CN108872428A - 一种腺嘌呤有关物质的高效液相色谱分析检测方法及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于分析化学技术领域，具体公开了一种腺嘌呤有关物质的高效液相色谱分析检测方法，步骤如下：1、配制腺嘌呤待测品溶液；流动相：配制乙酸铵溶液，用冰乙酸调pH至3.6~4.6，最终乙酸铵浓度为30~70 mmol/L，将所得溶液与乙腈以97:3~93:7的比例混合作为流动相；2、开启紫外检测器，检测波长238~242nm，然后将腺嘌呤待测品溶液注入，色谱柱以混合模式的硅胶填充，以反相和弱阳离子交换模式进行分离，再用流动相以0.8~1.2 ml/min流速冲洗；3、根据色谱图，采用峰面积归一化法算出腺嘌呤各有关物质的含量。该方法与美国药典方法相比，克服了不能将最难分离杂质6‑氯嘌呤和腺嘌呤有效分离的问题，方法简单，操作方便，并进行了方法学验证，科学严谨，能有效地控制腺嘌呤的质量。
Description
技术领域
本发明属于分析化学领域，具体涉及腺嘌呤工艺生产中可能存在的有关物质次黄嘌呤、7-甲基腺嘌呤和6-氯嘌呤的高效液相色谱分析检测方法。
背景技术
腺嘌呤：化学名称为6-氨基-9H-嘌呤，分子量为135.1，其化学结构式为：
杂质次黄嘌呤：化学名称为1,7-二氢-6H嘌呤-6酮，分子量为136.1，其化学结构式为：
杂质7-甲基腺嘌呤：分子量为149.2，其化学结构式为：
杂质6-氯嘌呤：化学名称为6-氯-1H-嘌呤，分子量为154.6，其化学结构式为：
腺嘌呤，是核酸的组成成分，参与遗传物质的合成。能促进白细胞增生，使白细胞数目增加，用于防治各种原因引起的白细胞减少症，特别是用于肿瘤化学治疗时引起的白细胞减少症，也用于急性粒细胞减少症。腺嘌呤还是嘌呤类细胞激动素如6-苄氨基嘌呤、异戊烯基腺嘌呤、苄吡喃腺嘌呤等的重要中间体，是腺苷、ATP、ADP和抗病毒药物的重要合成原料。
目前腺嘌呤的工业生产，主要采用次黄嘌呤为原料，经过三氯氧磷氯化得到6-氯嘌呤中间体，然后依次进行氨化反应和催化氢化反应后，制备得到腺嘌呤。根据反应路线可知，次黄嘌呤是关键起始物料，6-氯嘌呤是关键中间体，7-甲基腺嘌呤是合成反应中的副产物，所以在腺嘌呤有关物质检测中，需要重点检测这三个杂质的量。
目前各国药典中，只有美国药典采用高效液相色谱法对腺嘌呤有关物质进行检测，但是美国药典的腺嘌呤有关物质方法中并没有订入已知杂质，并且通过运行该方法，发现无法将杂质6-氯嘌呤和腺嘌呤有效分离开，同时通过查阅大量中外文献及专利，还没有发现有通过一种液相色谱的方法来同时有效分离腺嘌呤中三个主要杂质次黄嘌呤、6-氯嘌呤及7-甲基腺嘌呤的文献报道，不利于企业对产品质量的真实把控，所以目前亟需一种对腺嘌呤有关物质的有效分离检测方法。
发明内容
基于上述现有技术中存在的问题，本发明的目的在于提供了一种腺嘌呤有关物质的高效液相色谱有效检测方法，该方法简单，操作方便，并且实现了腺嘌呤与三种已知杂质的有效分离，满足了研发和生产的需求。
实现本发明上述目的所采用的技术方案为：
一种腺嘌呤有关物质的高效液相色谱分析检测方法，包括如下步骤：
1、取腺嘌呤待测品，用纯水制成腺嘌呤待测品溶液；流动相的配制方法为：配制乙酸铵溶液，然后用冰乙酸调节pH值至3.6～4.6，得缓冲液，所述缓冲液中乙酸铵浓度为30mmol/L～70mmol/L；最后将缓冲液与乙腈混合，得流动相，所述流动相的混合比例为缓冲液：乙腈体积比＝97:3～93:7；
2、先开启紫外光吸收检测器，使用波长为238～242nm的紫外光进行检测，然后将步骤1所得的待测品溶液注入到高效液相色谱仪的色谱柱中，所述的色谱柱以混合模式硅胶为填充剂，再用流动相以0.8～1.2ml/min流速进行冲洗；
3、根据色谱图算出腺嘌呤及各有关物质的分离度，同时采用峰面积归一化法计算腺嘌呤待测品中有关物质的含量。
