CN108840794B - 一种新型姜黄素药物共晶及其制备方法 - Google Patents

一种新型姜黄素药物共晶及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种姜黄素–针枞酚药物共晶及其制备方法。共晶由姜黄素和针枞酚通过非共价相互作用结合生成。共晶属于三斜晶系，其轴长a=15.652~15.852Å，b=11.476~11.676Å，c=7.226~7.426Å，轴角α=97.37°~97.57°，β=96.29°~96.49°，γ=100.46°~100.66°，X‑射线粉末衍射图样中，共晶在衍射角2θ=8.757°，17.142°，20.304°，22.512°，23.227°，24.614°，26.028°处有主要峰。本发明的共晶可通过溶剂助研磨法制得。本发明为在不改变姜黄素共价结构的前提下进行晶型改造提供了可能。

Description

一种新型姜黄素药物共晶及其制备方法
技术领域
本发明属于药物共晶技术领域，具体涉及一种新型姜黄素药物共晶及其制备方法。
背景技术
药物固体形态的不同会导致多种理化性质，如溶解度、溶出速度和稳定性的不同，进而对药效及药物的毒副作用产生影响，对药物固体形态的选择与改造是药物研发过程的重要环节。目前，药物固体形态的改造主要采用成盐、晶型筛选、形成水合物及溶剂化物、形成共晶(cocrystal)的方法。虽然成盐法是目前采用最多的药物固体形态改造方法，但成盐法要求药物分子中存在可离子化位点，仅适用于可电离的药物。而药物共晶是药物活性成分(active pharmaceutical ingredient)与共晶形成物(cocrystal former)以氢键等非共价键形成的晶体，适用于可电离和不可电离的药物，同时，由于共晶形成物的选择范围很广，也克服了成盐法中成盐物质选择范围有限的问题。正因如此，药物共晶被认为是一种很有潜力的药物固体形态，将对药物的处方前研究与剂型设计产生深远的影响。有关药物共晶的研究也逐渐增加(Crystal Growth and Design, 9(6): 2950)，已经成为药学领域新的研究热点。虽然药物共晶的研究已经引起了欧美发达国家的重视，但在国内尚属于起步阶段，与发达国家相比有较大差距，进行药物共晶方面的研究已经成为提高我国药学学科水平，增强国产药物核心竞争力的迫切需要。
姜黄素是来源于中药姜黄的药物活性成分，属多酚类物质，具有多种药理作用，如降血脂、抗氧化、抗炎、抗动脉粥样硬化、抗癌等。然而，姜黄素水溶性差，水中的溶解度仅有不到0.001 g，导致姜黄素的生物利用度低，低水溶性成为阻碍姜黄素成药的重要因素。通过制备共晶可以提高姜黄素的水溶性，进而改善姜黄素的药学性质，为发展新型药物提供化学物质基础。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新的姜黄素药物共晶及制备方法。
本发明以姜黄素作为药物活性成分，其化学名是(1E,6E)-1,7-双(4-羟基-3-甲氧基苯基)-1,6-庚二烯-3,5-二酮，分子式为C21H20O6，结构式如a所示，选用针枞酚作为共晶形成物，其化学名为对羟基苯乙酮，分子式为C8H8O2，结构式如b所示。
Figure 605877DEST_PATH_IMAGE001
本发明所述的共晶具有如下特征。
姜黄素-针枞酚药物共晶由姜黄素和针枞酚通过非共价相互作用结合生成，在X-射线粉末衍射图样中，共晶在衍射角2θ = 8.757°，17.142°，20.304°，22.512°，23.227°，24.614°，26.028°处有主要峰，在衍射角2θ = 11.680°，12.141°，14.508°，15.771°，17.480°，18.051°，18.834°，21.100°，21.504°，23.582°，25.067°，25.631°，26.928°，27.763°处有次要峰，其中2θ值的误差范围为±0.3°。姜黄素-针枞酚药物共晶属于三斜晶系，其轴长a = 15.652 ~ 15.852 Å，b = 11.476 ~ 11.676 Å，c = 7.226 ~ 7.426 Å，轴角α = 97.37° ~ 97.57°，β = 96.29° ~ 96.49°，γ = 100.46° ~ 100.66°。
本发明所述的姜黄素-针枞酚药物共晶的制备方法为溶剂助研法，其步骤如下。
(1) 质量比为5:1到1:5的姜黄素和针枞酚置于直径为8 ~ 20 cm的玛瑙研钵内，研磨成100 ~ 400目的粉末。
(2) 用微量移液枪移入50 ~ 500 µL的助研溶剂，均匀研磨1 ~ 3 h。所用有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、氯仿、二氯甲烷中的一种或几种的混合。
(3) 收集粉末，冷冻干燥1 h，得到黄色粉末即为姜黄素-针枞酚药物共晶。
本发明制备的药物共晶继承了姜黄素本身的药理活性，并使其在溶解性方面有明显改进。
本发明中检测药物共晶结构的仪器如下。
粉末衍射图采用的仪器型号为Bruker D8 Advance测定，Cu-Kα (λ = 1.54056Å)，管电压40 kV，管电流40 mA，扫描速度5°/min。
附图说明
图1是姜黄素-针枞酚药物共晶的晶体结构图。
图2是姜黄素-针枞酚药物共晶的粉末X-射线衍射图。
图3是姜黄素的粉末X-射线衍射图。
图4是针枞酚的粉末X-射线衍射图。
具体实施方式
下面结合实施实例对本发明做进一步的描述，但并不局限于此。
实施例1。
(1) 准确称取250 mg的姜黄素和250 mg针枞酚置于直径为10 cm的玛瑙研钵内，研磨成200目的粉末。
(2) 用微量移液枪移入100 µL的丙酮和乙醇的混合溶液(体积比4:1)，均匀研磨2h。
(3) 收集粉末，冷冻干燥1 h，得到黄色粉末即为姜黄素-针枞酚药物共晶。
实施例2。
(1) 准确称取368 mg的姜黄素和136 mg针枞酚置于直径为10 cm的玛瑙研钵内，研磨成200目的粉末。
(2) 用微量移液枪移入100 µL乙醇，均匀研磨1 h。
(3) 收集粉末，冷冻干燥1 h，得到黄色粉末即为姜黄素-针枞酚药物共晶。
效果实施例1。
对姜黄素-针枞酚药物共晶以及姜黄素和针枞酚进行粉末X-射线衍射表征，测试在德国Bruker公司的D8 Advance型X-射线粉末衍射仪上进行。测试条件：Cu-Kα (λ =1.54056 Å)，管电压40 kV，管电流40 mA，扫描速度5°/min。
实施例1和例2制备的姜黄素-针枞酚药物共晶的粉末X-射线衍射结果见图2，特征峰如下。
Figure 54176DEST_PATH_IMAGE002
采用同样方法对姜黄素和针枞酚进行X-射线粉末衍射表征。姜黄素的X-射线粉末衍射结果见图3，特征峰如下。
Figure 833913DEST_PATH_IMAGE003
针枞酚的X-射线粉末衍射结果见图4，特征峰如下。
Figure 307751DEST_PATH_IMAGE004
通过比较姜黄素-针枞酚药物共晶、姜黄素和针枞酚的衍射图可知，姜黄素-针枞酚药物共晶位于2θ角8.757°，17.142°，20.304°，23.227°，24.614°处的主要衍射峰继承自姜黄素和针枞酚，位于2θ角22.512°处的衍射峰没有出现在姜黄素和针枞酚的衍射图中，为姜黄素-针枞酚药物共晶的特征峰，而位于2θ角26.028°处的衍射峰的强度较姜黄素和针枞酚有所增强。用Expo2014软件根据粉末衍射峰模拟姜黄素-针枞酚药物共晶的结构，结果显示姜黄素-针枞酚药物共晶属于三斜晶系，轴长a = 15.752 Å，b = 11.576 Å，c = 7.326Å，轴角α = 97.47°，β = 96.39°，γ = 100.56°，模拟的结构见图1。以上结果表明姜黄素-针枞酚药物共晶是一种新的物相，证实了共晶的生成。
效果实施例2。
由于姜黄素难溶于水，直接测定姜黄素的溶解度较为困难，为了比较姜黄素-针枞酚药物共晶和姜黄素的溶解性，在不同浓度的乙醇溶液中测定了姜黄素-针枞酚药物共晶和姜黄素的平衡溶解度，结果如下。
Figure 387702DEST_PATH_IMAGE005
结果显示姜黄素-针枞酚药物共晶的溶解度明显优于姜黄素自身，这种提高溶解度的特性可以改善姜黄素的药学性质，在新药研发中具有优势。

