CN108801725B - 一种盐酸林可霉素中b组分对照品的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种盐酸林可霉素中B组分对照品的制备方法，包括以下步骤：将B组分含量≥3.0%的盐酸林可霉素溶于水中，并用树脂柱进行吸附；洗涤去除杂质；再用树脂柱吸附B组分含量≤0.7%的盐酸林可霉素溶液；吸附结束后进行洗涤，并收集洗涤水；进行二次树脂分离纯化，用溶媒预洗，除去杂质，然后用溶媒解析，收集解析液；浓缩收集的解析液，放料得到盐酸林可霉素B组分湿粉；对盐酸林可霉素B组分湿粉离心处理，再打浆0.5h；将盐酸林可霉素B组分湿粉在真空条件下干燥，得到纯度98%以上的盐酸林可霉素B组分对照品；本发明采用树脂分离纯化的方法制备盐酸林可霉素B组分对照品，制备成本低、操作简单、容易实现。

Description

一种盐酸林可霉素中B组分对照品的制备方法
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，具体是一种盐酸林可霉素中B组分对照品的制备方法。
背景技术
盐酸林可霉素是一种碱性光谱抗生素，对大多数革兰氏阳性菌有效，临床上用于金黄色葡萄球菌、绿色链球菌、肺炎双球菌等引起的感染治疗。盐酸林可霉素主要通过微生物发酵培养分离得到的一种抗生素，其分子结构中有多个手性中心，存在多个异构体。盐酸林可霉素在发酵过程中除主要产生林可霉素A组分外，还伴有少量副产物林可霉素B组分及其他成分产生。
近年来，人们对林可霉素A组分纯化方法的研究较多，如中国专利CN105111254A、CN106518936A与CN104356179A；而对于林可霉素B组分制备方法的研究未见提及。
发明内容
本发明的目的在于提供一种盐酸林可霉素中B组分对照品的制备方法，该方法制备得到的B组分达到样品级，为盐酸林可霉素杂质研究奠定基础。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
一种盐酸林可霉素中B组分对照品的制备方法，包括以下步骤：
S1、将B组分含量≥3.0%的盐酸林可霉素溶于水中，并用树脂柱进行吸附；
S2、吸附结束后，洗涤去除杂质；
S3、再用树脂柱吸附B组分含量≤0.7%的盐酸林可霉素溶液；
S4、吸附结束后进行洗涤，并收集洗涤水；
S5、将收集的洗涤水进行二次树脂分离纯化，用溶媒预洗，除去杂质，然后用溶媒解析，收集解析液；
S6、浓缩收集的解析液至旋光20～25，加入盐酸调节料液pH值至酸性，然后加入料液体积3倍的丁醇，继续浓缩至出料，然后保温0.5h，放料得到盐酸林可霉素B组分湿粉；
S7、对盐酸林可霉素B组分湿粉离心处理，再打浆0.5h；
S8、将盐酸林可霉素B组分湿粉在真空条件下干燥，得到纯度98%以上的盐酸林可霉素B组分对照品。
进一步的，所述树脂柱为WZ-17、XAD-18或LX-1500树脂。
进一步的，所述预洗溶媒为丁醇、甲醇或乙醇。
进一步的，所述调节料液的pH值为3～5。
进一步的，所述离心处理的离心转速为2000-3000 r/min。
本发明的有益效果是，采用盐酸林可霉素粗品用树脂分离纯化的方法制备盐酸林可霉素B组分对照品，制备成本低、操作简单、容易实现。
附图说明
图1是本发明盐酸林可霉素B组分对照品的1H谱图；
图2是本发明盐酸林可霉素B组分对照品的1H-1H相关谱图；
图3是本发明盐酸林可霉素B组分对照品的13C-NMR谱图；
图4是本发明盐酸林可霉素B组分对照品的DEPT谱图；
图5是本发明盐酸林可霉素B组分对照品的13C-1H相关谱图；
图6是本发明盐酸林可霉素B组分对照品的远程13C-1H相关谱图；
图7是本发明盐酸林可霉素B组分对照品的ESI质谱图；
图8是本发明盐酸林可霉素B组分对照品的断裂途径图。
具体实施方式
实施例一
本发明提供一种盐酸林可霉素中B组分对照品的制备方法，包括以下步骤：