进一步，(1)所述的色谱柱的型号为Thermo Acclaim Mixed-Mode WCX-1，内径为4.6mm，长度为250mm，填充剂粒径为5μm。
(2)所述的缓冲液中乙酸铵的浓度为50mmol/L，pH值为4.1-4.6。
(3)所述的流动相中缓冲液与乙腈的比例为95:5。
(4)所述的流动相的流速为1.0ml/min。
(5)所述的紫外检测波长为240nm。
(6)流动相冲洗时间为20min。
所述腺嘌呤待测品可以为腺嘌呤原料药。
与现有技术相比，本发明的优点和有益效果在于：
1、本发明实现了腺嘌呤与三种已知杂质——次黄嘌呤、7-甲基腺嘌呤和6-氯嘌呤的有效分离和检测，克服了美国药典方法的不足，能够更好地实现对腺嘌呤原料药的真实质量控制，同时提高其下游产品的品质。
2、本发明的检测分析方法准确度高、灵敏度高、操作简便、成本低和分析时间短，为产品的研发和生产提供了简便、稳定、可靠的分析检测方法。
附图说明
图1为在实施例1检测条件下的空白HPLC图谱。
图2为次黄嘌呤对照品定位溶液在实施例1检测条件下的HPLC图谱。
图3为6-氯嘌呤对照品定位溶液在实施例1检测条件下的HPLC图谱。
图4为7-甲基腺嘌呤对照品定位溶液在实施例1检测条件下的HPLC图谱。
图5为实施例1中腺嘌呤系统适用性溶液的HPLC图谱。
图6为实施例2中腺嘌呤系统适用性溶液的HPLC图谱。
图7为实施例3中腺嘌呤系统适用性溶液的HPLC图谱。
图8为实施例4中腺嘌呤系统适用性溶液的HPLC图谱。
图9为实施例5中腺嘌呤系统适用性溶液的HPLC图谱。
图10为实施例6中腺嘌呤系统适用性溶液的HPLC图谱。
图11为实施例7中腺嘌呤系统适用性溶液的HPLC图谱。
图12为实施例8中腺嘌呤系统适用性溶液的HPLC图谱。
图13为实施例9中腺嘌呤系统适用性溶液的HPLC图谱。
图14为实施例10中腺嘌呤系统适用性溶液的HPLC图谱。
图15为实施例11中腺嘌呤系统适用性溶液的HPLC图谱。
图16为实施例12中空白溶液的HPLC图谱
图17为实施例12中腺嘌呤待测品溶液(批号060504)HPLC图谱。
图18为实施例12中腺嘌呤待测品溶液(批号061012)HPLC图谱。
图19为实施例12中腺嘌呤待测品溶液(批号070408)HPLC图谱。
具体实施方式
下面申请人将结合具体实施例对本发明的方法及应用做进一步的详细说明。
以下实施例中，所用的仪器和试剂如下：
仪器：
DIONEX Ultimate 3000高效液相色谱仪，采用Thermo Acclaim Mixed-Mode WCX-1色谱柱，内径为4.6mm，长度为250mm，该色谱柱以反相和弱阳离子交换混合模式的硅胶为填充剂，填充剂粒径为5μm。
试剂：
乙酸铵和冰乙酸均为分析纯级；
腺嘌呤对照品 中检院 110886-201102 99.4％
所用有关物质对照品的信息如下：
次黄嘌呤 中检院 140661-200903 99.6％
6-氯嘌呤 多伦多研究化学TRC 5-SCC-60-1 99.36％
7-甲基腺嘌呤 多伦多研究化学TRC 1-MIT-71-1 98％
所用原料药信息如下：
腺嘌呤 河南新乡拓新药业 三个批号：060504；061012；070408
流动相的配制方法如下：
首先配置缓冲液：将乙酸铵用去离子水配制成乙酸铵溶液，然后用冰乙酸调节pH值至3.6～4.6，且使乙酸铵的浓度为30mmol/L～70mmol/L；
将上述乙酸铵溶液(即缓冲液)与乙腈混合，混合比例为缓冲液：乙腈体积比＝97:3～93:7；
对照品溶液的配制方法如下：
1、次黄嘌呤对照品贮备液的配制(定位溶液)：
取次黄嘌呤对照品约10mg，精密称定，置于50ml量瓶中，加纯水溶解并稀释至刻度，摇匀即得；
2、7-甲基腺嘌呤对照品贮备液的配制(定位溶液)：
