CN109010843A - 木犀草素-纳米硒复合物及其应用 - Google Patents

木犀草素-纳米硒复合物及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种木犀草素‑纳米硒复合物及其应用，所述木犀草素‑纳米硒复合物通过如下步骤制备：将木犀草素乙醇溶液、Na2SeO3水溶液搅拌混匀后，逐滴加入抗坏血酸，继续搅拌反应，离心得到红色沉淀，用PBS洗涤得到木犀草素‑纳米硒复合物。本发明提供的木犀草素‑纳米硒复合物可以通过高效的诱导线粒体膜电位散失、增加细胞内活性氧(ROS)等途径诱导细胞凋亡，又可以通过诱导自噬来加强其诱导肿瘤细胞死亡的能力，还可以引起G2/M期周期阻滞。

Description

木犀草素-纳米硒复合物及其应用
技术领域
本发明属于纳米材料技术领域，具体涉及一种木犀草素-纳米硒复合物及其应用，特别是涉及一种木犀草素-纳米硒复合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
肿瘤是机体在各种致瘤因素作用下，局部组织的细胞异常增生而形成的新的生物，常表现为局部肿块，它生长旺盛，常呈持续性生长，目前对于肿瘤的治疗面临化疗失败、耐药性等常见又难解决的问题，如何有效逆转或治疗肿瘤已成为当今科研面临的重大问题之一。
纳米技术的不断发展，纳米材料的独特结构和理化性质使其在癌症的治疗上取得一定进展。纳米金属颗粒作为药物载体的研究较多，例如纳米金、纳米锰锌铁氧体、纳米硒等。硒(Se)是人类和动物体内存在的一种重要的微量必需元素。流行病学研究、临床前调查和临床干预试验支持硒化合物可被用于癌症治疗的观点。例如CN201110215019.4公开纳米硒在抗肿瘤药物载体中的应用，介绍了纳米硒作为载体负载抗肿瘤药物能够克服多数抗肿瘤药物溶解性和稳定性差、需要浓度半衰期段、毒副作用大等诸多生物屏障；公开纳米硒负载5-氟脲嘧啶达到协同抗肿瘤作用同时，并发现其可以通过激活caspase、线粒体跨膜电位的消散和细胞氧化损伤而导致细胞凋亡，但是其凋亡机制不够明确。
木犀草素(Luteolin,Lut)属于天然黄酮类化合物，存在于多种蔬菜、水果和中草药中，具有抗氧化、抗过敏、抑菌消炎、免疫调节等多种药理学作用，临床主要用于解痉祛痰、治疗心血管和神经系统等疾病。目前国内外研究发现，木犀草素对多种实体瘤和腹水癌都有明显抑制作用，具有作为抗肿瘤药物的广泛应用前景。但木犀草素作为抗肿瘤药物在治疗上仍有很多问题，如难溶性、吸收性差、无靶向性等，从而限制了其长期应用，天然单体木犀草素的结构式如下：
目前，尚未见有木犀草素与纳米硒组合制备抗肿瘤药物的报道，也未见所述抗肿瘤药物在制备治疗肿瘤药物中的应用。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供一种木犀草素-纳米硒复合物及其应用，通过将中草药木犀草素与纳米硒结合，获得具有显著抗肿瘤活性和生物相容性的复合物，并对其抗肿瘤机制进行详细研究。
为解决上述问题，一方面，本发明在于提供一种木犀草素-纳米硒复合物，制备步骤如下：将木犀草素乙醇溶液、Na2SeO3水溶液搅拌混匀后，逐滴加入抗坏血酸，继续搅拌反应，离心得到红色沉淀，用PBS洗涤得到木犀草素-纳米硒复合物。
进一步地，所述木犀草素:Na2SeO3:抗坏血酸的摩尔比为1:1:1。所述木犀草素乙醇溶液的浓度为1mmol/L；所述Na2SeO3水溶液的浓度为0.5mmol/L，且pH为8～10。
优选地，所述抗坏血酸的浓度为0.02mol/L。所述搅拌混匀的时间为10min。所述继续搅拌反应的时间为30min。
进一步地，所述木犀草素-纳米硒复合物为规则球形纳米颗粒。
另一方面，本发明在于提供一种木犀草素-纳米硒复合物在制备抗肿瘤药物中的用途。
进一步地，所述木犀草素-纳米硒复合物通过凋亡诱导和G2/M期阻滞发挥抗癌细胞增殖作用。
进一步地，所述木犀草素-纳米硒复合物诱导了癌细胞的DNA断裂和染色质固缩。
进一步地，所述木犀草素-纳米硒复合物上调LC3-I和LC3-II的蛋白表达量。
进一步地，所述木犀草素-纳米硒复合物诱导细胞发生自噬。
进一步地，所述木犀草素-纳米硒复合物诱导细胞发生自噬，进而促进细胞凋亡。
进一步地，所述木犀草素-纳米硒复合物通过增加细胞内活性氧诱导细胞发生自噬，进而促进细胞凋亡。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：本发明提供一种木犀草素-纳米硒复合物及其应用，首次将中草药木犀草素与纳米硒结合，获得具有显著抗肿瘤活性和生物相容性的木犀草素-纳米硒复合物，并对其抗肿瘤机制进行研究。所述木犀草素-纳米硒复合物中的木犀草素具有丰富的羟基结构，容易与纳米粒子形成共轭结合。所制备的木犀草素-纳米硒复合物在PBS中变化小，稳定性好。
所述木犀草素-纳米硒复合物可以通过高效的诱导线粒体膜电位散失、增加细胞内活性氧(ROS)等途径诱导细胞凋亡，又可以通过诱导自噬来加强其诱导肿瘤细胞死亡的能力(常规的自噬是为了保护细胞免于死亡)，还可以引起G2/M期周期阻滞。
本发明提供的制备方法简单，易于操作。
附图说明
图1本发明优选实施例制备的木犀草素-纳米硒复合物与纳米硒的TEM图；A和B图均为纳米硒；C和D均为木犀草素-纳米硒复合物；
图2本发明优选实施例制备的木犀草素-纳米硒复合物、纳米硒和木犀草素的红外光谱图；
图3本发明优选实施例制备的木犀草素-纳米硒复合物分别在水溶液和PBS(pH＝7.4)中的稳定性；Z-Average：Z均分子量；
图4不同浓度的LU、LU@SeNPs和SeNPs处理48h后，MTT法测定A549细胞活力比对图；
图5暴露于LU@SeNPs 24小时后A549细胞流式细胞术分析图；
图6通过TUNEL-DAPI包含测定法检测的LU@SeNPs诱导的DNA片段化和核凝聚的代表性显微图(24小时)；
图7LU@SeNPs诱导A549细胞自噬；(A)LU@SeNPs处理24小时后用GFP-LC3染色的A549细胞中的自噬的荧光显微镜分析；(B)在LU@SeNPs处理期间以剂量依赖性方式定量GFP-LC3阳性细胞；(C)1.0μg/mL LU@SeNPs处理24小时后AO染色的细胞AVO水平的荧光显微镜分析；
图8显示用载体(DMSO，0.05％v)(i图)、1.0μg/mL LU@SeNPs(ii-iv图)处理24小时的A549细胞的超微结构的TEM图像。iii、iv是放大倍率更高的图。检测自噬体(*)，自体溶酶体(#)和自噬泡(Δ)。
图9LU@SeNPs处理后，Western blotting分析细胞中LC3-I和LC3-II的表达。
图10将A549细胞与10mM 3-MA(图A)或2.5Μmcq(图B)预温育1小时，然后暴露于LU@SeNPs 24小时,通过蛋白质印迹分析评估自噬相关蛋白LC3-I/II，Cleaved-Caspase3和Cleaved-PARP的水平。
图11(A-F)将A549细胞与10mM 3-MA或2.5μMCQ预温育1小时，然后暴露于LU@SeNPs24小时。(A)LU@SeNPs或CQ，3-MA处理后A549细胞的形态学。(B)使用流式细胞术用AO定量AVO。网格顶部被视为AVO。(C，D)通过MTT和流式细胞术测定获得细胞活力(C)和凋亡细胞百分比(D)。
图12通过DCFH-DA染色处理LU@SeNPs 6小时后细胞ROS水平的流式细胞术分析。将A549细胞与LU@SeNPs一起温育24小时，使用或不使用1小时抗氧化剂(NAC＝10mM或Tiron＝5mM)预处理。
图13使用流式细胞术用AO定量AVO。网格顶部被视为AVO。
图14通过Western印迹分析评估自噬相关蛋白LC3-I/II的水平。
图中，concentration浓度；cell viability细胞活力；cell number细胞数量；DNAcontent DNA浓度。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明，但并不局限于此。
实施例1 LU@SeNPs的制备
在冰水浴中将木犀草素(1mmol/L，溶于乙醇中)、Na2SeO3(0.5mmol/L，溶解于水中，PH:8～10)的混合物搅拌10分钟，然后将抗坏血酸(Vc)(5mL 0.02mol/L)在剧烈搅拌下逐滴加入。温和搅拌半小时后，溶液变成红色。最后，将LU@SeNPs(纳米硒-木犀草素)以8000rpm离心10分钟，收集红色沉淀。用PBS洗涤颗粒三次得到木犀草素-纳米硒复合物(以下简称LU@SeNPs)。
为了确定LU@SeNPs的体外细胞摄取，使用类似的步骤制备含有荧光染料6-香豆素的LU@SeNPs纳米颗粒，除了在加入木犀草素之后将100μg的染料加入到反应体系中。纳入的染料提供了一种敏感的方法来确定LU@SeNPs细胞内摄取和定位。
用透射电子显微镜表征的纳米硒(以下简称SeNPs)和LU@SeNPs中SeNPs的形貌；由结果可知，木犀草素(以下简称LU)对纳米硒功能化后(LU@SeNPs中SeNPs)得到了规则球形纳米粒子，可见木犀草素对纳米硒有很好的分散作用(图1中A-D)。
用傅立叶变换红外光谱仪表征木犀草素，纳米硒以及木犀草素功能化纳米硒谱峰变化；分析得出纳米硒与木犀草素作用后，其红外光谱中出现了木犀草素的特征峰，并且有峰的蓝移现象发生，说明纳米硒与木犀草素发生了相互作用(图2)。
由图3得出，LU@SeNPs在PBS中粒径变化小，具有稳定性。
实施例2 LU@SeNPs发挥抗A549细胞增殖的研究
用MTT比色法(SpectroAmaxTM250)对比LU、SeNPs、LU@SeNPs分别抑制A549细胞的情况。用胰酶消化对数生长期的贴壁肿瘤细胞，用含10％血清的培养基稀释为5～10×104个/mL，接种于96孔培养板中，每孔0.1ml培养液，将接种好的培养板放入37℃，5％的CO2培养箱中培养24h，待细胞长满单层后，加入不同浓度的化合物，并设对照组，最终使每孔终体积为0.2ml，再放入37℃，5％的CO2培养箱中培养48h，培养结束后，吸去培养液，用PBS洗涤一次。每孔加20μL l5mg/mL的MTT染料液，在37℃，5％CO2的培养箱中培养4h后，随后加入三联液100μL每孔并混匀，37℃放置过夜以溶解甲臢，用酶标仪在490nm处检测各孔OD，计算三种化合物不同浓度下的细胞存活率。分析结果得出，LU@SeNPs对癌细胞有很好的协同抑制作用(图4)。
用流式细胞仪分析LU@SeNPs诱导的A549细胞周期变化，将细胞接种于六孔板中，放入37℃，5％的CO2培养箱中培养24h后，加入不同浓度的药物进行处理24h，胰酶消化收集细胞，预冷的PBS洗涤细胞两次，75％乙醇-20℃固定过夜，离心去除固定液再加入40μL的RNAse(50g/mL)和20μL的碘化丙啶(PI，50μg/mL)，于37℃、5％的CO2培养箱中孵化30min，立即采用流式细胞仪进行分析，结果表明LU@SeNPs是通过凋亡诱导和G2/M期阻滞发挥抗癌细胞增殖作用(图5)。
用TUNEL和DAPI法检测LU@SeNPs诱导A549细胞株系凋亡时DNA断裂和染色质固缩(图6)，操作如下：加入不同浓度的药物处理细胞，培养结束后，用PBS清洗，使用4％的多聚甲醛4度固定30min，PBS清洗两遍，每孔加入1％TritonX-100通透液，室温通透20min，PBS浸洗，滴加TdT孵育缓冲液，样品在37度条件下避光反应2小时，结束后，PBS浸洗，再滴加DAPI染液，染色15min，PBS浸洗，立即在荧光显微镜下观察样本。分析结果表明LU@SeNPs诱导了癌细胞的DNA断裂和染色质固缩，再次证明LU@SeNPs引起了细胞的凋亡
实施例3 LU@SeNPs诱导A549细胞自噬
利用GFP-LC3质粒转染法(取处于对数生长期的细胞均匀接种于共聚焦皿中，长到80％左右后，更换新培养基。将2μg GFP-LC3质粒和6μL转染试剂分别稀释到50μL无血清的1640中，用手指轻弹混匀。合并上述两溶液并混匀，室温等候20min。将上述复合物直接加入到细胞培养基中，轻摇共聚焦皿混匀。将细胞板移至37℃，5％CO2孵箱中进行培养24h。更换培养基，分别加入不同浓度的LU@SeNPs(以DMSO为对照组)处理24h。PBS洗2次，细胞用75％乙醇固定4℃过夜，荧光显微镜观察。)观察LU@SeNPs是否引起A549细胞发生自噬，细胞中含有大于或等于5个绿色亮点的细胞被认为是自噬细胞，自噬比例由统计至少300个转染成功的细胞获得。
从图7A中可以看出，对照组的绿色荧光弥散性分布，而不同浓度的LU@SeNPs处理24h后，细胞内的绿色荧光亮点明显增多。为了量化这一现象，每组首先随机选取300个绿色荧光细胞(GFP-LC3质粒转染成功细胞)，然后统计绿色荧光亮点等于或大于5的细胞所占的比例。从图7B中发现，与对照组细胞相比，LU@SeNPs处理后具有自噬特征的细胞数明显增加。
自噬过程伴随着酸性自噬泡的形成，因此同时利用嗜酸性自噬囊泡(AVOs)检测，(采用PBS缓冲液稀释吖啶橙(AO)，工作液终浓度为1μg/mL。取处于对数生长期的细胞以5×104/孔均匀接种于6孔板。细胞贴壁后，更换新培养基后，分别加入不同浓度的LU@SeNPs(以DMSO为对照组)。37℃孵育24h后，用PBS洗2遍，加AO工作液1μg/mL400μL，37℃细胞培养箱内避光孵育30min，PBS洗3遍。加400μL无血清的培养基，显微镜下观察。)LU@SeNPs诱导的自噬的形成，因此可以通过吖啶橙染色来观察。
从图7C可以看出，对照组呈现绿色荧光；而对于实验组，有明显的红色荧光，说明LU@SeNPs可以诱导产生酸性自噬泡。
图8显示的是代表性的电镜图。与对照组相比，LU@SeNPs处理组出现了明显的自噬溶酶体结构。自噬发生时常伴随标志性的LC3-I向LC3-II转化，而蛋白表达水平和自噬溶酶体的数量往往呈正相关，蛋白免疫印迹检测细胞内自噬标志性蛋白LC3-I和LC3-II，随着LU@SeNPs处理浓度的增加，LC3-I和LC3-II的蛋白量逐渐增多(图9)，说明LU@SeNPs可以通过上调LC3-I和LC3-II的蛋白表达量来诱导细胞发生自噬。
实施例4 LU@SeNPs诱导A549细胞自噬与凋亡的关系
利用蛋白免疫印迹技术：将细胞接种于六孔板中，放入37℃，5％的CO2培养箱中培养24h后，自噬抑制剂3-MA或CQ预处理细胞，再加LU@SeNPs处理24小时，通过在含有苯基甲磺酰氟(PMSF)，放射免疫沉淀测定(RIPA)缓冲液和磷酸酶抑制剂混合物的裂解缓冲液中孵育细胞来提取总蛋白质，用BCA蛋白测定试剂盒测定蛋白质的浓度。然后进行SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳，每泳道加入等量的蛋白质。电泳后，将分离的蛋白质转移到聚偏二氟乙烯膜上，并用含有5％脱脂奶粉的三(羟甲基)氨基甲烷-ClNaCl-Tween 20(TBST)封闭1小时。之后，将膜与第一抗体在4℃下孵育过夜，在室温下孵育1小时的二抗。然后，使用显影液显现蛋白条带，并使用成像系统进行可视化。从图10A-B可以看出，3-MA可以有效地抑制LC3-II蛋白含量，而CQ可以明显的增强LC3-II的蛋白表达水平；图11B可以看出3-MA和CQ明显抑制LU@SeNPs诱导的自噬。这些结果说明，3-MA和CQ可以有效地抑制LU@SeNPs诱导的自噬。采用3-MA和CQ，进一步研究了自噬抑制对细胞存活率的影响，如图11A、图11C结果显示，添加自噬抑制剂3-MA和CQ之后，有效地降低了LU@SeNPs诱导的A549细胞存活率。另外，图11D结果显示，加入3-MA或CQ之后，LU@SeNPs诱导A549细胞的凋亡率降低了。凋亡率从LU@SeNPs单独作用时的45.1％，降低到了3-MA联合应用时的13.0％，CQ联合用药时的29.2％。同时由图10A-B发现加入3-MA或CQ，cleaved-PARP和cleaved-caspase3蛋白表达水平降低了。这些结果说明，自噬的抑制降低了LU@SeNPs诱导的细胞死亡，LU@SeNPs诱导的自噬是促进凋亡的。
实施例5 LU@SeNPs诱导A549细胞活性氧产生与自噬的关系
利用DCFH-DA染色、流式细胞仪检测技术，操作如下：将细胞接种于六孔板中，放入37℃，5％的CO2培养箱中培养24h后，加入不同浓度的药物进行处理12h，细胞经胰酶消化收集，预冷的PBS洗涤两遍，离心后加入250μL的DCFH-DA工作液在37℃、5％的CO2培养箱中孵化20min，立即采用细胞流式仪检测，发现LU@SeNPs明显诱导A549细胞活性氧产生(图12)，用活性氧抑制剂NAC和Tiron提前处理细胞，再加入LU@SeNPs，AO染色后，发现抑制明显被抑制(图13)。这些结果表明，抑制活性氧的水平可以抑制LU@SeNPs诱导的自噬。采用蛋白免疫印迹实验来检测LC3-I、LC3-II蛋白表达水平。图14结果显示，NAC预处理可以有效降低LC3-I向LC3-II的表达水平。抑制活性氧，就会抑制LU@SeNPs诱导的A549细胞自噬，即LU@SeNPs诱导的A549细胞自噬是由活性氧介导的。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种木犀草素-纳米硒复合物，其特征在于，通过如下步骤制备：将木犀草素乙醇溶液、Na2SeO3水溶液搅拌混匀后，逐滴加入抗坏血酸，继续搅拌反应，离心得到红色沉淀，用PBS洗涤得到木犀草素-纳米硒复合物。
2.根据权利要求1所述的木犀草素-纳米硒复合物，其特征在于，所述木犀草素:Na2SeO3:抗坏血酸的摩尔比为1:1:1。
3.根据权利要求1所述的木犀草素-纳米硒复合物，其特征在于，所述木犀草素-纳米硒复合物为规则球形纳米颗粒。
4.一种权利要求1～3任一项所述木犀草素-纳米硒复合物在制备抗肿瘤药物中的用途。
5.根据权利要求4所述的用途，其特征在于，所述木犀草素-纳米硒复合物通过凋亡诱导和G2/M期阻滞发挥抗癌细胞增殖作用。
6.根据权利要求4所述的用途，其特征在于，所述木犀草素-纳米硒复合物诱导了癌细胞的DNA断裂和染色质固缩。
7.根据权利要求4所述的用途，其特征在于，所述木犀草素-纳米硒复合物上调LC3-I和LC3-II的蛋白表达量。
8.根据权利要求4所述的用途，其特征在于，所述木犀草素-纳米硒复合物诱导细胞发生自噬。
9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于，所述木犀草素-纳米硒复合物诱导细胞发生自噬，进而促进细胞凋亡。
10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于，所述木犀草素-纳米硒复合物通过增加细胞内活性氧诱导细胞发生自噬，进而促进细胞凋亡。
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魏平平等: "木犀草素混合胶束的制备及其抗肿瘤活性研究", 《中国药学杂志》 *

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CN109010843B (zh) 2021-07-13

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