CN103319508B - 一种以药物分子为配体的微孔结构超分子化合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种以药物分子为配体的微孔结构超分子化合物及其制备方法，属于超分子化合物技术领域。将姜黄素和醋酸锌按质量比6：1～1：6、混合溶剂N,N’-二甲基乙酰胺和乙醇按体积比6：1～1：6一并加入到玻璃小瓶中，反应体系的固体物含量为2～30mg/mL；将玻璃小瓶置于搅拌器上，室温搅拌1～5小时；搅拌停止后，将玻璃小瓶置于50～100℃烘箱中放置12～72小时，取出后有块状晶体出现，即本发明所述的姜黄素的新晶型。该方法制得的晶体材料不仅具有一定药学性质，而且孔径分布均匀，在药物的储存与释放等方面亦具有良好的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于超分子化合物技术领域，具体涉及一种以姜黄素药物分子为配体的微孔结构超分子化合物及其制备方法。
背景技术
超分子化学是研究分子间非共价键相互作用形成的功能体系的科学，其核心内容是通过分子间弱相互作用进行的分子识别和超分子自组装。以超分子化学为基础的超分子材料是利用分子间非共价键的键合作用而制备的材料。超分子材料与传统材料相比具有很多新颖的物理化学性质，在分子识别材料、分子磁性材料、气体存储、药物储存与释放等方面展示了诱人的科研开发前景，有望产生重大的实用价值。
超分子化学在晶型药物的研发过程中的应用是学术界和工业界共同关注的热点之一。在药物的各种形态中，晶型药物在其稳定性、重现性等方面具有很大的优势。晶型药物包含了药物的多晶型、水合物、溶剂化物以及盐类。
药物新晶型的设计与合成与超分子合成元的设计与合成是等同的。其中药物共晶设计主要考虑氢键的成键原理和评估潜在的分子间相互作用的强度。药物分子与适合的共晶试剂间通过氢键自组装，或者用带有饱和性和方向性的非共价键（如芳香环或苯环的范德华力、π-π共轭作用和卤键）组装形成一种新型结构，即药物共晶。此外，药物与金属离子结合，形成配位化合物成为药物固体制剂的一个新选择，被引入的金属离子首先应该具有毒性小的特点，而且最好是人体所需的必需元素之一。形成的新晶型药物在保留药物本身的药理性质的同时，亦可达到修饰药物的物理化学性质的目的，这一点为晶型药物在制药工业方面的应用提供了更为广阔的发展空间。在不改变药物结构及本身的药理性质的情况下，形成的新晶体在提高药物的稳定性、改变其熔点、改变其溶解性，降低其引湿性，减缓其释放和溶出度，改善其机械性质、提高其生物利用度方面存在潜在的应用前景，为药学中剂型试剂提供更多的选择，延长了原有药物的职场周期。
多孔材料的兴起源于沸石分子筛材料的发现和合成，其领域的突出挑战是合成具有特殊结构和比表面积高的物质；随着超分子化学和金属有机化合物组装化学的发展，新型的多孔金属有机化合物开始出现。金属离子与有机配体通过共价键或离子键自组装构筑而成，具有规则的孔道的晶态材料。这些材料在气体分离与存储、催化剂、生物医学等方面具有一定的应用前景。2001年，M.Vallet-Regi小组在ACS的杂志ChemistryofMaterials上发表了题为“ANewPropertyofMCM-41:DrugDeliverySystem”的文章中，第一次将介孔MCM-41用于药物分子的担载，并且研究了药物分子在PBS模拟体液中扩散释放行为，打开了利用介孔材料用作药物载体研究的新篇章。此后，金属有机骨架材料MIL-100、MIL-101等也被用作担载药物的研究，金属有机骨架材料其刚性骨架孔道或均匀的孔穴结构用于药物的担载与释放方面的研究。
姜黄素是一种从姜科植物姜黄、莪术、芥末、郁金、咖喱等的根茎中提取的一种天然的脂溶性酚性物质，是植物界很稀少的二酮类色素。现代研究发现姜黄素具有抗心血管疾病、抗肿瘤、抗微生物、抗抑郁、抗纤维化等药理作用，且毒性低。姜黄素抗癌作用机制是通过以下途径进行的：
⑴抗氧化；
⑵抑制致癌物活化；
⑶抑制花生四烯酸代谢产物的形成；
⑷抑制癌基因表达，诱导凋亡，调节细胞信号转导通路。