取7-甲基腺嘌呤对照品约10mg，精密称定，置于50ml量瓶中，加纯水溶解并稀释至刻度，摇匀即得；
3、6-氯嘌呤对照品贮备液的配制(定位溶液)：
取6-氯嘌呤对照品约10mg，精密称定，置于50ml量瓶中，加纯水溶解并稀释至刻度，摇匀即得；
4、系统适用性溶液：
取腺嘌呤对照品约20mg，精密称定，置于20ml量瓶中，分别精密量取次黄嘌呤对照品贮备液、7-甲基腺嘌呤对照品贮备液和6-氯嘌呤对照品贮备液各1mL置于该量瓶中，加纯水溶解并稀释至刻度，摇匀即得。
实施例1
1、开启紫外光吸收检测器，将空白溶液(纯水)、各杂质对照品定位溶液和系统适用性溶液依次注入到高效液相色谱仪中，再用流动相进行冲洗，具体色谱条件如下：
检测波长：UV-240nm
缓冲液：pH4.6、乙酸铵浓度50mmol/L
流动相：缓冲液—乙腈(缓冲液：乙腈体积比＝95:5)
流速：1.0ml/min
冲洗时间：20min
进样量：10μl
柱温：30℃；
2、所得HPLC如图1至图5所示，根据色谱图，计算出腺嘌呤与各有关物质的分离度以及各组分峰的保留时间。
3、结果见表1。
实施例2
1、开启紫外光吸收检测器，将空白溶液(纯水)和系统适用性溶液依次注入到高效液相色谱仪中，再用流动相进行冲洗，具体色谱条件如下：
检测波长：UV-240nm
缓冲液：pH4.1、乙酸铵浓度50mmol/L
流动相：缓冲液—乙腈(缓冲液：乙腈体积比＝95:5)
流速：1.0ml/min
冲洗时间：20min
进样量：10μl
柱温：30℃；
3、所得HPLC如图6所示，根据色谱图，计算出腺嘌呤与各有关物质的分离度以及各组分峰的保留时间。
3、结果见表1。
实施例3
1、开启紫外光吸收检测器，将空白溶液(纯水)和系统适用性溶液依次注入到高效液相色谱仪中，再用流动相进行冲洗，具体色谱条件如下：
检测波长：UV-240nm
缓冲液：pH3.6、乙酸铵浓度50mmol/L
流动相：缓冲液—乙腈(缓冲液：乙腈体积比＝95:5)
流速：1.0ml/min
冲洗时间：20min
进样量：10μl
柱温：30℃；
2、所得HPLC如图7所示，根据色谱图，计算出腺嘌呤与各有关物质的分离度以及各组分峰的保留时间。
3、结果见表1。
实施例4
1、开启紫外光吸收检测器，将空白溶液(纯水)和系统适用性溶液依次注入到高效液相色谱仪中，再用流动相进行冲洗，具体色谱条件如下：
检测波长：UV-240nm
缓冲液：pH4.6、乙酸铵浓度30mmol/L
流动相：缓冲液—乙腈(缓冲液：乙腈体积比＝95:5)
流速：1.0ml/min
冲洗时间：20min
进样量：10μl
柱温：30℃；
2、所得HPLC如图8所示，根据色谱图，计算出腺嘌呤与各有关物质的分离度以及各组分峰的保留时间。
3、结果见表1。
实施例5
1、开启紫外光吸收检测器，将空白溶液(纯水)和系统适用性溶液依次注入到高效液相色谱仪中，再用流动相进行冲洗，具体色谱条件如下：
检测波长：UV-240nm
缓冲液：pH4.6、乙酸铵浓度70mmol/L
流动相：缓冲液—乙腈(缓冲液：乙腈体积比＝95:5)
流速：1.0ml/min
冲洗时间：20min
进样量：10μl
柱温：30℃；
2、所得HPLC如图9所示，根据色谱图，计算出腺嘌呤与各有关物质的分离度以及各组分峰的保留时间。
3、结果见表1。
实施例6
1、开启紫外光吸收检测器，将空白溶液(纯水)和系统适用性溶液依次注入到高效液相色谱仪中，再用流动相进行冲洗，具体色谱条件如下：
检测波长：UV-240nm
缓冲液：pH4.6、乙酸铵浓度50mmol/L
流动相：缓冲液—乙腈(缓冲液：乙腈体积比＝95:5)
流速：0.8ml/min
冲洗时间：20min
进样量：10μl
柱温：30℃；
2、所得HPLC如图10所示，根据色谱图，计算出腺嘌呤与各有关物质的分离度以及各组分峰的保留时间。