S1、将B组分含量为4.0%的盐酸林可霉素400g溶于4L纯化水中，并用WZ-17树脂柱进行吸附，树脂柱体积为3.5L；
S2、吸附结束后，以0.5BV/h的流速水洗2h，洗涤去除杂质；
S3、将B组分含量为0.6%的盐酸林可霉素36g溶于360mL纯化水中，用树脂柱吸附顶洗；
S4、吸附顶洗结束后，以0.5BV/h的流速水洗1h，并收集洗涤水；
S5、将收集的洗涤水进行二次树脂分离纯化，二次树脂为WZ-17，树脂体积为750mL；吸附结束后，用5～6%甲醇进行洗脱，控制流速0.5BV/h，洗脱14h除去未知杂质，然后使用2mL盐酸混合70%甲醇1.2L进行解析，收集解析液；
S6、在真空度＞0.085MPa，水浴温度30～50℃的条件下浓缩收集的解析液至旋光20时，浓缩液体积为280mL，加入盐酸调节料液pH值至3.3，然后加入840mL的丁醇，继续浓缩至出料，然后保温0.5h，放料得到盐酸林可霉素B组分湿粉6.8g；
S7、对盐酸林可霉素B组分湿粉离心处理，离心转速为2000-3000 r/min，再使用60mL丙酮打浆0.5h；
S8、将盐酸林可霉素B组分湿粉在真空度＞0.09MPa、温度90℃条件下烘干6h，得到纯度98%以上的盐酸林可霉素B组分对照品5.2g，纯度收率为32.5%。
实施例二
本发明提供一种盐酸林可霉素中B组分对照品的制备方法，包括以下步骤：
S1、将B组分含量为4.0%的盐酸林可霉素400g溶于4L纯化水中，并用LX-1500树脂柱进行吸附，树脂柱体积为3L；
S2、吸附结束后，以0.5BV/h的流速水洗2h，洗涤去除杂质；
S3、将B组分含量为0.6%的盐酸林可霉素36g溶于360mL纯化水中，用树脂柱吸附顶洗；
S4、吸附顶洗结束后，以0.5BV/h的流速水洗1h，并收集洗涤水；
S5、将收集的洗涤水进行二次树脂分离纯化，二次树脂为LX-1500，树脂体积为700mL；吸附结束后，用5～6%丁醇进行洗脱，控制流速0.5BV/h，洗脱16h除去未知杂质，然后使用2mL盐酸混合70%丁醇1.2L进行解析，收集解析液；
S6、在真空度＞0.085MPa，水浴温度50～70℃的条件下浓缩收集的解析液至旋光23时，浓缩液体积为300mL，加入盐酸调节料液pH值至3.5，然后加入900mL的丁醇，继续浓缩至出料，然后保温0.5h，放料得到盐酸林可霉素B组分湿粉7g；
S7、对盐酸林可霉素B组分湿粉离心处理，离心转速为2000-3000 r/min，再使用60mL丙酮打浆0.5h；
S8、将盐酸林可霉素B组分湿粉在真空度＞0.09MPa、温度90℃条件下烘干6h，得到纯度98%以上的盐酸林可霉素B组分对照品5.5g，纯度收率为34.3%。
实施例三
本发明提供一种盐酸林可霉素中B组分对照品的制备方法，包括以下步骤：
S1、将B组分含量为4.0%的盐酸林可霉素400g溶于4L纯化水中，并用XAD-18树脂柱进行吸附，树脂柱体积为2.8L；
S2、吸附结束后，以0.5BV/h的流速水洗2h，洗涤去除杂质；
S3、将B组分含量为0.6%的盐酸林可霉素36g溶于360mL纯化水中，用树脂柱吸附顶洗；
S4、吸附顶洗结束后，以0.5BV/h的流速水洗1h，并收集洗涤水；
S5、将收集的洗涤水进行二次树脂分离纯化，二次树脂为XAD-18，树脂体积为650mL；吸附结束后，用5～6%乙醇进行洗脱，控制流速0.5BV/h，洗脱16h除去未知杂质，然后使用2mL盐酸混合70%乙醇1.2L进行解析，收集解析液；
S6、在真空度＞0.085MPa，水浴温度40～60℃的条件下浓缩收集的解析液至旋光23时，浓缩液体积为300mL，加入盐酸调节料液pH值至4.0，然后加入900mL的丁醇，继续浓缩至出料，然后保温0.5h，放料得到盐酸林可霉素B组分湿粉7g；
S7、对盐酸林可霉素B组分湿粉离心处理，离心转速为2000-3000 r/min，再使用60mL丙酮打浆0.5h；