1985年印度科学家Kuttan首次提出姜黄素的抗癌作用。美国国立癌症研究所已经将其列为第三代癌化学预防药并以进入临床试验阶段。姜黄素与丝裂霉素C配伍后，降低了丝裂霉素C的用药剂量，同时可以降低单独运用丝裂霉素C产生的肾毒性和骨髓抑制，可提高丝裂霉素C治疗乳腺癌的效果。
然而姜黄素这个药物自身存在一些弱点：药物难溶于水，在体外易被氧化，体内吸收少，代谢过快（血浆中消除半衰期仅为7.4min），生物利用度低、血浓度低。近几年，姜黄素的相关剂型有微乳、微球、固体分散体、脂质体、磷脂复合物、胶束、纳米粒、环糊精包合物及滴丸。但微球、纳米粒、固体分散体、脂质体等需要大量的载体辅料；微乳制剂含有大量表面活性剂具有潜在的毒性；制备磷脂复合物时需要在一定温度下药物与磷脂进行复合反应并除去溶剂，这样可能引起姜黄素的降解。如何制备载药量高、载体辅料少及制备过程不影响药物稳定且简单易行的剂型成为科研工作者的目标之一，此时结晶便成为首选方案之一。
作为传统的中药，姜黄素逐渐被证实具有抗心血管疾病、抗肿瘤、抗微生物、抗抑郁、抗纤维化等药理作用，且毒性低，发展前景十分诱人。
发明内容
本发明的目的在于提供一种以姜黄素药物分子为配体的微孔结构超分子化合物及其制备方法，该方法制得的晶体材料不仅具有一定药学性质，而且孔径分布均匀，在药物的储存与释放等方面亦具有良好的应用前景。
本发明选用的药物活性成分是姜黄素，金属元素为锌，制备得到一种新型结构的超分子化合物。该超分子化合物中锌离子与姜黄素分子的羰基氧原子、羟基氧原子以及醚氧原子配位，构成新的超分子化合物的基本结构单元。
本发明中选用N,N’-二甲基乙酰胺和乙醇为溶剂，采用溶剂热法的方法制备。
姜黄素作为本发明的药物活性成分，化学名称为：(1E,6E)-1,7-双(4-羟基-3-甲氧基苯基)-1,6-庚二烯-3,5-二酮，分子式为：C21H20O6，其结构式如下所示。
本发明所述的姜黄素新晶型空间群为三方晶系，其轴长a=18.0519～18.1519，c=24.618～24.718，轴角α=89.95°～90.05°，γ=119.95°～120.05°。XRD谱图在5.59°～5.69°，6.63°～6.73°，8.99°～9.19°，9.72°～9.82°，10.24°～10.34°，11.74°～11.84°，13.30°～13.40°，14.89°～14.99°，15.29°～15.39°出现一系列特征峰。
本发明是一种以姜黄素药物分子为配体的微孔结构超分子化合物,其制备方法是溶剂热法，具体步骤如下：
（1）将姜黄素和醋酸锌按质量比6：1～1：6、混合溶剂N,N’-二甲基乙酰胺和乙醇按体积比6：1～1：6一并加入到玻璃小瓶中，反应体系的固体物含量为2～30mg/mL；
（2）将玻璃小瓶置于搅拌器上，室温搅拌1～5小时；搅拌停止后，将玻璃小瓶置于50～100℃烘箱中放置12～72小时，取出后有块状晶体出现，即本发明所述的一种以姜黄素药物分子为配体的微孔结构超分子化合物新晶型。
本发明中检测药物共晶结构及性能的仪器如下：
1、共晶结构由布鲁克ApexIICCDX-射线单晶衍射仪测定，全称BrukerSMART-APEXCCDDiffractometer，
2、X-RayDIFFRACTOMETER日本岛津公司生产，型号为XRD-6000，Cu-Kα()，管电压50kV，管电流200mA，扫描速度6°/min。
3、氮气吸附脱附曲线在Quantacllrome仪器公司的Autosorb一Ql微孔分析仪上进行测试。测试前样品在高真空下特定温度脱气活化。
本发明制备的共晶继承了姜黄素本身的药理活性，并对其溶解性、稳定性和生物利用度方面均有明显的改进。
附图说明
下面结合附图，通过对本发明的具体实施方式详细描述，可以使本发明的技术方案及其效果显而易见。
图1a为本发明实施例制备的超分子材料的金属中心配位示意图，图1b为本发明制备的超分子材料的配体配位方式示意图；
图2为本发明实施例制备的超分子材料的粉末衍射图谱；