3、结果见表1。
实施例7
1、开启紫外光吸收检测器，将空白溶液(纯水)和系统适用性溶液依次注入到高效液相色谱仪中，再用流动相进行冲洗，具体色谱条件如下：
检测波长：UV-240nm
缓冲液：pH4.6、乙酸铵浓度50mmol/L
流动相：缓冲液—乙腈(缓冲液：乙腈体积比＝95:5)
流速：1.2ml/min
冲洗时间：20min
进样量：10μl
柱温：30℃；
2、所得HPLC如图11所示，根据色谱图，计算出腺嘌呤与各有关物质的分离度以及各组分峰的保留时间。
3、结果见表1。
实施例8
1、开启紫外光吸收检测器，将空白溶液(纯水)和系统适用性溶液依次注入到高效液相色谱仪中，再用流动相进行冲洗，具体色谱条件如下：
检测波长：UV-240nm
缓冲液：pH4.6、乙酸铵浓度50mmol/L
流动相：缓冲液—乙腈(缓冲液：乙腈体积比＝97:3)
流速：1.0ml/min
冲洗时间：20min
进样量：10μl
柱温：30℃；
2、所得HPLC如图12所示，根据色谱图，计算出腺嘌呤与各有关物质的分离度以及各组分峰的保留时间。
3、结果见表1。
实施例9
1、开启紫外光吸收检测器，将空白溶液(纯水)和系统适用性溶液依次注入到高效液相色谱仪中，再用流动相进行冲洗，具体色谱条件如下：
检测波长：UV-240nm
缓冲液：pH4.6、乙酸铵浓度50mmol/L
流动相：缓冲液—乙腈(缓冲液：乙腈体积比＝93:7)
流速：1.0ml/min
冲洗时间：20min
进样量：10μl
柱温：30℃；
2、所得HPLC如图13所示，根据色谱图，计算出腺嘌呤与各有关物质的分离度以及各组分峰的保留时间。
3、结果见表1。
实施例10
1、开启紫外光吸收检测器，将空白溶液(纯水)和系统适用性溶液依次注入到高效液相色谱仪中，再用流动相进行冲洗，具体色谱条件如下：
检测波长：UV-238nm
缓冲液：pH4.6、乙酸铵浓度50mmol/L
流动相：缓冲液—乙腈(缓冲液：乙腈体积比＝95:5)
流速：1.0ml/min
冲洗时间：20min
进样量：10μl
柱温：30℃；
2、所得HPLC如图14所示，根据色谱图，计算出腺嘌呤与各有关物质的分离度以及各组分峰的保留时间。
3、结果见表1。
实施例11
1、开启紫外光吸收检测器，将空白溶液(纯水)和系统适用性溶液依次注入到高效液相色谱仪中，再用流动相进行冲洗，具体色谱条件如下：
检测波长：UV-242nm
缓冲液：pH4.6、乙酸铵浓度50mmol/L
流动相：缓冲液—乙腈(缓冲液：乙腈体积比＝95:5)
流速：1.0ml/min
冲洗时间：20min
进样量：10μl
柱温：30℃；
2、所得HPLC如图15所示，根据色谱图，计算出腺嘌呤与各有关物质的分离度以及各组分峰的保留时间。
3、结果见表1。
表1各实施例结果汇总表
通过分析表1，综合出峰时间和分离度来考虑，选择实施例2的方法条件作为最优条件进行样品检测。为进一步保证方法科学性，对该方法的准确度、定量限和检测限进行了验证，具体步骤如下：
准确度试验：称取腺嘌呤供试品约5mg，精密称定，置于10ml量瓶中，平行称取6份；称取杂质次黄嘌呤、7-甲基腺嘌呤和6-氯嘌呤对照品适量，分别配制成浓度约为5ug/ml的对照品贮备液，精密量取各贮备液1ml置于上述量瓶中，加水使溶解并稀释至刻度，平行制备6份。通过杂质对照品外标法，计算样品中各杂质的本底量和实际测得量，按如下公式计算回收率：
回收率＝(测得量-本底量)/理论加入量*100％
得到次黄嘌呤、7-甲基腺嘌呤和6-氯嘌呤杂质的加样回收率分别为93.24％、93.51％和94.38％。
