CN108904466A - 一种含ZnO的水凝胶珠包封难溶性药物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物缓释材料技术领域，具体涉及一种含ZnO的水凝胶珠包封难溶性药物的方法。该方法首先原位制备羧甲基壳聚糖‑ZnO纳米粒子，之后将其和难溶性药物一起加于海藻酸钠水溶液中，以氯化钙为交联剂，使之形成球形颗粒。该制备方法简单、快速，没有添加任何有毒物质，制得的水凝胶珠呈球形颗粒，有较低的溶胀率，具有良好的pH敏感性及很好的缓释性能，在模拟胃液环境下释放量低于15％，在模拟肠液环境可在7‑8h内实现完全释放。

Description

一种含ZnO的水凝胶珠包封难溶性药物的方法
技术领域
本发明属于药物缓释材料技术领域，具体涉及一种含ZnO的水凝胶珠包封难溶性药物的方法。
背景技术
在医用高分子载体材料中，新型药物载体材料占据着非常重要的地位。在药物的使用过程中，选择合适的载体材料将大幅度提高药物的有效性。理想的药物载体应具有很好的药物控释性能，并且具有好的生物相容性、生物降解性、理化及生物稳定性和极低的细胞毒性。近年来，已经开发了不同种类的药物载体材料。为了提高生物相容性，以天然高分子为原料，制备可用于药物控释载体的高分子水凝胶也受到了关注。
海藻酸钠(SA)是从褐藻类的海带或马尾藻中提取碘和甘露醇之后的副产物，是一种可食但不易被消化的天然大分子多糖，具有药物制剂辅料所需的稳定性、溶解性、粘性和安全性。海藻酸钠已经在食品工业和医药领域得到了广泛应用。
海藻酸钠可以在极其温和的条件下快速形成凝胶，当有Ca2+等阳离子存在时，G单元上的Na+与二价阳离子发生离子交换反应，G单元堆积形成交联网络结构，从而形成水凝胶。海藻酸钠形成凝胶的条件温和，这可以避免敏感性药物、蛋白质、细胞和酶等活性物质的失活。正是这些优良的特性，使得海藻酸钠成为制备所需载体的理想材料。但是，海藻酸钠的亲水性较强,对亲水性药物的负载率较高,而对疏水性药物的负载率则较低，此外，钙离子交联的凝胶粒子的表面的孔洞较大,药物的“突释”现象严重。这些不利因素在一定程度上限制了海藻酸钠在药物缓释方面的进一步应用。如果能解决上述技术问题，将能够有效拓宽海藻酸钠作为药物载体的应用范围。
发明内容
因此，本发明要解决的技术问题在于克服现有技术中的难溶性药物负载率低、“突释”现象严重、药物稳定性差等缺陷，从而提供一种含ZnO的水凝胶珠包封难溶性药物的方法。
为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：
一种含ZnO的水凝胶珠包封难溶性药物的方法，包括以下步骤：
ZnO纳米粒子的制备：
将羧甲基壳聚糖溶于水中，升温至50-90℃，搅拌至完全溶解，加入Zn(NO3)2·6H2O，搅拌20-40min，滴加NaOH溶液，搅拌2h后，离心，洗涤，干燥，得ZnO纳米粒子；
海藻酸钠包封：
将上述ZnO纳米粒子与难溶性药物混合，加入水中，超声混合均匀，加入海藻酸钠，混匀，将所得混合液滴加入1-3wt％氯化钙溶液中，静置，洗涤，干燥即可。
进一步地，所述ZnO纳米粒子的制备步骤中，羧甲基壳聚糖与Zn(NO3)2·6H2O的质量比为1:0.25-2。
进一步地，所述ZnO纳米粒子的制备步骤中，羧甲基壳聚糖与水的质量比为1:80-120。
