰胺(5F)的合成
中间体和目标化合物制备方法如实施例20。产率67％；mp:112-114℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.52(s,1H),8.80(d,J＝7.8Hz,1H),8.68(t,J＝5.7Hz,1H),8.58(d,J＝2.3Hz,1H),8.39(s,1H),8.04–7.92(m,3H),7.88(dd,J＝9.2,2.1Hz,1H),7.86–7.78(m,3H),7.66–7.55(m,4H),7.29–7.22(m,4H),7.22–7.12(m,4H),6.88(d,J＝8.6Hz,2H),5.13(s,2H),4.75–4.63(m,1H),3.45(dd,J＝13.3,6.6Hz,2H),3.01(dd,J＝13.6,4.5Hz,1H),2.89(dd,J＝13.4,10.4Hz,1H),2.67(t,J＝7.6Hz,2H),1.99–1.86(m,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ171.41,166.90,157.12,147.83,143.42,141.68,134.70,134.24,132.82,132.45,131.25,130.77,130.17,130.14,129.32,128.79,128.71,128.49,128.30,128.24,128.09,127.27,126.32,124.60,124.35,119.21,115.68,114.86,110.88,68.60,56.02,42.68,35.80,32.80,30.10.HRMS(AP-ESI)m/z Calcd for C43H37N5O7S[M-H]-766.2341,found:766.2312.
实施例26.(S)-2-(2-([1,1'-联苯]-4-基)乙酰氨基)-3-(4-((4-氰基苄基)氧基)苯基)-N-((4-(环丙氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)丙酰胺(5G)的合成
中间体和目标化合物制备方法如实施例20。产率64％；mp:143-145℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.45(s,1H),8.58(d,J＝2.3Hz,1H),8.42(d,J＝8.0Hz,1H),8.35(d,J＝6.7Hz,1H),7.89(dd,J＝9.2,2.2Hz,1H),7.84(d,J＝8.3Hz,2H),7.65–7.55(m,4H),7.49(d,J＝8.2Hz,2H),7.45–7.38(m,2H),7.37–7.31(m,1H),7.27(d,J＝9.5Hz,1H),7.12(d,J＝8.2Hz,2H),7.06(d,J＝8.6Hz,2H),6.82(d,J＝8.7Hz,2H),5.11(s,2H),4.53–4.42(m,1H),4.09(dd,J＝12.4,6.1Hz,1H),3.47–3.36(m,2H),2.89(dd,J＝13.6,4.6Hz,1H),2.64(dd,J＝13.6,9.7Hz,1H),2.14–1.97(m,2H),1.77–1.64(m,2H),1.64–1.48(m,4H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ171.18,170.53,157.15,147.43,143.38,140.41,138.62,135.76,134.30,132.84,130.80,130.18,129.92,129.58,129.35,128.41,127.74,126.93,126.78,124.61,119.23,116.37,114.76,110.89,68.63,54.89,54.53,41.90,36.36,32.97,24.03.HRMS(AP-ESI)m/z Calcd for C42H39N5O7S[M-H]-756.2497,found:756.2466.
实施例27.(S)-N-(3-(4-([1,1'-联苯]-4-基甲氧基)苯基)-1-((4-(环己氨基)-3-硝基苯基)磺酰胺基)-1-氧代丙-2-基)-2-萘甲酰胺(5H)的合成
中间体和目标化合物制备方法如实施例20。产率64％；mp:118-120℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.51(s,1H),8.78(d,J＝7.7Hz,1H),8.59(d,J＝2.2Hz,1H),8.39(s,1H),8.35(d,J＝7.7Hz,1H),8.00(d,J＝8.7Hz,1H),7.96(d,J＝8.6Hz,2H),7.92–7.80(m,2H),7.69–7.55(m,6H),7.53–7.42(m,4H),7.40–7.34(m,1H),7.31(d,J＝9.5Hz,1H),7.23(d,J＝8.5Hz,2H),6.89(d,J＝8.6Hz,2H),5.06(s,2H),4.75–4.63(m,1H),3.71(s,1H),3.00(dd,J＝13.6,4.7Hz,1H),2.93–2.81(m,1H),1.98–1.85(m,2H),1.77–1.63(m,2H),1.61–1.52(m,1H),1.47–1.33(m,4H),1.27–1.19(m,1H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ171.18,165.46,157.52,147.83,141.67,140.28,140.13,136.77,134.81,134.22,131.99,130.66,130.16,130.09,129.66,129.39,128.78,128.71,128.46,127.94,127.16,127.11,126.31,124.48,124.34,123.04,115.66,114.87,69.26,56.03,42.69,35.82,32.81,30.10.HRMS(AP-ESI)m/z Calcd for C45H42N4O7S[M-H]-781.2702,found:781.2688.