图3a本发明实施例制备的超分子材料的N2吸附图，其中■表示超分子材料的N2吸附曲线，●表示超分子材料的N2脱附曲线；图3b发明实施例制备的超分子材料的孔径分布图。
该超分子化合物是一个具有三维结构的晶体材料。空间群为三方晶系，手性空间群P3221。实施例制备的姜黄素新晶型的晶胞参数如下：轴长a=18.1019，c=24.668，轴角α=90°，γ=120°。图1a为化合物的金属中心配位示意图，锌离子分别采用五配位Zn1和六配位Zn2的配位方式。如图所示，Zn1为五配位方式连接，与两个来自于姜黄素分子的羰基氧原子、两个分别来自于另外不同姜黄素分子的羟基氧原子和一个来自于另外姜黄素分子的醚氧原子配位；Zn2为六配位方式连接，与两个来自于不同姜黄素分子的醚氧原子，以及四个来自于另外两个不同姜黄素分子的羟基氧原子和醚氧原子螯合配位。两个Zn1原子与一个Zn2原子通过以上配位连接形成一个三核的金属中心。姜黄素分子端基苯环上的羟基和醚氧原子采取螯合桥联的方式，中间羰基氧原子采取螯合配位的方式分别于三个三核金属中心连接，如图1b所示。金属中心与姜黄素分子在[100]、[010]和[001]方向伸展形成一个具有三维骨架结构的超分子化合物。
如图2所示，从合成的姜黄素新晶型的X-射线衍射峰中可以看到在5.64°、6.68°、9.04°、9.77°、10.29°、11.79°、13.35°、14.94°、15.34°左右出现了一系列特征峰。这些特征峰与根据晶体结构数据并通过MaterialsStudio软件所模拟出来的药物共晶的特征峰是相符的。
图3a超分子材料的N2吸附图，如图所示：1，在压力较低时（P/P0小于0.1时），该材料的氮气吸附量有很快的增长；2，随后的水平或近水平平台表明，微孔已经充满，没有或几乎没有进一步的吸附发生。符合I型曲线的特征。得到该材料的BET比表面积为2675.929m2/g，Langmuir比表面积为3002.168m2/g。材料的孔径大小为0.92nm，而且孔径比较均一，如图3b，比较适合药物的担载与释放。
具体实施方式
发明中使用的透明玻璃仪器为国产，容量20mL，密封性很好。以下是对本发明应用实施例进行进一步说明，姜黄素新晶型制备的实验过程如下：
实施例1：
使用姜黄素和醋酸锌通过溶剂热法合成新晶型：
称量：
反应物按姜黄素：醋酸锌=3:1的质量比投料。用电子分析天平准确秤取60.00mg姜黄素和20.00mg醋酸锌，置入玻璃小瓶内。
原料药的溶解：
用移液枪准确移取4mLN,N’-二甲基乙酰胺和1mL乙醇溶剂置入玻璃小瓶内，25℃温度条件下，于磁力搅拌器上搅拌4h，玻璃小瓶内为清液，取出搅拌子，瓶盖和瓶体之间加一层锡纸增加密封性，拧紧。
溶剂热法：
将玻璃小瓶于75℃烘箱中静置放置，由于密封效果较好，所以溶剂的挥发量很少。72小时后晶体析出，得到红色块状透明的晶体，即为姜黄素的新晶型析出。
Claims (1)
1.一种以姜黄素药物分子为配体的微孔结构超分子化合物，其特征在于：以姜黄素为配体，以锌为金属元素；该化合物空间群为三方晶系，其轴长a＝18.0519～18.1519，c＝24.618～24.718，轴角α＝89.95°～90.05°，γ＝119.95°～120.05°；XRD谱图在5.59°～5.69°，6.63°～6.73°，8.99°～9.19°，9.72°～9.82°，10.24°～10.34°，11.74°～11.84°，13.30°～13.40°，14.89°～14.99°，15.29°～15.39°出现一系列特征峰；
且该化合物由如下步骤制备得到，
(1)将姜黄素和醋酸锌按质量比6：1～1：6、混合溶剂N,N’-二甲基乙酰胺和乙醇按体积比6：1～1：6一并加入到玻璃小瓶中，反应体系的固体物含量为2～30mg/mL；
(2)将玻璃小瓶置于搅拌器上，室温搅拌1～5小时；搅拌停止后，将玻璃小瓶置于50～100℃烘箱中放置12～72小时，取出后有块状晶体出现，即以姜黄素药物分子为配体的微孔结构超分子化合物。
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