S8、将盐酸林可霉素B组分湿粉在真空度＞0.09MPa、温度90℃条件下烘干6h，得到纯度98%以上的盐酸林可霉素B组分对照品5.2g，纯度收率为32.5%。
将本发明得到的盐酸林可霉素B组分对照品进行解谱分析：
1、有机元素分析
仪器：Vario EL cube型元素分析仪；测量元素为C、H、N、S；
DIOENX-500型离子色谱仪；测量元素为Cl；
经检测，盐酸林可霉素B组分对照品的C、H、N、S、Cl元素百分含量与理论值基本相符，见表1-1。
Figure 776160DEST_PATH_IMAGE001
表1-1 盐酸林可霉素B样品和对照品的C、H、N、S 、Cl元素百分含量
2、核磁共振谱
仪器：Varian INOVA-300 核磁共振波谱仪
溶剂：D2O
内标：δTSP0
2.1 1H核磁共振谱（1H-NMR）
2.1.1 1H核磁共振谱图
盐酸林可霉素B组分对照品的1H谱和 1H-1H相关谱(COSY)谱见分别见图1与图2。
2.1.2 测定数据
盐酸林可霉素B组分的结构式如下：
Figure 707207DEST_PATH_IMAGE002
测定数据见表2-1。
Figure 977100DEST_PATH_IMAGE003
表2-1 盐酸林可霉素B组分在D2O中的1H-NMR数据
2.2.1 13C核磁共振谱图
盐酸林可霉素B组分的13C-NMR谱、DEPT谱、13C-1H相关谱(HMQC)和远程13C-1H相关谱(HMBC)分别见图3、图4、图5和图6。
2.2.2 测定数据
测定数据见表2-2。
Figure 651795DEST_PATH_IMAGE004
表2-2 盐酸林可霉素B组分在D2O中的13C-NMR数据
2.3 谱图解析
2.3.1 1H-NMR谱图解析
根据COSY谱及重水交换谱，结合HMQC谱、HMBC谱和DEPT谱，可对盐酸林可霉素B样品的1H谱进行归属：
(1) 1H谱显示有15组氢，由低场到高场氢的积分比例分别为1∶1∶1∶1∶1∶1∶1∶1∶1∶4∶3∶3∶2∶3∶3，与盐酸林可霉素B的结构相符。
(2)δ5.37处氢为一组双峰，质子数为1；COSY谱显示，该氢与δ4.12氢相关；可归属为16位次甲基氢。
(3)δ4.42处氢为一组双二重峰，质子数为1；COSY谱显示，该氢与δ4.22氢相关；可归属为9位次甲基氢。
(4)δ4.32处氢为一组三重峰，质子数为1；COSY谱显示，该处氢与δ2.32氢相关；可归属为6位次甲基氢。
(5)δ4.22处氢为一组双二重峰，质子数为1；COSY谱显示，该氢与δ4.42氢9相关；可归属为12位次甲基氢。
(6)δ4.16处氢为一组多重峰，质子数为1；COSY谱显示，该处氢与δ1.16氢相关；可归属为10位次甲基氢。
(7)δ4.12处氢为一组双二重峰，质子数为1；COSY谱显示，该处氢与δ5.37氢16和δ3.64氢同时相关；归属为15位次甲基氢。
(8)δ3.93处氢为一组双二重峰，质子数为1；可归属为13位次甲基氢。
(9)δ3.87、δ2.93处氢分别为一组多重峰，质子数都为1；COSY谱显示，这两组氢相关，HMQC谱和DEPT谱显示，这两组氢与同一亚甲基碳相关；可归属为4位亚甲基上的两个氢4b和4a。
(10)δ3.64处氢为一组双二重峰，质子数为1；COSY谱显示，该处氢与δ4.12氢15相关；归属为14位次甲基氢。
(11) δ2.96处氢为一组单峰，质子数为3；可归属为5位甲基氢。
(12)δ2.45～δ2.25处氢为一组多重峰，质子数合计为3；COSY谱显示，δ2.32氢与δ4.32氢6相关，可归属为7位亚甲基氢；δ2.34氢可归属为3位次甲基氢。
(13)δ2.15处氢为一组单峰，质子数为3；可归属为17位甲基氢。
(14)δ1.52处氢为一组多重峰，质子数为2；COSY谱显示，该氢与δ0.92氢相关；归属为2位亚甲基氢。
(15)δ1.16处氢为一组二重峰，质子数为3；COSY谱显示，该氢与δ4.16氢10相关；归属为11位甲基氢。
(16)δ0.92处氢为一组三重峰，质子数为3；COSY谱显示，该氢与δ1.52氢2相关；归属为1位甲基氢。
(17)由于采用重水作溶剂，18、19、20、21位的羟基氢和22位的亚胺基氢及23位盐酸氢和24位结晶水氢均被交换。
2.3.2 13C-NMR谱图解析
盐酸林可霉素B分子结构中有17个碳，而本品的13C谱显示有16组碳峰，其中δ71.30为重合碳峰，这与盐酸林可霉素B分子结构相符。根据DEPT谱、HMQC谱及HMBC谱，可对盐酸林可霉素B样品的13C谱解析如下∶
(1) DEPT谱显示本品中含有4组伯碳峰，与盐酸林可霉素B分子结构相符。其中δ43.42的伯碳峰，在HMQC谱中与δ2.95氢5相关，归属为5位甲基碳；HMBC谱显示，该碳峰与δ4.32氢6远程相关，证实归属正确。
(2)δ18.65的伯碳峰，在HMQC谱中与δ1.16氢11相关，归属为11位甲基碳；HMBC谱显示，该碳峰与δ4.16氢10、δ4.42氢9远程相关，证实归属正确。
(3)δ15.90的伯碳峰，在HMQC谱中与δ2.15氢17相关，归属为17位甲基碳；HMBC谱显示，该碳峰与δ5.37氢16远程相关，证实归属正确。
(4)δ14.30的伯碳峰，在HMQC谱中与δ0.92氢1相关，归属为1位甲基碳；HMBC谱显示，该碳峰与δ1.52氢2远程相关，证实归属正确。
(5) DEPT谱显示有3组仲碳峰存在，这与盐酸林可霉素B分子结构相符。其中δ63.92的仲碳峰，在HMQC谱中与δ3.87氢4b、δ2.93氢4a同时相关，归属为4位亚甲基碳；HMBC谱显示，该碳峰与δ2.96氢5、δ1.52氢2、δ2.34氢3远程相关，证实归属正确。
(6)δ37.96的仲碳峰，在HMQC谱中与δ2.32氢7相关，归属为7位亚甲基碳；HMBC谱显示，该碳峰与δ3.87氢4b、δ1.52氢2、δ4.32氢6、δ2.34氢3、δ1.52氢2远程相关，证实归属正确。
(7)δ27.88的仲碳峰，在HMQC谱中与δ1.52氢2相关，归属为2位亚甲基碳；HMBC谱显示，该碳峰与δ2.93氢4a、δ2.34氢3、δ0.92氢1远程相关，证实归属正确。
(8) DEPT谱显示有9组叔碳峰存在，与盐酸林可霉素B分子结构相符。其中δ91.05的叔碳峰，在HMQC谱中与δ5.37氢16相关，归属为16位次甲基碳；HMBC谱显示，该碳峰与δ4.22氢12、δ2.15氢17远程相关，证实归属正确。
(9)δ73.24的叔碳峰，在HMQC谱中与δ3.64氢14相关，归属为14位次甲基碳；HMBC谱显示，该碳峰与δ5.37氢16、δ3.93氢13、4.12氢15远程相关，证实归属正确。
(10)δ71.99的叔碳峰，在HMQC谱中与δ4.22氢12相关，归属为12位次甲基碳；HMBC谱显示，该碳峰与δ5.37氢16、δ4.42氢9远程相关，证实归属正确。
(11)δ71.30的叔碳峰为重合碳峰，在HMQC谱中与δ4.32氢6相关，归属为6位次甲基碳；HMBC谱显示，该碳峰与δ3.87氢4b、δ2.32氢7、δ2.96氢5远程相关，证实归属正确。HMQC谱还显示该碳峰与δ3.93氢13相关，归属为13位次甲基碳；HMBC谱显示，该碳峰与δ3.64氢14、δ4.22氢12远程相关，证实归属正确。
(12)δ70.59的叔碳峰，在HMQC谱中与δ4.12氢15相关，归属为15位次甲基碳；HMBC谱显示，该碳峰与δ5.37氢16、δ3.64氢14、δ3.93氢13远程相关，证实归属正确。
(13)δ69.36的叔碳峰，在HMQC谱中与δ4.16氢10相关，归属为10位次甲基碳；HMBC谱显示，该碳峰与δ4.22氢12、δ4.42氢9、δ1.16氢11远程相关，证实归属正确。
(14)δ56.47的叔碳峰，在HMQC谱中与δ4.42氢9相关，归属为9位次甲基碳；HMBC谱显示，该碳峰与δ4.22氢12、δ1.16氢11远程相关，证实归属正确。