实施例28.(S)-3-(4-([1,1'-联苯]-4-基甲氧基)苯基)-N-((3-硝基-4-((3-苯丙基)氨基)苯基)磺酰基)-2-(2-(4-甲基苯基)乙酰氨基)丙酰胺(5I)的合成
中间体和目标化合物制备方法如实施例20。产率44％；mp:146-148℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.38(s,1H),8.70(t,J＝5.7Hz,1H),8.55(d,J＝2.3Hz,1H),8.27(d,J＝7.8Hz,1H),7.83(dd,J＝9.2,2.2Hz,1H),7.72–7.64(m,4H),7.56–7.43(m,4H),7.37(t,J＝7.3Hz,1H),7.29–7.23(m,2H),7.23–7.13(m,4H),7.05–6.97(m,4H),6.92(d,J＝8.0Hz,2H),6.81(d,J＝8.7Hz,2H),5.07(s,2H),4.49–4.37(m,1H),3.46(dd,J＝13.3,6.7Hz,2H),3.32–3.23(m,2H),2.83(dd,J＝13.7,4.9Hz,1H),2.71–2.65(m,2H),2.65–2.58(m,1H),2.22(s,3H),1.99–1.88(m,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ171.14,170.75,157.52,147.85,141.68,140.28,140.16,136.83,135.65,134.22,133.37,130.72,130.14,129.42,129.23,129.17,129.06,128.79,128.72,128.68,128.50,127.97,127.21,127.13,126.33,124.31,115.66,114.74,69.28,54.87,42.72,41.85,36.38,32.83,30.14,21.08.HRMS(AP-ESI)m/z Calcd for C46H44N4O7S[M-H]-795.2858,found:795.2839.
目标化合物活性评价实验
实验例1.目标化合物对Bcl-2蛋白抑制试验(In vitro)
实验试剂：
N端用5-FAM进行了荧光标记的Bid-BH3多肽
(5-FAM-QEDIIRNIARHLAQVGDSMDRSIPPG)，溶于1×PBS；
测试缓冲液：1×PBS；
校正溶液：1nM fluorescein，10mM NaOH。
实验仪器：TECAN Infinite M1000PRO多功能酶标仪。
实验步骤：
(1)在测试缓冲液中加入靶蛋白和待测小分子化合物，混匀后室温避光孵育30min。再加入荧光标记的Bid BH3多肽，使各溶液的总体积均为200μL，混匀后室温避光孵育20min。
(2)将上述溶液及校正溶液各取60μL转移至黑色384孔板中(平行三组)，立即在酶标仪上进行荧光偏振的检测，以485nm为激发波长，535nm为发射波长，将校正溶液的荧光偏振值定为20mP。
(3)所有化合物首先在三个典型浓度下(1μM、10μM、50μM)进行初筛，每个化合物在同一块板上做3个复孔的平行测定，极化值的测定结果取平均值。根据阴性对照、阳性对照以及受测化合物极化值的测定结果推算抑制率。测定中通常采用的靶蛋白浓度为300～500nM，荧光标记多肽采用5-FAM-Bid-BH3多肽，阳性化合物采用棉酚。如果测试结果显示化合物在50μM浓度下抑制率大于50％，而且其抑制率在测试的三个浓度下表现出明显的剂量依赖关系，则认为该化合物与靶蛋白具有特异性结合，需要进一步测定比较准确的IC50数值。
(4)对在初筛中显示出明显活性的化合物，在7个不同浓度下(1nM,10nM,100nM,1μM,10μM,50μM,100μM)进行完整结合曲线的测定。每个化合物均在同一块板上做3个复孔的平行测定，极化值测定结果取平均值。用GraphPad Prism软件处理数据和做图，得出该化合物的IC50值。
(5)根据测量中所使用的蛋白总浓度、荧光多肽的总浓度、蛋白-多肽复合物的解离常数以及检测化合物的IC50值，使用下列文献中的计算方法得出检测化合物的竞争性抑制常数Ki(Nikolovska-Coleska,Z.；et al.Development and optimization of abinding assay for the XIAP BIR3domain using fluorescence polarization.AnalBiochem.2004,332,261-273).
