CN108977469B - 米糠粕浸汁在生产普伐他汀中的应用 - Google Patents

米糠粕浸汁在生产普伐他汀中的应用 Download PDF

Info

Publication number
CN108977469B
CN108977469B CN201810082815.7A CN201810082815A CN108977469B CN 108977469 B CN108977469 B CN 108977469B CN 201810082815 A CN201810082815 A CN 201810082815A CN 108977469 B CN108977469 B CN 108977469B
Authority
CN
China
Prior art keywords
fermentation
rice bran
pravastatin
mevastatin
bran meal
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201810082815.7A
Other languages
English (en)
Other versions
CN108977469A (zh
Inventor
陈华桥
张葵
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
CHONGQING DAXIN PHARMACEUTICAL CO LTD
New Founder Holdings Development Co ltd
Peking University Medical Management Co ltd
Original Assignee
CHONGQING DAXIN PHARMACEUTICAL CO LTD
Peking University Founder Group Co Ltd
PKU Healthcare Industry Group
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by CHONGQING DAXIN PHARMACEUTICAL CO LTD, Peking University Founder Group Co Ltd, PKU Healthcare Industry Group filed Critical CHONGQING DAXIN PHARMACEUTICAL CO LTD
Priority to CN201810082815.7A priority Critical patent/CN108977469B/zh
Publication of CN108977469A publication Critical patent/CN108977469A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN108977469B publication Critical patent/CN108977469B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
    • C12P7/62—Carboxylic acid esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
    • C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)

Abstract

本发明涉及米糠粕浸汁在生产普伐他汀中的应用，具体的，在以美伐他汀为发酵底物，通过马杜拉放线菌发酵生产普伐他汀的过程中，将米糠粕浸汁添加到所述马杜拉放线菌的培养基中。本发明将米糠粕浸汁添加到马杜拉放线菌的培养基中，能够提高马杜拉放线菌对美伐他汀的耐受性，同时提高马杜拉放线菌对美伐他汀的转化能力和普伐他汀发酵水平，从而提高普伐他汀产量，降低生产成本。