Claims (2)

1.一种姜黄素-针枞酚药物共晶，其特征在于：姜黄素和针枞酚通过非共价相互作用结合生成，在X-射线粉末衍射图样中，共晶在衍射角2θ = 8.757°，17.142°，20.304°，22.512°，23.227°，24.614°，26.028°处有主要峰，在衍射角2θ = 11.680°，12.141°，14.508°，15.771°，17.480°，18.051°，18.834°，21.100°，21.504°，23.582°，25.067°，25.631°，26.928°，27.763°处有次要峰，其中2θ值的误差范围为±0.3°；姜黄素-针枞酚药物共晶属于三斜晶系，其轴长a = 15.652 ~ 15.852 Å，b = 11.476 ~ 11.676 Å，c =7.226 ~ 7.426 Å，轴角α = 97.37° ~ 97.57°，β = 96.29° ~ 96.49°，γ = 100.46° ~100.66°。
2.权利要求1所述的姜黄素-针枞酚药物共晶的制备方法，其步骤为：
(1) 质量比为5:1到1:1的姜黄素和针枞酚置于直径为8 ~ 20 cm的玛瑙研钵内，研磨成100 ~ 400目的粉末；
(2) 用微量移液枪移入50 ~ 500 µL的助研溶剂，均匀研磨1 ~ 3 h，所用助研溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、氯仿、二氯甲烷中的一种或几种的混合；
(3) 收集粉末，冷冻干燥1 h，得到黄色粉末即为姜黄素-针枞酚药物共晶。
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