实验结果见表2。
表2.目标化合物对Bcl-2蛋白体外抑制实验结果
Figure BDA0001742190280000231
a表中数值为三次试验结果的平均值。
从表中可以看出，R3和R4对化合物的Bcl-2蛋白抑制活性起决定作用，当R4是氢或者R3是环烷基取代时，化合物的Bcl-2蛋白抑制活性大大降低；R2是硝基有利于化合物的活性；R1对化合物的Bcl-2蛋白抑制活性影响不大。试验结果对于进一步开发活性更高的Bcl-2抑制剂有很重要的指导意义。
实验例2.目标化合物对Bcl-XL和MCl-1蛋白抑制试验(In vitro)
实验试剂、实验仪器及实验步骤同实验例1。实验结果见表3。
表3.代表化合物对Bcl-XL和MCl-1蛋白体外抑制实验结果
Figure BDA0001742190280000241
a表中数值为三次试验结果的平均值。
b N.A.代表化合物对此蛋白没有抑制活性。
从表中可以看出，代表化合物3A、5E和5I对Mcl-1蛋白具有明显的抑制活性，而对Bcl-XL蛋白无抑制。
实验例3.目标化合物抑制细胞增殖的活性试验(In vitro)
术语说明：
Jurkat人急性T淋巴细胞白血病细胞株；
RS4；11人急性淋巴白血病细胞株；
THP-1人急性单核细胞白血病细胞株；
Molt-4人急性淋巴母细胞白血病细胞株。
IC50：半数抑制浓度。
[实验材料]Jurkat，RS4；11，THP-1和Molt-4细胞株，四甲基偶氮唑蓝MTT，10％胎牛血清，96孔板。
[实验方法]
细胞培养肿瘤细胞株采用常规培养。实验时均用对数生长期细胞。
细胞生长检测(MTT法)将细胞调整至4×104个/mL，分别接种于96孔板(100μL/孔)。铺板8h后，每孔中加入100μL含不同浓度化合物的培养基，每个浓度设三个复孔，不加细胞的孔读数时作空白，加细胞不加化合物的孔作化合物空白孔，棉酚作化合物阳性对照。于37℃，5％CO2中孵育48h，每孔加入20μL 0.5％的MTT染色液，继续孵育。4h后，2500rpm，离心12min，然后抛弃板孔中培养基，每孔加入150μL DMSO，37℃恒温震摇5-10min。酶标仪上于570nm处测定每孔的吸光度OD值，细胞生长抑制率按下式计算：
Figure BDA0001742190280000251
实验结果见表4。
表4代表性化合物抗肿瘤细胞增殖实验结果
Figure BDA0001742190280000252
a表中数值为三次试验的平均值。
上表测试数据表明，化合物3A、5E和5I对于实验的肿瘤细胞均有抑制作用，尤其是化合物5I，对实验的所有肿瘤细胞株均表现出与阳性对照棉酚相当的活性，有很大的开发前景，可进行深入的活性研究，开发出更有活性的化合物用于制备预防和治疗因Bcl-2蛋白表达异常导致的相关哺乳动物疾病的药物。

Claims (4)

1.一种O-取代酪氨酸类Bcl-2蛋白抑制剂，其特征在于，是下述化合物之一：
(S)-(3-(4-([1,1'-联苯]-4-基甲氧基)苯基)-1-((4-氯-3-硝基苯基)磺酰胺基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(3A)，
(S)-(3-(4-([1,1'-联苯]-4-基甲氧基)苯基)-1-氧代-1-(苯磺酰胺基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(3B)，
(S)-(3-(4-((4'-氯-[1,1'-联苯]-4-基)甲氧基)苯基)-1-((4-氯苯基)磺酰胺基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(3C)，
(S)-(1-((4-氯-3-硝基苯基)磺酰胺基)-3-(4-((4'-氯-[1,1'-联苯]-4-基)甲氧基)苯基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(3D)，
(S)-(1-((4-氯-3-硝基苯基)磺酰胺基)-1-氧代-3-(4-((4-苯氧基苄基)氧基)苯基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(3E)，
(S)-(3-(4-(苄氧基)苯基)-1-((3-硝基-4-((3-苯丙基)氨基)苯基)磺酰胺基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(3F)，
(S)-(3-(4-((4-氰基苄基)氧基)苯基)-1-((3-苯丙基)氨基)苯基)磺酰胺基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(3G)，
(S)-(3-(4-((4-氰基苄基)氧基)苯基)-1-((4-(环戊氨基)-3-硝基苯基)磺酰胺基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(3H)，