定量限和检测限试验：通过将次黄嘌呤、7-甲基腺嘌呤和6-氯嘌呤对照品贮备液稀释进样，考察信噪比。当信噪比为10时，该浓度为定量限浓度；当信噪比为3时，该浓度为检测限浓度。按此方法得到次黄嘌呤、7-甲基腺嘌呤和6-氯嘌呤杂质的定量限浓度分别为0.0181mg/ml，0.2011mg/ml和0.2509mg/ml，检测限浓度分别为0.0060mg/ml，0.0670mg/ml和0.0836mg/ml。
以下实施例中用到的不同批号的腺嘌呤待测品均为购自河南新乡拓新药业提供的原料药。
实施例12
通过综合考虑分离度、样品保留时间等因素，选择实施例2条件作为最优条件进行3批样品检测。
1、腺嘌呤待测品溶液的配制：
取腺嘌呤待测品(批号060504；061012；070408)约20mg，精密称定，置于20ml量瓶中，加纯水使溶解并稀释至刻度，摇匀即得；
2、开启紫外光吸收检测器，将腺嘌呤待测品溶液注入到高效液相色谱仪中，再用流动相进行冲洗，具体色谱条件如下：
检测波长：UV-240nm
缓冲液：pH4.1、乙酸铵浓度50mmol/L
流动相：缓冲液—乙腈(缓冲液：乙腈体积比＝95:5)
流速：1.0ml/min
冲洗时间：20min
进样量：10μl
柱温：30℃；
2、所得HPLC如图16至图19所示，根据色谱峰算出腺嘌呤及其杂质的分离度以及采用峰面积归一化法计算腺嘌呤有关物质的含量。
3、结果见表2。
表2腺嘌呤样品检测结果表
| 批号 | 次黄嘌呤 | 7-甲基腺嘌呤 | 6-氯嘌呤 |
| 060504 | 0.18％ | 未检出 | 未检出 |
| 061012 | 0.13％ | 未检出 | 未检出 |
| 070408 | 0.09％ | 未检出 | 未检出 |
Claims (7)
1.一种腺嘌呤有关物质的高效液相色谱分析检测方法，其特征在于包括如下步骤：
1.1、取腺嘌呤待测品，用纯水配制成腺嘌呤待测品溶液，并配置相应的流动相进行洗脱；
所述的流动相的配制方法为：配制乙酸铵溶液然后用冰乙酸调节其pH值至3.6~4.6，得缓冲液，将缓冲液与乙腈进行混合作为流动相；
所述缓冲液中乙酸铵浓度为30 mmol/L ~70 mmol/L；
所述流动相中缓冲液与乙腈的体积比例为97:3~93:7；
1.2、先开启紫外光吸收检测器，使用波长为238~242nm的紫外光进行检测，然后将步骤1.1所得的待测品溶液注入到高效液相色谱仪的色谱柱中，所述的色谱柱以混合模式的硅胶作为填充剂，再用流动相以0.8~1.2 ml/min流速冲洗；
1.3、根据色谱图，采用峰面积归一化法计算腺嘌呤中各有关物质的含量。
2.根据权利要求1所述的腺嘌呤有关物质的高效液相色谱分析检测方法，其特征在于：所述色谱柱的类型为反相和弱阳离子交换混合模式的硅胶为填充剂。
3.根据权利要求2所述的腺嘌呤有关物质的高效液相色谱分析检测方法，其特征在于：所述色谱柱为Thermo Acclaim Mixed-Mode WCX-1，内径为4.6mm，长度为250mm，填充剂粒径为5μm。
4.根据权利要求1或2所述的高效液相色谱分析检测方法，其特征在于：所述的缓冲液中乙酸铵的浓度为50 mmol/L，pH值为4.1-4.6。
5.根据权利要求1或2所述的高效液相色谱分析检测方法，其特征在于：所述的流动相中缓冲液与乙腈的体积比例为95:5。
6.根据权利要求1或2所述的高效液相色谱分析检测方法，其特征在于：所述的流动相的流速为1.0 ml/min。
7.根据权利要求1所述的高效液相色谱分析检测方法，其特征在于：所述的紫外检测波长为240 nm。
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2018
- 2018-06-29 CN CN201810693391.8A patent/CN108872428B/zh active Active
Patent Citations (1)
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