(15)δ41.19的叔碳峰，在HMQC谱中与δ2.34氢3相关，归属为3位次甲基碳；HMBC谱显示，该碳峰与δ3.87氢4b、δ4.32氢6、δ2.93氢4a、δ2.32氢7、δ0.92氢1、δ1.52氢2远程相关，证实归属正确。
(16) DEPT谱显示有1组季碳峰存在，与盐酸林可霉素B分子结构相符。δ171.90的季碳峰，在HMBC谱上显示，它与δ4.32氢6、δ4.42氢9、δ2.32氢7远程相关，可归属为8位羰基季碳。
3质谱（MS）
仪器：Bruker amaZonX质谱仪
条件：ESI(+)
3.1质谱图
盐酸林可霉素B组分对照品的ESI质谱图见图7。质谱测得本品的准分子离子峰[M+H]+,其质荷比 m/z 为393，与林可霉素B酸基部分的分子量（分子式C17H32N2O6S，分子量392）一致，与盐酸林可霉素B组分的结构相符。
3.2断裂途径
断裂途径见图8。
4综合解析
(1) 元素分析结果表明盐酸林可霉素B组分对照品的组成与C17H32N2O6S·HCl·H2O基本相符。
(2) 1H谱显示有15组氢，由低场到高场氢的积分比例分别为1∶1∶1∶1∶1∶1∶1∶1∶1∶4∶3∶3∶2∶3∶3，与盐酸林可霉素B的结构相符。
(3) 盐酸林可霉素B组分分子结构中有17个碳，而本产品的13C谱显示有16组碳峰，其中δ71.30为重合碳峰，这与盐酸林可霉素B组分分子结构相符。DEPT谱显示本产品的13C谱中含有4组伯碳峰，3组仲碳峰、9叔组碳峰和1组季碳峰，不含这与盐酸林可霉素B分子结构相符。
(4)质谱测得本产品的准分子离子峰M-,其质荷比 m/z 为395，与盐酸林可霉素B的分子量（分子式C14H13N5O5S2，分子量395）一致，与盐酸林可霉素B的结构相符。
(5)将盐酸林可霉素B组分对照品同时进行元素分析、核磁共振波谱和质谱分析，结果显示本产品的结构与盐酸林可霉素B结构相符。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制；任何熟悉本领域的技术人员，在不脱离本发明技术方案范围情况下，都可利用上述揭示的方法和技术内容对本发明技术方案做出许多可能的变动和修饰，或修改为等同变化的等效实施例。因此，凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所做的任何简单修改、等同替换、等效变化及修饰，均仍属于本发明技术方案保护的范围内。

Claims (3)

1.一种盐酸林可霉素中B组分对照品的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、将B组分含量≥3.0%的盐酸林可霉素溶于水中，并用树脂柱进行吸附；所述树脂柱为WZ-17、XAD-18或LX-1500树脂；
S2、吸附结束后，洗涤去除杂质；
S3、再用树脂柱吸附B组分含量≤0.7%的盐酸林可霉素溶液；
S4、吸附结束后进行洗涤，并收集洗涤水；
S5、将收集的洗涤水进行二次树脂分离纯化，用溶媒预洗，除去杂质，然后用溶媒解析，收集解析液；所述溶媒为丁醇、甲醇或乙醇；
S6、浓缩收集的解析液至旋光20～25，加入盐酸调节料液pH值至酸性，然后加入料液体积3倍的丁醇，继续浓缩至出料，然后保温0.5h，放料得到盐酸林可霉素B组分湿粉；
S7、对盐酸林可霉素B组分湿粉离心处理，再打浆0.5h；
S8、将盐酸林可霉素B组分湿粉在真空条件下干燥，得到纯度98%以上的盐酸林可霉素B组分对照品。
2.根据权利要求1所述的一种盐酸林可霉素中B组分对照品的制备方法，其特征在于，所述调节料液的pH值为3～5。
3.根据权利要求1所述的一种盐酸林可霉素中B组分对照品的制备方法，其特征在于，所述离心处理的离心转速为2000-3000 r/min。
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