Description

米糠粕浸汁在生产普伐他汀中的应用
技术领域
本发明属于发酵工程技术领域，具体涉及一种提高普伐他汀发酵产量的方法。
背景技术
普伐他汀是3～羟基3～甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，最初用于治疗高血脂症和家族性高胆固醇。后来适应症不断扩大，可以减缓动脉粥样硬化的发展，减少冠状动脉粥样硬化病变和临床心血管事件的发生。长期服用普伐他汀，无论病人是否患有冠心病，都能减低各种原因所致的死亡率。因此，普伐他汀成为目前他汀类药物中仅有的可用于胆固醇水平较高的或者冠心病的病人进行心脏病、中风一级和二级防御的药物。也有研究显示，普伐他汀还能降低糖尿病和阿尔茨海默病的发生率；能抑制肝癌细胞的增殖；能有效地治疗溃疡性结肠炎，副作用少，半年复发率低；在治疗慢性心力衰竭、舒张性心力衰竭方面，可改善心功能，改善心室重塑。
普伐他汀的生产通常由两步发酵过程获得，虽然也有报道或专利(WO99/10499、WO2007/147827、US 6,274,360和EP 1,266,967)描述可用一步发酵的方法生产获得普伐他汀，但由于技术复杂及生产效率等原因，普伐他汀的工业化生产仍以两步发酵为主。普伐他汀的两步发酵过程为：首先，通过桔青霉(Penicillium citrinum)等微生物发酵生产获得其次级代谢产物美伐他汀Mevastatin(又名康百汀Compactin)，然后，通过微生物酶的转化作用，将美伐他汀转化为普伐他汀。
现有的专利或文献资料公开的将美伐他汀转化为普伐他汀的微生物主要包括以下几类：丝状霉菌(Mortierella maculata，WO00/46175)、根毛霉菌(Mucor Rhizopus，US4448979)、诺卡氏菌(Norcardia，US5830695)、马杜拉放线菌(Actinomadura，WO96/40863)、链霉菌(Streptomyces Carbopilus，EP215665)、脱叶链霉菌(Streptomycesexfoliates，WO98/45410)和粉白小多孢菌(Micropolyspora roseoalba，CN03141475A)等。
按照公开的专利，上述的霉菌、丝状细菌、放线菌和链霉菌均可以将美伐他汀转化成普伐他汀。然而，由于美伐他汀对微生物转化菌的毒害作用，使得微生物不能耐受添加到培养物中的甚至是低浓度的美伐他汀。现有技术下微生物转化菌对底物美伐他汀的耐受浓度为0.01～0.05％。
尽管李周灵等(WO98/45410)获得的脱叶链霉菌YJ～118表现了较高(0.1～0.5％)的底物抗性，Metkinen(Metkinen News March 2000，Metkinen Oy，Finland；reviewed byManzoni and Rollini，2002，Appl Microbiol Biotechnol 58：555～564)也获得了对3g/L美伐他汀具有抗性的Streptomyces突变菌株，但其普伐他汀产率不高。
WO96/40863公开了马杜拉放线菌(Actinomadura)ATCC 55678转化美伐他汀生产普伐他汀的方法，中国专利CN102757986B公开了以马杜拉放线菌为转化菌，在发酵过程中使用微量元素溶液以提高普伐他汀产量的方法，同时也研究了发酵培养过程中分别控制菌体增殖培养温度和美伐他汀转化温度对普伐他汀产量提高的有益作用。但两者均未提及米糠粕浸汁在其中的应用，也未提及米糠粕浸汁对普伐他汀产量提高的有益作用。
目前，普伐他汀发酵生产水平大多在15g/L左右，作为商业应用的规模生产，这样的生产水平仍有较大的提高空间。
对于二步发酵法生产普伐他汀来说，其第二步由微生物转化美伐他汀为普伐他汀是影响普伐他汀产量的关键性步骤。而在这一步中，如何提高微生物对底物美伐他汀的转化能力和普伐他汀发酵水平是降低普伐他汀生产成本、增加普伐他汀产量以提高经济效益的最有效途径。
发明内容
本发明的目的首先是提供米糠粕浸汁在以微生物发酵法生产普伐他汀中的应用。
优选的，具体的应用方式为，以美伐他汀为发酵底物，通过马杜拉放线菌发酵生产普伐他汀的过程中，在所述马杜拉放线菌的培养基中添加米糠粕浸汁。
优选的，所述米糠粕由如下方法制备得到：取米糠粕，加入为其重量10～15倍量的水，浸泡3～8h，加热至50～100℃，回流提取1h，过滤，所得滤液即为米糠粕浸汁。
优选的，将所述米糠粕浸汁以3.0～10.0ml/L的浓度添加到所述培养基中。
研究发现，以美伐他汀为发酵底物，通过马杜拉放线菌发酵生产普伐他汀的过程中，将米糠粕浸汁添加到马杜拉放线菌的培养基中，可有效地可提高马杜拉放线菌对美伐他汀的耐受性和转化能力，提高普伐他汀的发酵水平，从而提高普伐他汀的产量。
本发明的另一目的是保护一种用于生产普伐他汀的马杜拉放线菌的培养基，其具体组成为，在传统的马杜拉放线菌的培养基中添加米糠粕浸汁。