(S)-(3-(4-([1,1'-联苯]-4-基甲氧基)苯基)-1-((4-(环己氨基)-3-硝基苯基)磺酰胺基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(3I)，
(S)-(3-(4-([1,1'-联苯]-4-基甲氧基)苯基)-1-((3-硝基-4-((3-苯丙基)氨基)苯基)磺酰胺基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(3J)，
(S)-(1-((4-((环己基甲基)氨基)-3-硝基苯)磺酰胺基)-3-(4-((4'-甲基-[1,1'-联苯]-4-基)甲氧基)苯基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(3K)，
(S)-(3-(4-((4'-甲基-[1,1'-联苯]-4-基)甲氧基)苯基)-1-((3-硝基-4-((2-苯氧基乙基)氨基)苯基)磺酰胺基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(3L)，
(S)-(1-((4-(环己氨基)-3-硝基苯基)磺酰胺基)-1-氧代-3-(4-((4-苯氧基苄基)氧基)苯基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(3M)，
(S)-3-(4-([1,1'-联苯]-4-基甲氧基)苯基)-2-氨基-N-((4-氯-3-硝基苯基)磺酰基)丙酰胺盐酸盐(4A)，
(S)-2-氨基-3-(4-(苄氧基)苯基)-N-((3-硝基-4-((3-苯丙基)氨基)苯基)磺酰基)丙酰胺盐酸盐(4B)，
(S)-2-氨基-3-(4-((4-氰基苄基)氧基)苯基)-N-((3-硝基-4-((苯丙基)氨基)苯基)磺酰基)丙酰胺盐酸盐(4C)，
(S)-2-氨基-3-(4-((4-氰基苄基)氧基)苯基)-N-((4-(环戊氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)丙酰胺盐酸盐(4D)，
(S)-3-(4-([1,1'-联苯]-4-基甲氧基)苯基)-2-氨基-N-((4-(环己氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)丙酰胺盐酸盐(4E)，
(S)-3-(4-([1,1'-联苯]-4-基甲氧基)苯基)-2-氨基-N-((3-硝基-4-((3-苯丙基)氨基)苯基)磺酰基)丙酰胺盐酸盐(4F)，
(S)-N-(3-(4-([1,1'-联苯]-4-基甲氧基)苯基)-1-((4-氯-3-硝基苯基)磺酰胺基)-1-氧代丙-2-基)己酰胺(5A)，
(S)-N-(3-(4-([1,1'-联苯]-4-基甲氧基)苯基)-1-((4-氯-3-硝基苯基)磺酰胺基)-1-氧代丙-2-基)烟酰胺(5B)，
(S)-3-(4-([1,1'-联苯]-4-基甲氧基)苯基)-N-((4-氯-3-硝基苯基)磺酰基)-2-(2-(4-甲基苯基)乙酰氨基)丙酰胺(5C)，
(S)-N-(3-(4-([1,1'-联苯]-4-基甲氧基)苯基)-1-((4-氯-3-硝基苯基)磺酰胺基)-1-氧代丙-2-基)-2-萘甲酰胺(5D)，
(S)-3-(4-(苄氧基)苯基)-N-((3-硝基-4-((3-苯丙基)氨基)苯基)磺酰基)-2-(2-(4-甲基苯基)乙酰氨基)丙酰胺(5E)，
(S)-N-(3-(4-((4-氰基苄基)氧基)苯基)-1-((3-硝基-4-((3-苯丙基)氨基)苯基)磺酰胺基)-1-氧代丙-2-基)-2-萘甲酰胺(5F)，
(S)-2-(2-([1,1'-联苯]-4-基)乙酰氨基)-3-(4-((4-氰基苄基)氧基)苯基)-N-((4-(环丙氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)丙酰胺(5G)，
(S)-N-(3-(4-([1,1'-联苯]-4-基甲氧基)苯基)-1-((4-(环己氨基)-3-硝基苯基)磺酰胺基)-1-氧代丙-2-基)-2-萘甲酰胺(5H)，
(S)-3-(4-([1,1'-联苯]-4-基甲氧基)苯基)-N-((3-硝基-4-((3-苯丙基)氨基)苯基)磺酰基)-2-(2-(4-甲基苯基)乙酰氨基)丙酰胺(5I)。
2.权利要求1所述的O-取代酪氨酸类Bcl-2蛋白抑制剂在制备预防或治疗因Bcl-2表达异常导致的相关哺乳动物疾病药物中的应用；所述的与Bcl-2活性异常表达相关的哺乳动物疾病包括癌症、神经变性疾病、病毒感染、炎症、疟疾或糖尿病。
3.一种适于口服给予哺乳动物的药物组合物，包含权利要求1所述的O-取代酪氨酸类Bcl-2蛋白抑制剂和一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。