进一步地，所述ZnO纳米粒子的制备步骤中，NaOH溶液的浓度为0.1-0.3M，NaOH溶液的用量与水的质量比为0.5-6.4:100。
进一步地，所述海藻酸钠包封步骤中，ZnO纳米粒子与难溶性药物的质量比为1：0.1-2。
进一步地，所述海藻酸钠包封步骤中，难溶性药物与水的质量比为1:100-1000。
进一步地，所述海藻酸钠包封步骤中，海藻酸钠与难溶性药物的质量比为1:0.01-0.1。
进一步地，所述海藻酸钠包封步骤中，干燥的温度为30-40℃，时间为8-16小时。
进一步地，所述ZnO纳米粒子的制备步骤中，干燥的温度为50-80℃，时间为18-24小时。
进一步地，所述海藻酸钠包封步骤中，超声条件为，探头超声功率是200-500W，超声2-4s，间歇1-3s。
一种含ZnO的水凝胶珠的制备方法，其制备步骤与上述的含ZnO的水凝胶珠包封难溶性药物的方法相同，区别在于制备过程中不添加难溶性药物。
所述难溶性药物为姜黄素、布洛芬、顺铂、紫杉醇等。
本发明技术方案，具有如下优点：
本发明提供的含ZnO的水凝胶珠包封难溶性药物的方法，该方法简单、快速，没有添加任何有毒物质，制得的水凝胶呈球形颗粒，有较低的溶胀率，具有良好的pH敏感性及很好的缓释性能，在模拟胃液环境下释放量低于15％，在模拟肠液环境可在7-8h内实现完全释放。
本发明提供的含ZnO的水凝胶珠包封难溶性药物的方法，限定所述海藻酸钠包封步骤中，干燥的温度为30-40℃，时间为8-16小时。限定所述ZnO纳米粒子的制备步骤中，干燥的温度为50-80℃，时间为18-24小时。这是由于，在海藻酸钠包封步骤中，如果干燥温度过高，会破坏凝胶结构，而在ZnO纳米粒子的制备步骤中，干燥温度过低，不易脱水，干燥时间会延长，同时形成氢氧化锌而不是氧化锌纳米粒子。本发明通过对干燥条件的优化选择，使得本发明提供的方法包封难溶性药物后，其缓释性能和负载率进一步改善提高。
附图说明
图1是本发明实施例1所制备的ZnO纳米粒子的X射线衍射图谱；
图2是本发明实施例1所制备的ZnO纳米粒子的扫面电镜图；
图3是本发明实施例1所制备的海藻酸钠/羧甲基壳聚糖-ZnO(SA/N-CMCS-ZnO-3)水凝胶珠在模拟胃液(pH2.1)和模拟肠液(pH7.4)环境下的溶胀曲线图；
图4是本发明实施例1-5和对比例1,2所制备的水凝胶珠在模拟肠液(pH7.4)环境下的溶胀曲线图；
图5是本发明实施例6-10和对比例3，4所制备的包封姜黄素的水凝胶珠在模拟胃液(pH2.1)和模拟肠液(pH7.4)环境下的的缓释曲线图；
图6是本发明实施例6-10和对比例3,4所制备的包封姜黄素的水凝胶珠在紫外光照6h后的抗氧化性能图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优势更加清晰，下面通过具体实施例来进一步详细说明。此处所描述的具体实施方式仅用于解释本发明，阐述本示例的功能，并不用于表示本发明示例的唯一形式。
实施例中未注明具体实验步骤或条件者，按照本领域内的文献所描述的常规实验步骤的操作或条件即可进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规试剂产品。
实施例1(SA/N-CMCS-ZnO-3)
本实施例提供一种含ZnO的水凝胶珠的制备方法，包括以下步骤：首先原位制备羧甲基壳聚糖-ZnO纳米粒子，之后将其均匀加入海藻酸钠水溶液中，以氯化钙为交联剂，使之形成球形颗粒。具体步骤如下：
将1g羧甲基壳聚糖溶于100ml去离子水中，在磁力搅拌器中升温至50℃搅拌30min至完全溶解；将0.595g Zn(NO3)2·6H2O加入上述溶液中搅拌30min；之后逐滴加入50ml0.2M NaOH溶液，搅拌2h后，离心，洗涤，在50℃烘箱中干燥24h，得ZnO纳米粒子；
对所制备的ZnO纳米粒子进行X射线衍射和扫描电镜分析，具体结果如图1和图2。从图1中可以看出ZnO纳米粒子的特征峰与JCPDS 76-0704标准卡片特征峰重合，且没有杂峰的出现，表明形成了纯净的ZnO粒子。从图2中可以看出所形成的羧甲基壳聚糖-ZnO纳米粒子成不规则的球形颗粒，粒径约100nm，粒径均一。
将0.05g上述制备的氧化锌纳米粒子加入100ml去离子水中，探头超声，探头超声功率是500W，超声3s，间歇2s，搅拌均匀；之后加入2g海藻酸钠搅拌1h至均匀；将上述溶液逐滴加入2％氯化钙溶液中，静置12h后，用去离子水冲洗凝胶表面，将凝胶放入37℃烘箱中干燥12h即可，得到海藻酸钠/羧甲基壳聚糖-ZnO(SA/N-CMCS-ZnO)水凝胶珠。
测试上述方法得到的海藻酸钠/羧甲基壳聚糖-ZnO(SA/CMCS-ZnO-3)水凝胶珠的溶胀率，具体结果见图3，从图中可以看出，海藻酸钠/羧甲基壳聚糖-ZnO水凝胶在pH2.1环境下最大溶胀率只有0.82，而在pH7.4环境下最大溶胀率达到20.5，具有非常明显的pH敏感性。
实施例2(SA/N-CMCS-ZnO-1)
本实施例提供一种含ZnO的水凝胶珠的制备方法，具体步骤如下：
将0.5g羧甲基壳聚糖溶于100ml去离子水中，在磁力搅拌器中升温至70℃搅拌30min至完全溶解；将0.595g Zn(NO3)2·6H2O加入上述溶液中搅拌30min；之后逐滴加入50ml 0.3M NaOH溶液，搅拌2h后，离心，洗涤，在70℃烘箱中干燥24h；
将0.01g上述制备的氧化锌纳米粒子均匀加入100ml去离子水中，探头超声，探头超声功率是500W，超声3s，间歇2s，搅拌均匀；之后加入2g海藻酸钠搅拌1h至均匀；将上述溶液逐滴加入2％氯化钙溶液中，静置12h后，用去离子水冲洗凝胶表面，将凝胶放入37℃烘箱中干燥12h即可。
实施例3(SA/N-CMCS-ZnO-2)
本实施例提供一种含ZnO的水凝胶珠的制备方法，具体步骤如下：
将2g羧甲基壳聚糖溶于100ml去离子水中，在磁力搅拌器中升温至80℃搅拌30min至完全溶解；将0.595g Zn(NO3)2·6H2O加入上述溶液中搅拌30min；之后逐滴加入50ml0.1M NaOH溶液，搅拌2h后，离心，洗涤，在80℃烘箱中干燥24h；
将0.03g上述制备的氧化锌纳米粒子加入100ml去离子水中，探头超声，探头超声功率是400W，超声4s，间歇1s，搅拌均匀；之后加入3g海藻酸钠搅拌1h至均匀；将上述溶液逐滴加入3％氯化钙溶液中，静置12h后，用去离子水冲洗凝胶表面，将凝胶放入37℃烘箱中干燥12h即可。
实施例4(SA/N-CMCS-ZnO-4)
本实施例提供一种含ZnO的水凝胶珠包封难溶性药物的方法，具体步骤如下：
将2g羧甲基壳聚糖溶于100ml去离子水中，在磁力搅拌器中升温至60℃搅拌30min至完全溶解；将0.595g Zn(NO3)2·6H2O加入上述溶液中搅拌30min；之后逐滴加入50ml0.1M NaOH溶液，搅拌2h后，离心，洗涤，在60℃烘箱中干燥24h；
将0.07g上述制备的氧化锌纳米粒子加入100ml去离子水中，探头超声，探头超声功率是200，超声2s，间歇1s，搅拌均匀；之后加入3g海藻酸钠搅拌1h至均匀；将上述溶液逐滴加入1％氯化钙溶液中，静置12h后，用去离子水冲洗凝胶表面，将凝胶放入37℃烘箱中干燥12h即可。
实施例5(SA/N-CMCS-ZnO-5)
本实施例提供一种含ZnO的水凝胶珠的制备方法，具体步骤如下：
将1.5g羧甲基壳聚糖溶于100ml去离子水中，在磁力搅拌器中升温至80℃搅拌30min至完全溶解；将0.595g Zn(NO3)2·6H2O加入上述溶液中搅拌30min；之后逐滴加入50ml 0.2M NaOH溶液，搅拌2h后，离心，洗涤，在80℃烘箱中干燥24h；
将0.1g上述制备的氧化锌纳米粒子加入100ml去离子水中，探头超声，探头超声功率是300W，超声4s，间歇2s，搅拌均匀；之后加入2g海藻酸钠搅拌1h至均匀；将上述溶液逐滴加入3％氯化钙溶液中，静置12h后，用去离子水冲洗凝胶表面，将凝胶放入37℃烘箱中干燥12h即可。
实施例6(SA/N-CMCS-ZnO-3/Cur)
本实施例提供一种含ZnO的水凝胶珠包封难溶性药物的方法，包括以下步骤：首先原位制备羧甲基壳聚糖-ZnO纳米粒子，之后将其和姜黄素一起加于海藻酸钠水溶液中，以氯化钙为交联剂，使之形成球形颗粒。具体步骤如下：
将1g羧甲基壳聚糖溶于100ml去离子水中，在磁力搅拌器中升温至50℃搅拌30min至完全溶解；将0.595g Zn(NO3)2·6H2O加入上述溶液中搅拌30min；之后逐滴加入50ml0.2M NaOH溶液，搅拌2h后，离心，洗涤，在50℃烘箱中干燥24h，得ZnO纳米粒子；
将0.05g上述制备的氧化锌纳米粒子和0.25g姜黄素加入100ml去离子水中，探头超声，探头超声功率是500W，超声3s，间歇2s，搅拌均匀；之后加入2g海藻酸钠搅拌1h至均匀；将上述溶液逐滴加入2％氯化钙溶液中，静置12h后，用去离子水冲洗凝胶表面，将凝胶放入37℃烘箱中干燥12h即可，得到海藻酸钠/羧甲基壳聚糖-ZnO(SA/N-CMCS-ZnO)包封姜黄素的水凝胶珠，经检测，姜黄素的负载率为10.96±0.16％。
实施例7(SA/N-CMCS-ZnO-1/Cur)
本实施例提供一种含ZnO的水凝胶珠包封难溶性药物的方法，具体步骤如下：
将0.5g羧甲基壳聚糖溶于100ml去离子水中，在磁力搅拌器中升温至70℃搅拌30min至完全溶解；将0.595g Zn(NO3)2·6H2O加入上述溶液中搅拌30min；之后逐滴加入50ml 0.3M NaOH溶液，搅拌2h后，离心，洗涤，在70℃烘箱中干燥24h；
将0.01g上述制备的氧化锌纳米粒子和0.1g姜黄素加入100ml去离子水中，探头超声，探头超声功率是500W，超声3s，间歇2s，搅拌均匀；之后加入2g海藻酸钠搅拌1h至均匀；将上述溶液逐滴加入2％氯化钙溶液中，静置12h后，用去离子水冲洗凝胶表面，将凝胶放入37℃烘箱中干燥12h即可，经检测，姜黄素的负载率为11.52±0.23％。
实施例8(SA/N-CMCS-ZnO-3/Cur)
本实施例提供一种含ZnO的水凝胶珠包封难溶性药物的方法，具体步骤如下：
将2g羧甲基壳聚糖溶于100ml去离子水中，在磁力搅拌器中升温至80℃搅拌30min至完全溶解；将0.595g ZnNO3·6H2O加入上述溶液中搅拌30min；之后逐滴加入50ml 0.1MNaOH溶液，搅拌2h后，离心，洗涤，在80℃烘箱中干燥24h；
将0.03g上述制备的氧化锌纳米粒子和0.5g姜黄素加入100ml去离子水中，探头超声，探头超声功率是400W，超声4s，间歇1s，搅拌均匀；之后加入3g海藻酸钠搅拌1h至均匀；将上述溶液逐滴加入3％氯化钙溶液中，静置12h后，用去离子水冲洗凝胶表面，将凝胶放入37℃烘箱中干燥12h即可，经检测，姜黄素的负载率为10.89±0.17％。
实施例9(SA/N-CMCS-ZnO-4/Cur)
本实施例提供一种含ZnO的水凝胶珠包封难溶性药物的方法，具体步骤如下：
将2g羧甲基壳聚糖溶于100ml去离子水中，在磁力搅拌器中升温至60℃搅拌30min至完全溶解；将0.595g ZnNO3·6H2O加入上述溶液中搅拌30min；之后逐滴加入50ml 0.1MNaOH溶液，搅拌2h后，离心，洗涤，在60℃烘箱中干燥24h；
将0.07g上述制备的氧化锌纳米粒子和0.1g姜黄素加入100ml去离子水中，探头超声，探头超声功率是200，超声2s，间歇1s，搅拌均匀；之后加入3g海藻酸钠搅拌1h至均匀；将上述溶液逐滴加入1％氯化钙溶液中，静置12h后，用去离子水冲洗凝胶表面，将凝胶放入37℃烘箱中干燥12h即可，经检测，姜黄素的负载率为11.52±0.22％。
实施例10(SA/N-CMCS-ZnO-5/Cur)
本实施例提供一种含ZnO的水凝胶珠包封难溶性药物的方法，具体步骤如下：
将1.5g羧甲基壳聚糖溶于100ml去离子水中，在磁力搅拌器中升温至80℃搅拌30min至完全溶解；将0.595g Zn(NO3)2·6H2O加入上述溶液中搅拌30min；之后逐滴加入50ml 0.2M NaOH溶液，搅拌2h后，离心，洗涤，在80℃烘箱中干燥24h；
将0.1g上述制备的氧化锌纳米粒子和0.5g姜黄素加入100ml去离子水中，探头超声，探头超声功率是300W，超声4s，间歇2s，搅拌均匀；之后加入2g海藻酸钠搅拌1h至均匀；将上述溶液逐滴加入3％氯化钙溶液中，静置12h后，用去离子水冲洗凝胶表面，将凝胶放入37℃烘箱中干燥12h即可，经检测，姜黄素的负载率为12.56±0.31％。
对比例1(SA)
本实施例提供一种纯海藻酸钠水凝胶珠的制备方法，具体步骤如下：
将2g海藻酸钠加入至100ml去离子水中，搅拌1h至均匀；将上述溶液逐滴加入2％氯化钙溶液中，静置12h后，用去离子水冲洗凝胶表面，将凝胶放入37℃烘箱中干燥12h即可，得到海藻酸钠水凝胶珠。
对比例2(SA/N-CMCS)
本实施例提供一种海藻酸钠/羧甲基壳聚糖水凝胶珠的制备方法，具体步骤如下：
将1.5g羧甲基壳聚糖和2g海藻酸钠加入至100ml去离子水中，搅拌1h至均匀；将上述溶液逐滴加入2％氯化钙溶液中，静置12h后，用去离子水冲洗凝胶表面，将凝胶放入37℃烘箱中干燥12h即可，得到海藻酸钠/羧甲基壳聚糖水凝胶珠。
对比例3(SA/Cur)
本实施例提供一种水凝胶珠包封难溶性药物的方法，具体步骤如下：
将0.25g姜黄素加入100ml去离子水中，探头超声，探头超声功率是500W，超声3s，间歇2s，搅拌均匀；之后加入2g海藻酸钠搅拌1h至均匀；将上述溶液逐滴加入2％氯化钙溶液中，静置12h后，用去离子水冲洗凝胶表面，将凝胶放入37℃烘箱中干燥12h即可，得到海藻酸钠包封姜黄素的水凝胶珠，经检测，姜黄素的负载率为9.78±0.12％。
对比例4(SA/N-CMCS/Cur)
本实施例提供一种海藻酸钠/N-羧甲基壳聚糖/姜黄素水凝胶珠的方法，具体步骤如下：
0.05g羧甲基壳聚糖和0.25g姜黄素加入100ml去离子水中，探头超声，探头超声功率是500W，超声3s，间歇2s，搅拌均匀；之后加入2g海藻酸钠搅拌1h至均匀；将上述溶液逐滴加入2％氯化钙溶液中，静置12h后，用去离子水冲洗凝胶表面，将凝胶放入37℃烘箱中干燥12h即可，得到海藻酸钠/羧甲基壳聚糖包封姜黄素的水凝胶珠，经检测，姜黄素的负载率为9.32±0.25％。
性能测试
1测量干燥后的水凝胶浸在水中前后质量变化来计算得到溶胀率。
溶胀率＝(Wb-Wa)/Wa
Wa为初始样品的质量，Wb为浸在水中一定时间后样品的质量。
2采用紫外分光光度计检测姜黄素释放量随时间的变化。用紫外可见-分光光度计测定不同浓度姜黄素吸光度，根据吸光度和浓度绘制标准曲线，如Y＝kx+b。
3采用1,1-二苯基-2-三硝基苯肼(DPPH)自由基清除实验测试海藻酸钠/羧甲基壳聚糖-ZnO/姜黄素水凝胶珠在紫外光照6h前后的抗氧化性能。用紫外-可见分光光度计测定517nm处吸光度来确定自由基清除率。
图4是本发明实施例1-5所制备的羧甲基壳聚糖-ZnO纳米粒子的海藻酸钠/羧甲基壳聚糖-ZnO(SA/N-CMCS-ZnO)和对比例1与对比例2制备得到的水凝胶珠的溶胀曲线图。从图中可以看出，羧甲基壳聚糖的加入降低了水凝胶珠的溶胀率，这是由于羧甲基壳聚糖与海藻酸钠分子间氢键作用，限制了海藻酸钠分子的移动所致。而羧甲基壳聚糖-ZnO的加入进一步降低水凝胶的溶胀率，除了羧甲基壳聚糖与海藻酸钠分子间氢键作用，ZnO作为无机交联剂，进一步加强了交联密度，从而使溶胀率降低，达到最大溶胀率的时间延长。随着纳米氧化锌含量的增加，水凝胶珠的最大溶胀率从27.56降至19.32，缓释性能更好，且其分解时间从3h延至6h。
图5是本发明实施例6-10所制备的海藻酸钠/羧甲基壳聚糖-ZnO(SA/N-CMCS-ZnO)包封姜黄素后的和对比例3,4包封姜黄素后的水凝胶珠缓释曲线图。从图中可以看出海藻酸钠/羧甲基壳聚糖-ZnO水凝胶珠释放药物具有明显的pH敏感性，在模拟胃液环境下(pH2.1)2h释放量不足15％，而在模拟肠液环境下(pH7.4)7-8h内可实现完全释放，且羧甲基壳聚糖-ZnO的加入延长了药物释放时间，明显提高了缓释性能，采用含ZnO的水凝胶珠包封药物，其药物释放更加缓慢，一是由于ZnO作为无机交联剂提高了凝胶交联密度，降低了溶胀率；二是由于ZnO的阻碍作用，延长了药物释放路径。
图6是本发明实施例6-10所制备的海藻酸钠/羧甲基壳聚糖-ZnO(SA/N-CMCS-ZnO)包封姜黄素后的和对比例3,4包封姜黄素后的水凝胶珠在紫外光照6h后的抗氧化性能图。从图中可以看出紫外光照后未包封的姜黄素抗氧化性能变弱，这是由于姜黄素在紫外光照下分解所致。而包封后的姜黄素其抗氧化性能与光照前相比虽然变弱，但相较未包封的姜黄素，其抗氧化性能随纳米氧化锌的增多而升高，这是由于纳米氧化锌的紫外屏蔽作用所致，抗氧化性能的提高证明了姜黄素变得更加稳定。
采用本发明提供的含ZnO的水凝胶珠包封难溶性药物的方法包封其它难溶性药物后，其缓释性能和溶胀性能等与包封姜黄素无明显差异，在此不在赘述。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引申出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。

Claims (10)

1.一种含ZnO的水凝胶珠包封难溶性药物的方法，其特征在于，包括以下步骤：
ZnO纳米粒子的制备：
将羧甲基壳聚糖溶于水中，升温至50-90℃，搅拌至完全溶解，加入Zn(NO3)2·6H2O，搅拌20-40min，滴加NaOH溶液，搅拌2h后，离心，洗涤，干燥，得ZnO纳米粒子；
海藻酸钠包封：
将上述ZnO纳米粒子与难溶性药物混合，加入水中，超声混合均匀，加入海藻酸钠，混匀，将所得混合液滴加入1-3wt％氯化钙溶液中，静置，洗涤，干燥即可。
2.根据权利要求1所述的含ZnO的水凝胶珠包封难溶性药物的方法，其特征在于，
所述ZnO纳米粒子的制备步骤中，羧甲基壳聚糖与Zn(NO3)2·6H2O的质量比为1:0.25-2。
3.根据权利要求1所述的含ZnO的水凝胶珠包封难溶性药物的方法，其特征在于，
所述ZnO纳米粒子的制备步骤中，羧甲基壳聚糖与水的质量比为1:80-120。
4.根据权利要求1所述的含ZnO的水凝胶珠包封难溶性药物的方法，其特征在于，
所述ZnO纳米粒子的制备步骤中，NaOH溶液的浓度为0.1-0.3M，NaOH溶液的用量与水的质量比为0.5-6.4:100。
5.根据权利要求1-4任一项所述的含ZnO的水凝胶珠包封难溶性药物的方法，其特征在于，
所述海藻酸钠包封步骤中，ZnO纳米粒子与难溶性药物的质量比为1：0.1-2。
6.根据权利要求5所述的含ZnO的水凝胶珠包封难溶性药物的方法，其特征在于，
所述海藻酸钠包封步骤中，难溶性药物与水的质量比为1:100-1000。
7.根据权利要求5所述的含ZnO的水凝胶珠包封难溶性药物的方法，其特征在于，
所述海藻酸钠包封步骤中，海藻酸钠与难溶性药物的质量比为1:0.01-0.1。
8.根据权利要求5所述的含ZnO的水凝胶珠包封难溶性药物的方法，其特征在于，
所述海藻酸钠包封步骤中，干燥的温度为30-40℃，时间为8-16小时；
和/或，所述ZnO纳米粒子的制备步骤中，干燥的温度为50-80℃，时间为18-24小时。
9.根据权利要求1-8任一项所述的含ZnO的水凝胶珠包封难溶性药物的方法，其特征在于，
所述海藻酸钠包封步骤中，超声条件为，探头超声功率是200-500W，超声2-4s，间歇1-3s。
10.一种含ZnO的水凝胶珠的制备方法，其特征在于，制备步骤与权利要求1-9任一项所述的含ZnO的水凝胶珠包封难溶性药物的方法相同，区别在于制备过程中不添加难溶性药物。
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