作为优选的方案，每升所述的培养基，由包括如下重量份的原料制备而成：葡萄糖56～58g、酵母提取物22～24g、大豆蛋白胨6～7g、K2HPO4·3H2O1～2g、MgSO4·7H2O 0.5～1g、(NH4)2SO4 1～2g、米糠粕浸汁3.0～10.0ml和消沫剂0.5～1.0g，水补足余量。
优选的，所述培养基中米糠粕浸汁的浓度为4.0～8.0ml。
优选的，所述培养基中添加的米糠粕浸汁由如下方法制备而成：
取米糠粕，加入为其重量10～15倍量的水，浸泡3-8h，加热至50～100℃，回流提取1h，过滤，所得滤液即为米糠粕浸汁。
本发明的最后一个目的是保护利用本申请所述的培养基生产普伐他汀的方法，包括如下步骤：
1)将活化后的马杜拉放线菌接种到所述培养中；
2)所述马杜拉放线菌接种后30～40h，在所述培养基中添加美伐他汀，发酵生产普伐他汀，发酵过程中控制美伐他汀在发酵液中的浓度为0.6～1.0g/L，持续时间为120～145h，然后停止补加美伐他汀，继续发酵10-20h后结束发酵，得普伐他汀；
优选的，所述步骤2)为：控制美伐他汀在发酵液中的浓度为0.8-1.0g/L。
优选的，所述步骤2)中持续时间为125-140h，然后停止补加美伐他汀，继续发酵12-18h后结束发酵。
优选的，所述马杜拉放线菌接种后，调整发酵温度为32-34℃，添加美伐木他汀后，调整发酵温度为30-32℃。
作为优选的方法，包括如下步骤：
1)将活化后的马杜拉放线菌接种到培养基中，每升所述的培养基，由包括如下重量份的原料制备而成：葡萄糖56～58g、酵母提取物22～24g、大豆蛋白胨6～7g、K2HPO4·3H2O1～2g、MgSO4·7H2O 0.5～1g、(NH4)2SO4 1～2g、米糠粕浸汁3.0～10.0ml和消沫剂0.5～1.0g，水补足余量；
2)所述马杜拉放线菌接种后30～40h，在所述培养基中添加美伐他汀，发酵生产普伐他汀，发酵过程中控制美伐他汀在发酵液中的浓度为0.6～1.0g/L，持续时间为120～145h，然后停止补加美伐他汀，继续发酵10-20h后结束发酵，得普伐他汀。
作为更优选的方法，包括如下步骤：
1)将活化后的马杜拉放线菌接种到培养基中，调整发酵温度为32-34℃，每升所述的培养基，由包括如下重量份的原料制备而成：葡萄糖56～58g、酵母提取物22～24g、大豆蛋白胨6～7g、K2HPO4·3H2O1～2g、MgSO4·7H2O 0.5～1g、(NH4)2SO4 1～2g、米糠粕浸汁4.0～8.0ml和消沫剂0.5～1.0g，水补足余量；
2)所述马杜拉放线菌接种后30～40h，调整发酵温度为30-32℃，在所述培养基中添加美伐他汀，发酵生产普伐他汀，发酵过程中控制美伐他汀在发酵液中的浓度为0.8-1.0g/L，持续时间为125-140h，然后停止补加美伐他汀，继续发酵12-18h后结束发酵，得普伐他汀。
优选的，所述马杜拉放线菌由如下方法进行活化：
1)按照如下配方配制种子培养基：葡萄糖28g/L、酵母提取物22g/L、大豆蛋白胨7g/L、K2HPO4·3H2O 1g/L、MgSO4·7H2O 1g/L、消沫剂1g/L；
2)将在斜面培养基保存的马杜拉放线菌接种于上述培养基中，接种后在32～34℃下培养60小时，得活化后的马杜拉放线菌。
优选的，将上述活化后的马杜拉放线菌种子液以5～10％的体积分数接种到所述培养基中。
上述发酵工艺中，种子培养基和发酵培养基中所用到的葡萄糖、酵母提取物、大豆蛋白胨为本领域技术人员进行培养基配制时所常用的碳源和氮源成分，本领域技术人员在实现本发明时只需购买市售的配制培养基时常用的葡萄糖、酵母提取物和大豆蛋白胨即可实现本发明。
本发明所述的方法具有如下有益效果：
1)本发明发现米糠粕浸汁对马杜拉放线菌有很好的促生长作用，能够提高马杜拉放线菌对美伐他汀的耐受性(美伐他汀在发酵液中的浓度可达0.8～1.0g/L，比现有技术提高约0.2g/L)，同时提高马杜拉放线菌对美伐他汀的转化能力(发酵培养结束，美伐他汀转化率达到76％以上)和普伐他汀发酵水平(发酵培养结束，普伐他汀含量达到18g/L以上)，从而提高普伐他汀产量，降低生产成本。
(2)本发明的发酵工艺操作简便、成本低廉，适合于大规模的生产。
具体实施方式
以下实施例进一步说明本发明的内容，但不应理解为对本发明的限制。在不背离本发明精神和实质的情况下，对本发明方法、步骤或条件所作的修改或替换，均属于本发明的范围。
若未特别指明，实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段。实施例中，加入各种原料除特别说明外，均为市售。
本发明的马杜拉放线菌(Actinomadura)采用任何一种现有公开文献中，可将美伐他汀转化为普伐他汀的马杜拉放线菌属的菌种，均可实现本发明。
下述实施例中，普伐他汀和美伐他汀含量按照韩明活等.《HPLC法测定普伐他汀生产样品中相关组分的含量》.今日药学.2010，20(7)的方法进行检测。本发明的实施例中，普伐他汀产量计算公式为：普伐他汀产量(g)＝发酵液普伐他汀含量(mg/L)×发酵液体积(L)÷1000；美伐他汀的转化率计算公式为：转化率＝普伐他汀产量(g)÷美伐他汀用量(g)×100％。
以下实施例中使用的米糠粕浸汁由如下方法制备得到：
取米糠粕，加入其重量15倍量的水，浸泡4h，然后加热至50～100℃，回流提取1h，使用6层纱布过滤，得到米糠粕浸汁。
实施例1
本实施例涉及使用添加了米糠粕浸汁的培养基发酵生产普伐他汀的方法，包括如下步骤：
1、马杜拉放线菌的活化：
A、按照如下配方以1L摇瓶配制350mL种子培养基：葡萄糖28g/L、酵母提取物22g/L、大豆蛋白胨7g/L、K2HPO4·3H2O 1g/L、MgSO4·7H2O 1g/L和消沫剂1g/L。
B、将上述种子培养基灭菌后，在其中接入斜面培养基保存的种子马杜拉放线菌(Actinomadura)，在32～34℃下摇床培养60h，得活化后的马杜拉放线菌。
2、发酵培养
1)首先按照如下配方以5L全自动发酵罐配制3L发酵培养基：葡萄糖56g/L，酵母提取物22g/L，大豆蛋白胨7g/L，K2HPO4·3H2O1g/L，MgSO4·7H2O 1g/L，(NH4)2SO4 1g/L，米糠粕浸汁5.0ml/L，消沫剂1g/L。发酵培养基灭菌后接入300mL种子液，在32～34℃下增殖培养。
2)增殖培养40小时后，调节发酵温度为30～32℃并在微生物转化美伐他汀过程中保持此温度，补入美伐他汀溶液，以HPLC法检测发酵培养基中美伐他汀浓度使其维持在0.8～1.0g/L，培养135h后停止补加美伐他汀溶液，继续培养16h后结束发酵。得到发酵液4.1L。
本实施例中使用的米糠粕浸汁由如下方法制备得到：
取米糠粕，加入其重量15倍量的水，浸泡4h，然后加热至50～100℃，回流提取1h，使用6层纱布过滤，得到米糠粕浸汁。
检测发酵液中普伐他汀含量和美伐他汀含量分别为18563mg/L和19mg/L，由此可计算出普伐他汀的产量为：18563×4.1÷1000＝76.10g。发酵过程共用美伐他汀100g，转化率为76.10％。
本实施例中，马杜拉放线菌在发酵培养基中的增殖培养时间为40小时，转化美伐他汀为普伐他汀的时间为151小时(135+16＝151)。
实施例2
本实施例涉及使用添加了米糠粕浸汁的培养基发酵生产普伐他汀的方法，包括如下步骤：
1、种子培养
种子培养方法同实施例1。培养种子液350ml/L摇瓶共10瓶。
2、发酵培养
1)首先按照如下配方配制30L发酵培养基：葡萄糖58g/L，酵母提取物24g/L，大豆蛋白胨6g/L，K2HPO4·3H2O 2g/L，MgSO4·7H2O 0.5g/L，(NH4)2SO4 2g/L，米糠粕浸汁5.0ml/L，消沫剂1g/L。发酵培养基灭菌后接入3500mL种子液，在32～34℃下增殖培养，；
2)增殖培养35小时后，调节发酵温度为30～32℃并在微生物转化美伐他汀过程保持此温度，补入美伐他汀溶液，以HPLC法检测发酵培养基中美伐他汀浓度使其维持在0.8～1.0g/L，培养140h后停止补加美伐他汀溶液，继续培养18h后结束发酵。得到发酵液42L。
检测发酵液中普伐他汀含量和美伐他汀含量分别为18221mg/L和27mg/L，由此可计算出普伐他汀的产量为：18221×42÷1000＝765.28g。发酵过程共用美伐他汀1000g，转化率达76.53％。
本实施例中，马杜拉放线菌在发酵培养基中的增殖培养时间为35小时，转化美伐他汀为普伐他汀的时间为158小时(140+18＝158)。
对比例
本实施例采用50L全自动发酵罐，用马杜拉放线菌转化美伐他汀生产普伐他汀。本实施例发酵培养基中不添加米糠粕浸汁，其余各项参数与实施例2一致。实施步骤如下：
1、种子培养
方法同实施例1。
2、发酵培养
1)按照如下配方配制30L发酵培养基：葡萄糖58g/L，酵母提取物24g/L，大豆蛋白胨6g/L，K2HPO4·3H2O 2g/L，MgSO4·7H2O 0.5g/L，(NH4)2SO4 2g/L，消沫剂1.0g/L。发酵培养基灭菌后接入3500mL种子液，在32～34℃的条件下发酵培养；
2)培养35小时后，调节发酵温度为30～32℃并在微生物转化美伐他汀过程保持此温度。补入美伐他汀溶液，以HPLC法检测发酵培养基中美伐他汀浓度使其维持在0.6～0.8g/L，培养142h后停止补加美伐他汀溶液，继续培养12h后结束发酵。得到发酵液43L，检测普伐他汀含量和美伐他汀含量分别为15328mg/L和52mg/L，由此可计算出普伐他汀的产量为：15328×43÷1000＝659.10g，发酵过程共用美伐他汀1000g，转化率为65.91％。
本实施例中，马杜拉放线菌在发酵培养基中的增殖培养时间为35小时，转化美伐他汀为普伐他汀的时间为154小时(142+12＝154)。
实施例3中，发酵培养基未加入米糠粕浸汁，为现有技术。结果发现，与现有技术(实施例3)相比，本发明实施例2的发酵方法中，由于发酵培养基中加入了米糠粕浸汁，普伐他汀发酵水平相对于实施例3提高约19％，美伐他汀转化率提高约10％。
由此说明，发酵培养基中加入米糠粕浸汁可有效地提高普伐他汀发酵水平和美伐他汀的转化率。
虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (4)

1.米糠粕浸汁在以微生物发酵法生产普伐他汀中的应用，其特征在于，以美伐他汀为发酵底物，通过马杜拉放线菌发酵生产普伐他汀的过程中，在所述马杜拉放线菌的培养基中添加米糠粕浸汁，所述培养基中米糠粕浸汁的添加量为3.0~10.0 ml/L；
每升所述的培养基，由包括如下重量份的原料制备而成：葡萄糖56~58g、酵母提取物22~24g、大豆蛋白胨6~7g、K2HPO4·3H2O1~2g、MgSO4·7H2O 0.5~1g、(NH4)2SO4 1~2g、米糠粕浸汁3.0~10.0 ml和消沫剂0.5~1.0g，水补足余量；
所述米糠粕浸汁由如下方法制备而成：取米糠粕，加入为其重量10~15倍量的水，浸泡3-8 h，加热至50~100℃，回流提取1 h，过滤，所得滤液即为米糠粕浸汁。
2.一种利用权利要求1中所述的添加米糠粕浸汁的培养基生产普伐他汀的方法，其特征在于，包括如下步骤：
1）将活化后的马杜拉放线菌接种到所述培养基中；
2）所述马杜拉放线菌接种后30~40h，在所述培养基中添加美伐他汀，发酵生产普伐他汀，发酵过程中控制美伐他汀在发酵液中的浓度为0.6~1.0g/L，持续时间为120~145h，然后停止补加美伐他汀，继续发酵10~20 h后结束发酵，得普伐他汀；
和/或，持续时间为125-140h，然后停止补加美伐他汀，继续发酵12-18 h后结束发酵。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述步骤2）为：发酵过程中控制美伐他汀在发酵液中的浓度为0.8-1.0g/L。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述马杜拉放线菌接种后，调整发酵温度为32-34℃，添加美伐他汀后，调整发酵温度为30-32℃。
CN201810082815.7A 2018-01-29 2018-01-29 米糠粕浸汁在生产普伐他汀中的应用 Active CN108977469B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810082815.7A CN108977469B (zh) 2018-01-29 2018-01-29 米糠粕浸汁在生产普伐他汀中的应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810082815.7A CN108977469B (zh) 2018-01-29 2018-01-29 米糠粕浸汁在生产普伐他汀中的应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN108977469A CN108977469A (zh) 2018-12-11
CN108977469B true CN108977469B (zh) 2022-04-08

Family

ID=64541683

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201810082815.7A Active CN108977469B (zh) 2018-01-29 2018-01-29 米糠粕浸汁在生产普伐他汀中的应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN108977469B (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112553262B (zh) * 2020-12-31 2023-04-07 广东蓝宝制药有限公司 一种普伐他汀的发酵工艺
CN115161355B (zh) * 2022-09-08 2022-11-25 上海现代制药股份有限公司 一种利用发酵工艺制备高稳定性普伐他汀的方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001081611A1 (en) * 2000-04-27 2001-11-01 Biocon India Limited A novel process for the manufacture and purification of compactin
CN102757986A (zh) * 2011-04-27 2012-10-31 广东蓝宝制药有限公司 一种用马杜拉放线菌转化康百汀生产普伐他汀的发酵工艺

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001081611A1 (en) * 2000-04-27 2001-11-01 Biocon India Limited A novel process for the manufacture and purification of compactin
CN102757986A (zh) * 2011-04-27 2012-10-31 广东蓝宝制药有限公司 一种用马杜拉放线菌转化康百汀生产普伐他汀的发酵工艺

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A chemically-defined medium supporting growth and providing cells converting compactin to pravastatin;Y Peng 等;《Journal of Industrial Microbiology and Biotechnology》;19990228;78-79 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN108977469A (zh) 2018-12-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Kim et al. Batch and continuous fermentation of succinic acid from wood hydrolysate by Mannheimia succiniciproducens MBEL55E
EP1692271A4 (en) NEW KAUMAGEN BACTERIA VARIANTS AND METHOD FOR THE PRODUCTION OF STARTERIC ACID USING THEREOF
US20240102058A1 (en) Caproate-producing bacterium with multiple substrate utilization capabilities and its applications
CN108977469B (zh) 米糠粕浸汁在生产普伐他汀中的应用
Awad et al. Efficient production process for food grade acetic acid by Acetobacter aceti in shake flask and in bioreactor cultures
Hild et al. Effect of nutrient limitation on product formation during continuous fermentation of xylose with Thermoanaerobacter ethanolicus JW200 Fe (7)
García-García et al. Biotechnologically relevant features of gluconic acid production by acetic acid bacteria
CN103276019A (zh) 一种促进三孢布拉氏霉菌中番茄红素合成的方法
CN102757986B (zh) 一种用马杜拉放线菌转化康百汀生产普伐他汀的发酵工艺
Li et al. Industrial production of organic acids by Fungi
BG105778A (bg) Микробиален метод за получаване на правастатин
CN105821086B (zh) 一种规模化生产普伐他汀的工艺
CN112553262B (zh) 一种普伐他汀的发酵工艺
CN111205987A (zh) 一株红曲霉及利用该微生物制备浓香型白酒酯化液的方法与应用
JP5274700B2 (ja) 還元末端にアルドン酸残基を有しα１→６グルコシド結合またはβ１→６グルコシド結合を有するオリゴ糖の製造方法
US5409820A (en) Process for the production of lovastatin using Coniothyrium fuckelii
CN108070623A (zh) 一种提高普伐他汀发酵产量的方法
CN102676601B (zh) 一种洛伐他汀的制备方法
HP et al. Optimization of monacolin K production by Monascus purpureus MTTC 410 in submerged fermentation
Raj et al. Gluconic acid: strategies for microbial production using organic waste and applications
WO2008092950A1 (en) Fermentation process for preparing pravastatin
CN102676602B (zh) 一种洛伐他汀的制备方法
JP2002000287A (ja) 不飽和ラクトンを含有する液体組成物の製造法および不飽和ラクトンを含有する蒸留酒
CN1314799C (zh) 醛脱氢酶ii
JP4233981B2 (ja) クエン酸含有食酢の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20230609

Address after: 3007, Hengqin international financial center building, No. 58, Huajin street, Hengqin new area, Zhuhai, Guangdong 519031

Patentee after: New founder holdings development Co.,Ltd.

Patentee after: CHONGQING DAXIN PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

Patentee after: Peking University Medical Management Co.,Ltd.

Address before: 100871 8th floor, founder building, 298 Chengfu Road, Haidian District, Beijing

Patentee before: PEKING UNIVERSITY FOUNDER GROUP Co.,Ltd.

Patentee before: CHONGQING DAXIN PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

Patentee before: PKU HEALTHCARE INDUSTRY Group

TR01 Transfer of patent right