4.一种适于胃肠外给予哺乳动物的药物组合物，包含权利要求1所述的O-取代酪氨酸类Bcl-2蛋白抑制剂和一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。
CN201810824706.8A 2018-07-25 2018-07-25 O-取代酪氨酸类Bcl-2蛋白抑制剂及制备方法和应用 Active CN109020846B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810824706.8A CN109020846B (zh) 2018-07-25 2018-07-25 O-取代酪氨酸类Bcl-2蛋白抑制剂及制备方法和应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810824706.8A CN109020846B (zh) 2018-07-25 2018-07-25 O-取代酪氨酸类Bcl-2蛋白抑制剂及制备方法和应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN109020846A CN109020846A (zh) 2018-12-18
CN109020846B true CN109020846B (zh) 2020-12-29

Family

ID=64644972

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201810824706.8A Active CN109020846B (zh) 2018-07-25 2018-07-25 O-取代酪氨酸类Bcl-2蛋白抑制剂及制备方法和应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN109020846B (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109776414B (zh) * 2019-01-02 2022-04-22 山东大学 一种Bcl-2蛋白抑制剂及其制备方法和应用
CN115536579B (zh) * 2022-10-28 2023-06-20 江苏海洋大学 一种酪氨酸激酶抑制剂及其制备方法与应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101481325A (zh) * 2009-01-21 2009-07-15 山东大学 碱性氨基酸类金属蛋白酶抑制剂及其应用
CN101723896A (zh) * 2009-11-03 2010-06-09 山东大学 酪氨酸衍生物类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其应用
CN105198789A (zh) * 2015-10-26 2015-12-30 山东大学 取代3-吲哚类Bcl-2蛋白抑制剂及制备方法和应用

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101481325A (zh) * 2009-01-21 2009-07-15 山东大学 碱性氨基酸类金属蛋白酶抑制剂及其应用
CN101723896A (zh) * 2009-11-03 2010-06-09 山东大学 酪氨酸衍生物类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其应用
CN105198789A (zh) * 2015-10-26 2015-12-30 山东大学 取代3-吲哚类Bcl-2蛋白抑制剂及制备方法和应用

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
1-Phenyl-1H-indole derivatives as a new class of Bcl-2/Mcl-1 dual inhibitors: Design, synthesis, and preliminary biological evaluation;Guangsen Xu等;《Bioorganic & Medicinal Chemistry 》;20170815;第25卷(第2017期);5548-5556 *
Design, synthesis and preliminary biological evaluation of indole-3-carboxylic acid-based skeleton of Bcl-2/Mcl-1 dual inhibitors;Tingting Liu等;《Bioorganic & Medicinal Chemistry 》;20170211;第25卷(第6期);1939-1948 *
Improved binding affinities of pyrrolidine derivatives as Mcl-1 inhibitors by modifying amino acid side chains;Yichao Wan等;《Bioorganic & Medicinal Chemistry》;20161018;第25卷(第2017期);138-152 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN109020846A (zh) 2018-12-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105198789B (zh) 取代3-吲哚类Bcl-2蛋白抑制剂及制备方法和应用
CN109020846B (zh) O-取代酪氨酸类Bcl-2蛋白抑制剂及制备方法和应用
CN102977014A (zh) 新的喹啉类化合物及其用途
JP6594908B2 (ja) スルホンアミド化合物およびそのｓｔａｔ５阻害剤としての使用
US11339124B2 (en) 3-(benzylamino)-4-(cyclohexylamino)-n-(2-(piperazin-1-yl)ethyl)benzenesulfonamide derivatives and related ferrostatin-1 analogues as cell death inhibitors for treating e.g. stroke
Zhang et al. Novel camphor-based pyrimidine derivatives induced cancer cell death through a ROS-mediated mitochondrial apoptosis pathway
CA2870140A1 (en) Anti-malarial agents
TWI303628B (en) 5-amidino-2-hydroxybenienesulfonamide derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and intermediates for their preparation
CN108299255A (zh) 组蛋白去乙酰化酶8选择性抑制剂及其制备方法和应用
CN110054625B (zh) N-酰基苯磺酰胺异羟肟酸类Bcl-2、HDAC双靶点抑制剂及制备方法和应用
AU2021100660A4 (en) Substituted 3-Indazole MCL-1 Inhibitor, Preparation Method and Use Thereof
JP2005320249A (ja) ２−アミノピラジン誘導体の製造方法
EP3351544A1 (en) Benzene disulfonamide for the treatment of cancer
CN107176956A (zh) 一种ido抑制剂化合物、药用组合物、用途
CN114831977A (zh) 苯甲酸类衍生物作为trpm2蛋白抑制剂的用途
CN106831823B (zh) 一种芦氟沙星醛缩氨基硫脲类衍生物及其制备方法和应用
CN106699656B (zh) 培氟沙星醛缩4-芳基氨基硫脲类衍生物及其制备方法和应用
US20220380320A1 (en) Pharmaceutical composition for treating or preventing middle east respiratory syndrome
CN117343058A (zh) 取代7-氮杂吲哚-3-羧酸类Mcl-1蛋白抑制剂及制备方法和应用
CN106749009B (zh) 一种培氟沙星醛缩氨基硫脲类衍生物及其制备方法和应用
Li et al. Hybrid molecules based on an emodin scaffold. Synthesis and activity against SARS-CoV-2 and Plasmodium
CN106749325B (zh) 一种氧氟沙星醛缩氨基硫脲类衍生物及其制备方法和应用
CN106800563B (zh) 一种左氧氟沙星醛缩氨基硫脲类衍生物及其制备方法和应用
CN106831568B (zh) 一种氟罗沙星醛缩氨基硫脲类衍生物及其制备方法和应用
CN106674193B (zh) N-甲基加替沙星醛缩4-芳基氨基硫脲类衍生物及其制备方法和应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant