CN108795754A - 生物反应器培养参数的控制系统及方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了生物反应器培养参数的控制系统及方法，包括主控单元、子控制单元、托盘及细胞培养袋；所述主控单元用于接收用户设置的参数信息并根据参数信息控制各子控制单元执行相应操作；所述子控制单元包括温度控制单元、液体控制单元、气体控制单元及摇动控制单元。通过一个主控单元分别控制温度控制单元、液体控制单元、气体控制单元及摇动控制单元，在系统架构和结构形式上区别于现有的一次性生物反应器，且每个子控单元都属于一种闭环控制，使得整个系统控制精度高，控制稳定性好，系统响应快。

Description

生物反应器培养参数的控制系统及方法
技术领域
本发明涉及生物医疗技术领域，具体地指一种生物反应器培养参数的控制系统及方法。
背景技术
一次性生物反应器按照运动方式和平台的不同可分为波浪式、搅拌式和轨道式生物反应器，不同类型的一次性生物反应器的系统架构、结构形式、控制方式等也不尽相同。例如在搅拌式一次性生物反应器上的温度参数的控制方面，罐体外层包覆加热夹套，加热夹套内循环恒温水，循环过程中采用换热器给夹套水进行加热或制冷，通过直接控制夹套循环水温度，来间接控制罐体温度，组成了类似恒温水浴的原理，培养罐或袋内的温度电极感应温度数据信息，温度数据信息传送给控制单元，控制单元依据此信息再次调控加热夹套或水套内的加热状况。这种温度控制方式虽然可对温度进行调控，但由于是结合恒温水浴的方式，存在温度调控速度慢，调控效果差的缺陷。再例如在GE的波浪式一次性生物反应器上的细胞培养参数的控制方面，首先通过提供细胞培养袋的尺寸或者细胞培养袋的重量或关于细胞培养物状态的信息到控制单元，控制单元接收的信息后，再控制温度、pH、DO等细胞培养参数。这种控制方式虽然自动化高，但其细胞培养参数依赖于细胞培养袋的尺寸或重量或关于细胞培养物状态的信息，这些信息都属于已经限定的信息，不便于手动修改和操作，无法通过手动输入控制指令实现对培养参数的控制。再例如轨道式一次性生物反应器上的气体参数的控制方面，首先一次性塑料材质的培养容器围绕中心轴旋转，在液体中心形成漩涡，振荡液体在反应器壁形成薄膜，通过控制氧气的流量和流速，从而使顶部空间的氧气融合至薄膜，然后此薄膜迅速与液相主体相结合，进而通过表面通气和快速的混合提供较强的氧气输送能力。这种控制方式也会存在气体混合不均匀、控制不精准的问题。上述各生物反应器培养参数的控制方式，各有优劣，且普遍存在结构复杂及控制逻辑混乱的缺陷，易导致维修保养困难，也并不都适用于细胞培养袋式的生物反应器，细胞培养环境无法稳定精准控制。
发明内容
本发明的目的在于克服现有生物反应器控制系统结构复杂，控制逻辑混乱的问题，提供一种生物反应器培养参数的控制系统及方法。
为实现上述目的，本发明所设计的生物反应器培养参数的控制系统，包括主控单元、子控制单元、托盘及细胞培养袋；所述主控单元用于接收用户设置的参数信息并根据参数信息控制各子控制单元执行相应操作；所述子控制单元包括温度控制单元、液体控制单元、气体控制单元及摇动控制单元；
所述主控单元包括操作系统及与所述操作系统电连接的中央控制器；所述操作系统包括用于接收用户设置的参数信息并将参数信息传送至所述中央控制器的输入系统及与所述输入系统电连接的用于显示和设置参数信息的操作界面；
所述参数信息包括温度参数信息、液体参数信息、气体参数信息及摇动参数信息；所述温度参数信息包括需加热及维持的温度信息；所述液体参数信息包括液体的流速及流量信息；所述气体参数信息包括气体的种类、浓度及流量信息；所述摇动参数信息包括摇动的角度、速度及位置信息；
所述温度控制单元根据参数信息控制加热装置对内含有细胞混合液的细胞培养袋进行加热，并根据温度探头实时采集并反馈的温度数据调整加热装置的加热状态；
所述液体控制单元根据参数信息控制蠕动泵泵入细胞培养袋内的培养基储存容器泵入量，并根据称重传感器实时采集并反馈的培养基储存容器重量数据调整蠕动泵的泵入量；
所述气体控制单元根据参数信息控制进入细胞培养袋内混合气体中二氧化碳的浓度，并根据二氧化碳气体浓度传感器反馈数据实时调整该浓度；
所述摇动控制单元根据参数信息控制摇动装置启动或停止；所述摇动装置用于驱动承载有细胞培养袋的托盘进行偏心转动。
再进一步地，所述温度控制单元包括与所述中央控制器通讯连接的温度控制模块、与所述温度控制模块电连接的加热装置控制器和中心温度探头及与所述加热装置控制器电连接的加热装置；所述中心温度探头用于采集细胞培养袋温度，并将采集的中心温度数据实时传送至温度控制模块；所述中央控制器与所述温度控制模块之间进行实时信号传输；所述中央控制器将中心温度数据与温度参数信息进行比对判断得出中心温度比对结果信号并将中心温度比对结果信号反馈至所述温度控制模块；所述温度控制模块将中心温度比对结果信号传送至所述加热装置控制器；所述加热装置控制器根据中心温度比对结果信号控制加热装置的加热状态。通过加热装置控制器根据中心温度比对结果信号控制加热装置的加热状态，解决了现有生物反应器温度控制不稳定的问题，通过中心温度探头实时采集细胞培养袋温度，实时控制加热装置的加热状态(启动加热、停止加热、持续加热)，实现了对细胞培养袋内最终反馈温度的实时监测和控制。
进一步地，所述温度控制单元还包括与所述温度控制模块电连接的用于采集所述加热装置温度的加热装置温度探头；所述加热装置温度探头将采集的加热温度数据实时传送至温度控制模块；所述中央控制器将加热温度数据与温度参数信息进行比对判断得出加热温度比对结果信号并将加热温度比对结果信号反馈至所述温度控制模块；所述温度控制模块将加热温度比对结果信号传送至所述加热装置控制器；所述加热装置控制器根据加热温度比对结果信号控制加热装置的加热状态。通过加热装置温度探头可实时采集加热装置的温度，实现对细胞培养袋内最初输入温度的实时监测和控制，避免加热装置过热损伤细胞培养袋内的细胞。
优选地，所述温度控制单元还包括与所述温度控制模块电连接的环境温度探头；所述环境温度探头将采集的环境温度数据信息经温度控制模块传送至所述中央控制器，所述中央控制器将环境温度数据信息反馈给所述操作系统的操作界面。通过环境温度探头可有效避免外界环境温度过高或过低对细胞培养造成影响。
再进一步地，所述液体控制单元包括分别与所述中央控制器电信号连接的第一蠕动泵和称重传感器，及置于称重传感器上的培养基储存容器；所述第一蠕动泵的液体入口与培养基储存容器连通，所述第一蠕动泵的液体出口与细胞培养袋连通；所述称重传感器实时监测培养基储存容器的重量，并将重量信息实时反馈至所述中央控制器；所述中央控制器根据对比培养基储存容器减少的重量信息和用户设置的参数信息实现对第一蠕动泵的控制。
优选地，所述液体控制单元还包括用于将所述细胞培养袋内液体泵出的第二蠕动泵；所述第二蠕动泵与所述中央控制器电信号连接。
再进一步地，所述气体控制单元包括与中央控制器通讯连接的气体控制模块、多个气体钢瓶、设于气体钢瓶输出端并与气体控制模块电连接的气体比例阀、与气体比例阀连通的气体混合装置及设于气体混合装置内部或输出端的二氧化碳气体浓度传感器；所述气体混合装置的输出端与细胞培养袋连通；所述二氧化碳气体浓度传感器将二氧化碳气体浓度信息实时反馈至所述气体控制模块；所述气体控制模块根据参数信息控制各气体比例阀的开闭大小，并根据二氧化碳气体浓度传感器反馈数据信息调整各气体比例阀的开闭大小。
再进一步地，所述摇动控制单元包括与中央控制器通讯连接的摇动控制模块及与摇动控制模块电连接的摇动装置和用于监测摇动装置摇动角度/速度/位置的角度/速度/位置传感器。
优选地，所述控制系统还包括气体过滤系统和用于包裹气体过滤系统的气体过滤器加热装置；气体过滤系统包括气体过滤器、设于所述气体过滤器一端的进气管、设于所述气体过滤器另一端的出气管及设于所述出气管上的气体截止阀；气体过滤器加热装置包括壳体及设于所述壳体内的加热片；所述壳体的上端和下端设有容所述气体过滤系统的管路穿过的通孔，当气体过滤系统置于壳体内时，壳体呈全封闭状态；所述加热片通过电源线与外部电源电连接。通过采用将气体过滤系统全封闭的结构形式，即壳体不仅包住气体过滤器，而且还包住进气管、出气管及气体截止阀，减小了气体过滤系统内外气体温度的差值，使气体无法在整个气体过滤系统内出现凝结现象，不但保证了气体中的水汽顺畅排出，而且又防止了低温低速气体在气体过滤系统内产生冷凝水的现象，保证了气体过滤器正常的使用功能，也拓宽了一次性生物反应器的使用环境。
本发明还提供一种生物反应器培养参数的控制方法，包括如下步骤：
A)通过操作系统输入参数信息至生物反应器的主控单元；
B)所述主控单元依赖所述参数信息控制子控单元执行相应操作控制培养参数；其中，所述子控单元包括温度控制单元、液体控制单元、气体控制单元及摇动控制单元；
C)所述子控单元依赖相应的感应元器件的反馈信息实时调整控制指令。
进一步的，所述参数信息包括温度参数信息、液体参数信息、气体参数信息及摇动参数信息；所述温度参数信息包括需加热及维持的温度信息；所述液体参数信息包括液体的流速及流量信息；所述气体参数信息包括气体的种类、浓度及流量信息；所述摇动参数信息包括摇动的角度、速度及位置信息。
进一步地，所述步骤A)还包括通过在操作系统输入参数信息过程中手动调整驱动电机转速、输入培养袋的气体流量、细胞浓度、时间，模拟计算及控制细胞培养袋内液体溶氧量。
再进一步地，所述模拟计算采用的公式如下：
M＝(0.4+2×10-3×N1-1.5×10-4×N2+1.6×10-7×N3+1×10-4×N4)×100％
该公式适用于摇动角度2°～20°范围内，式中：M为细胞培养袋内液体百分比溶氧量；N1为驱动电机的转速，5rmp≤N1≤20rmp；N2为输入培养袋的气体流量，100ml/min≤N2≤500ml/min；N3为每毫升的细胞浓度，N4为以小时计的时间。
本发明的有益效果是：通过温度控制单元的作用，可实时控制加热装置的加热状态(启动加热、停止加热、持续加热)，实现对细胞培养袋内最终反馈温度的实时监测和控制；通过液体控制单元的作用，使得泵入细胞培养袋内的培养基储存容器泵入量可有效精准控制，可对细胞培养环境进行主动把控；通过气体控制单元的作用，不仅加快了细胞培养袋内混合气体的交换速率，提高了培养液中溶氧率和二氧化碳溶解率；而且可快速、精确的达到用户所设置的参数值，大大节约了调节时间，在系统工作的同时还能实时的接收用户对流量、浓度和气体种类参数的修改并迅速做出响应；通过摇动控制单元的作用，可使细胞培养袋进行偏心转动，从而使其内部培养细胞进行偏心式涡旋，细胞可快速的充分混合；通过一个主控单元分别控制温度控制单元、液体控制单元、气体控制单元及摇动控制单元，在系统架构和结构形式上区别于现有的一次性生物反应器，且每个子控单元都属于一种闭环控制，使得整个系统控制精度高，控制稳定性好，系统响应快。
附图说明
图1为本发明生物反应器培养参数的主控单元与子控单元的结构框图。
图2为图1中温度控制单元的结构框图。
图3为图2的局部结构示意图。
图4为图1中液体控制单元的结构框图。
图5为图4中液体控制单元的结构示意图。
图6为图1中气体控制单元的结构框图。
图7为图1中摇动控制单元的结构框图。
图8为图7中摇动装置的结构示意图。
图9为本发明气体过滤器加热装置使用时的结构示意图。
图10为图9中的气体过滤器加热装置拆分后的结构示意图。
图中，1.主控单元；1.1.操作系统；1.1.1.输入系统；1.1.2.操作界面；1.2.中央控制器；2.子控制单元；3.温度控制单元；3.1.温度控制模块；3.2.加热装置控制器；3.3.中心温度探头；3.4.加热装置；3.5.加热装置温度探头；3.6.环境温度探头；4.液体控制单元；4.1.第一蠕动泵；4.2.称重传感器；4.3.第二蠕动泵；4.4.培养基储存容器；5.气体控制单元；5.1.气体控制模块；5.2.气体钢瓶；5.3.气体比例阀；5.4.气体混合装置；5.5.二氧化碳气体浓度传感器；5.6.气体流量计；6.摇动控制单元；6.1.摇动控制模块；6.2.摇动装置；6.2.1.驱动电机；6.2.2.偏心轴；6.2.3.弹性限位件；6.3.角度/速度/位置传感器；7.托盘；8.细胞培养袋；9.气体过滤系统；9.1.气体过滤器；9.2.进气管；9.3.出气管；9.4.气体截止阀；10.气体过滤器加热装置；10.1.壳体；10.2.加热片；10.3.支架；10.4.旋转机构。
具体实施方式
以下结合附图和具体实施例对本发明作进一步的详细描述。
如图1～8所示的生物反应器培养参数的控制系统，包括主控单元1、子控制单元2、托盘7及细胞培养袋8；
主控单元1用于接收用户设置的参数信息并根据参数信息控制各子控制单元2执行相应操作；子控制单元2包括温度控制单元3、液体控制单元4、气体控制单元5及摇动控制单元6；
温度控制单元3根据参数信息控制加热装置3.4对内含有细胞混合液的细胞培养袋8进行加热，并根据温度探头实时采集并反馈的温度数据调整加热装置3.4的加热状态；
液体控制单元4根据参数信息控制蠕动泵泵入细胞培养袋8内的培养基储存容器4.4泵入量，并根据称重传感器4.2实时采集并反馈的培养基储存容器4.4重量数据调整蠕动泵的泵入量；
气体控制单元5根据参数信息控制进入细胞培养袋8内混合气体中二氧化碳的浓度，并根据二氧化碳气体浓度传感器5.5反馈数据实时调整该浓度；
摇动控制单元6根据参数信息控制摇动装置6.2启动或停止；摇动装置6.2用于驱动承载有细胞培养袋8的托盘7进行偏心转动。
主控单元1包括操作系统1.1及与操作系统1.1通过RS485总线或无线通讯连接的中央控制器1.2；操作系统1.1包括用于接收用户设置的参数信息并将参数信息传送至中央控制器1.2的输入系统1.1.1及与输入系统1.1.1电连接的用于显示和设置参数信息的操作界面1.1.2(可为触屏显示器或显示器与操作键盘的组合)。
参数信息包括温度参数信息、液体参数信息、气体参数信息及摇动参数信息；温度参数信息包括需加热及维持的温度信息；液体参数信息包括液体的流速及流量信息；气体参数信息包括气体的种类、浓度及流量信息；摇动参数信息包括摇动的角度、速度及位置信息。
如图2、3所示的温度控制单元3包括与中央控制器1.2通讯连接的温度控制模块3.1、与温度控制模块3.1电连接的加热装置控制器3.2和中心温度探头3.3及与加热装置控制器3.2电连接的加热装置3.4；中心温度探头3.3用于采集细胞培养袋8温度，并将采集的中心温度数据实时传送至温度控制模块3.1；中央控制器1.2与温度控制模块3.1之间进行实时信号传输；中央控制器1.2将中心温度数据与温度参数信息进行比对判断得出中心温度比对结果信号并将中心温度比对结果信号反馈至温度控制模块3.1；温度控制模块3.1将中心温度比对结果信号传送至加热装置控制器3.2；加热装置控制器3.2根据中心温度比对结果信号控制加热装置3.4的加热状态。通过加热装置控制器3.2根据中心温度比对结果信号控制加热装置3.4的加热状态，解决了现有生物反应器温度控制不稳定的问题，通过中心温度探头3.3实时采集细胞培养袋8温度，实时控制加热装置3.4的加热状态(启动加热、停止加热、持续加热)，实现了对细胞培养袋8内最终反馈温度的实时监测和控制。
温度控制单元3还包括与温度控制模块3.1电连接的用于采集加热装置3.4温度的加热装置温度探头3.5；加热装置温度探头3.5将采集的加热温度数据实时传送至温度控制模块3.1；中央控制器1.2将加热温度数据与温度参数信息进行比对判断得出加热温度比对结果信号并将加热温度比对结果信号反馈至温度控制模块3.1；温度控制模块3.1将加热温度比对结果信号传送至加热装置控制器3.2；加热装置控制器3.2根据加热温度比对结果信号控制加热装置3.4的加热状态。通过加热装置温度探头3.5可实时采集加热装置3.4的温度，实现对细胞培养袋8内最初输入温度的实时监测和控制，避免加热装置3.4过热损伤细胞培养袋8内的细胞。
温度控制单元3还包括与温度控制模块3.1电连接的环境温度探头3.6；环境温度探头3.6将采集的环境温度数据信息经温度控制模块3.1传送至中央控制器1.2，中央控制器1.2将环境温度数据信息反馈给操作系统1.1的操作界面1.1.2。用户可通过操作界面1.1.2查看实时环境温度信息，通过环境温度数据信息来调整外部温度环境，比如空调的温度。通过环境温度探头3.6可有效避免外界环境温度过高或过低对细胞培养造成影响。
本系统的细胞培养袋8置于托盘7上(或生物反应器摇床上)；加热装置3.4置于托盘7上且细胞培养袋8置于加热装置3.4上，使加热装置3.4抵接于细胞培养袋8下端外壁并通过接触加热的方式将热量传递至细胞培养袋8内的细胞混合液。中心温度探头3.3设置为抵接于细胞培养袋8外壁，比如中心温度探头3.3下端固定于托盘7，上端穿过加热装置3.4后中心温度探头3.3的温度感应部分抵接于细胞培养袋8。环境温度探头3.6可直接设于托盘7上且其感应部分背对加热装置3.4和/或细胞培养袋8置于空气中。加热装置温度探头3.5的感应部分可直接抵接于加热装置3.4，或加热装置温度探头3.5直接置于加热装置3.4内。用户通过操作系统1.1输入温度参数信息，比如需要加热的温度、需要维持的温度、最高温度、最低温度等即可，系统将自动加热到细胞培养所需温度，且温度不会过高或过低。
本控制系统的温度控制单元3的控制部分实际上是一种闭环控制系统。其中，操作系统1.1优选为Windows 7操作系统1.1，中央控制器1.2优选为MCU中央控制器1.2；温度控制模块3.1优选为嵌入式温度控制模块，其包括基于ARM芯片开发平台的PID算法；比如采用增量式PID算法，公式如下：
U(k)＝kp×error(k)+λ×ki∑error(j)+kd(error(k)-error(k-1))
其中u(k)为k时刻的控制值，error(k)为k时刻的相对误差，kp为比例系数，ki为积分系数，kd为微分系数，λ为分段积分变化系数。λ的取值随相对误差的绝对值变化而变化，当相对误差的绝对值越大时，即测量值偏离设定值越大时，λ取较小值，相反，λ取较大值。
当中心温度探头3.3采集的温度小于20℃时，λ＝1.0
当中心温度探头3.3采集的温度小于35℃时，λ＝0.9
当中心温度探头3.3采集的温度小于40℃时，λ＝0.6
加热装置3.4可选用DB型电热板或NanoHeat的HTL-500/400/300EX型纳米加热板；加热装置控制器3.2可选用鑫诚信的SWK-XCXB型温度控制器或者内部开发嵌入式控制板；中心温度探头3.3和加热装置温度探头3.5可选用美国omega的RTD-809型表面温度探头；环境温度探头3.6可选用omega的P-L-1/10-1/4-6-1/8-P-3型温度传感器。
本控制系统的温度控制单元3的控制代码如下：
如图4、5所示液体控制单元4包括分别与中央控制器1.2电信号连接的第一蠕动泵4.1和称重传感器4.2，及置于称重传感器4.2上的培养基储存容器4.4；第一蠕动泵4.1的液体入口与培养基储存容器4.4连通，第一蠕动泵4.1的液体出口与细胞培养袋8连通；称重传感器4.2实时监测培养基储存容器4.4的重量，并将重量信息实时反馈至中央控制器1.2；中央控制器1.2根据对比培养基储存容器4.4减少的重量信息和用户设置的参数信息实现对第一蠕动泵4.1的控制。
液体控制单元4还包括用于将细胞培养袋8内液体泵出的第二蠕动泵4.3；第二蠕动泵4.3与中央控制器1.2电信号连接。
这种控制方式实际上也是一种闭环控制，由于第一蠕动泵4.1无法自己实现闭环控制，其泵入量有偏差，因此需要增加称重传感器4.2来进行校正，从而在第一蠕动泵4.1与称重传感器4.2配合下实现了闭环控制。
若放置于称重传感器4.2上的培养基储存容器4.4初始重量为W1，随着培养基被第一蠕动泵4.1泵入细胞培养袋8，称重传感器4.2上的培养基储存容器4.4重量变为W2，中央控制器1.2计算处理得出培养基储存容器4.4减少重量为W3，且W3＝W1-W2，W3可以间接通过内部程序获得；若操作界面1.1.2设置的液体参数信息(液体的流速和流量信息)为W4，即用户设置的需要泵入细胞培养袋8内的培养基的重量为W4，W4数据信号经中央控制器1.2传送给第一蠕动泵4.1，第一蠕动泵4.1执行此命令，开始将培养基泵入细胞培养袋8内；此时泵入细胞培养袋8内的培养基实际重量为W5，而管路内会残留一定量的培养基，其重量为W6，W6可由W6＝3.14(D/2)2×L获得，其中D为液体管路内径，L为液体管路长度。
当第一蠕动泵4.1工作一段时间，使得称重传感器4.2称的减少重量W3等于W4时，实际进入细胞培养袋8内的培养基重量W5还差一点(管路的残留W6)才能达到W4的重量值；因此，中央控制器1.2控制第一蠕动泵4.1继续工作，使得W3＝W6时，泵入细胞培养袋8内的培养基实际重量W5的值将更接近细胞培养实际所需要的值W4；而此状态，需要称重传感器4.2将重量信息实时上传至中央控制器1.2，使中央控制器1.2便于及时控制第一蠕动泵4.1的关闭。
应当说明的是，第一蠕动泵4.3和第二蠕动泵4.3优选为Watson-Marlow 114FDOEM蠕动泵或兰格T300-S51/FG15-13-B型蠕动泵。称重传感器4.2优选为单点式传感器，也可直接采用电子天平对培养基储存容器4.4进行称重；其中，单点式传感器可采用梅特勒-托利多MT1022-铝制单点式传感器；若直接采用电子天平，采用基于RS485通讯协议的串口与MCU中央控制器1.2连接，则可选用钰恒BN-V8-3000+R型电子天平或市面上其他符合精度的电子天平。
另外，液体控制单元4的控制代码如下：
如图6所示的气体控制单元5包括与中央控制器1.2通讯连接的气体控制模块5.1、多个气体钢瓶5.2、设于气体钢瓶5.2输出端并与气体控制模块5.1电连接的气体比例阀5.3、与气体比例阀5.3连通的气体混合装置5.4及设于气体混合装置5.4内部或输出端的二氧化碳气体浓度传感器5.5；气体混合装置5.4的输出端与细胞培养袋8连通；二氧化碳气体浓度传感器5.5将二氧化碳气体浓度信息实时反馈至气体控制模块5.1；气体控制模块5.1根据参数信息控制各气体比例阀5.3的开闭大小，并根据二氧化碳气体浓度传感器5.5反馈数据信息调整各气体比例阀5.3的开闭大小。
气体控制单元5还包括多个气体流量计5.6，每个气体比例阀5.3对应至少一个气体流量计5.6；气体流量计5.6输入端与气体比例阀5.3输出端连通，气体流量计5.6输出端与气体混合装置5.4输入端连通。
气体比例阀5.3包括二氧化碳比例阀、氮气比例阀、氧气比例阀和空气比例阀；气体流量计5.6包括二氧化碳流量计、氮气流量计、氧气流量计和空气流量计；气体钢瓶5.2包括二氧化碳钢瓶、氮气钢瓶、空气钢瓶和氧气钢瓶。
气体控制模块5.1通过二氧化碳气体浓度传感器5.5实时监测的二氧化碳气体浓度信息动态调节气体比例阀5.3(二氧化碳比例阀、氮气比例阀、氧气比例阀和空气比例阀)的开度大小，使之按比例进入气体混合装置5.4，经气体混合装置5.4的混配，然后经过二氧化碳气体浓度传感器5.5，二氧化碳气体浓度传感器5.5将采集数据再反馈给气体控制模块5.1，气体控制模块5.1依据反馈数据信息进行判断并重新调整各个气体比例阀5.3的开度大小，直至达到所需的二氧化碳的浓度(5％)。中央控制器1.2通过内置的PID算法，快速、精确的达到用户所设置的参数值，大大节约了调节时间，在系统工作的同时还能实时的接收用户对流量、浓度和气体种类参数的修改并迅速做出响应；如，在工作的同时接收到用户修改后的混合气体总流量F，被测气体浓度C的指令后，首先计算出被测气体输出流量值F1＝F/(100/C)；稀释气输出流量值F2＝F1×(100/C-1)，通过调节气体比例阀5.3直接调节到此流量。
气体控制单元5的控制代码为：
如图7、8所示的摇动控制单元6包括与中央控制器1.2通讯连接的摇动控制模块6.1及与摇动控制模块6.1电连接的摇动装置6.2和用于监测摇动装置6.2摇动角度/速度/位置的角度/速度/位置传感器6.3。通过摇动控制单元6的作用，可使细胞培养袋8进行偏心转动，从而使其内部培养细胞进行偏心式涡旋，细胞可快速的充分混合。
具体为，摇动装置6.2可包括壳体、驱动电机6.2.1(输出轴为竖直状)及设于驱动电机6.2.1输出轴上具有一定倾斜角度的偏心轴6.2.2；偏心轴6.2.2上端可与托盘7中心连接，且偏心轴6.2.2外部可套设有波纹管之类的弹性限位件6.2.3，该弹性限位件6.2.3上端与托盘7连接，下端与摇动装置6.2的壳体或驱动电机6.2.1外壳连接。操作系统1.1接收用户设置的摇动参数信息，包括所选择摇动的速度、角度、位置等信息，这些信息通过RS485总线传送至中央控制器1.2，中央控制器1.2将摇动的速度和角度信息传递给摇动控制模块6.1并发出启动命令，摇动控制模块6.1发出信号调整摇动装置6.2的速度和角度，摇动装置6.2开始摇动并驱动托盘7，托盘7带动细胞培养袋8内的细胞进行偏心式涡旋摇动，进而满足细胞混匀的需求；同时角度传感器、速度传感器及位置传感器将监测到的角度、速度及位置信息再反馈给摇动控制模块6.1，摇动控制模块6.1可根据反馈信号对摇动装置6.2的速度和角度进行调整。当操作系统1.1发出停止命令时，摇动控制模块6.1将控制摇动装置6.2的摇动速度，通过速度传感器和位置传感器的反馈信息，使摇动装置6.2停止在固定位置。
气体混合装置5.4的输出端可设置与其内部连通的混合装置流量计(图未示)，通过混合装置流量计可测得气体混合装置5.4输出的气体流量；
在摇动装置6.2的摇动角度为2°～20°，细胞培养袋8液体体积为200ml～1000ml，培养时间为24小时内时，细胞培养袋8内液体溶氧量与摇动装置6.2的摇动速度，气体混合装置5.4内混合气体输出气体流量，细胞浓度以及培养时间的关系式如下：
M＝(0.4+2×10-3×N1-1.5×10-4×N2+1.6×10-7×N3+1×10-4×N4)×100％
该公式在摇动角度为6°～12°范围内，表现出较好的结果匹配性，式中：M为细胞培养袋8内液体溶氧量(％)，N1为驱动电机6.2.1的转速(rpm)，且5rmp≤N1≤20rmp，N2为控制气体混合装置5.4输出的气体流量(ml/min)，100ml/min≤N2≤500ml/min，N3为细胞浓度(每毫升)，N4为时间(h)。
因此，可通过输入参数控制驱动电机6.2.1的转速，控制气体混合装置5.4输出的气体流量，控制细胞浓度及培养时间来改变细胞培养袋8内液体溶氧量，通过对上述参数进行进一步调控最终可获得所需溶氧量。
摇动控制单元6的控制代码为：
如图9、10所示的控制系统还包括气体过滤系统9和用于包裹气体过滤系统9的气体过滤器加热装置10；气体过滤系统9包括气体过滤器9.1、设于气体过滤器9.1一端的进气管9.2、设于气体过滤器9.1另一端的出气管9.3及设于出气管9.3上的气体截止阀9.4；气体过滤器加热装置10包括壳体10.1及设于壳体10.1内的加热片10.2；壳体10.1的上端和下端设有容气体过滤系统9的管路穿过的通孔，当气体过滤系统9置于壳体10.1内时，壳体10.1呈全封闭状态；加热片10.2通过电源线与外部电源电连接。通过采用将气体过滤系统9全封闭的结构形式，即壳体10.1不仅包住气体过滤器9.1，而且还包住进气管9.2、出气管9.3及气体截止阀9.4，减小了气体过滤系统9内外气体温度的差值，使气体无法在整个气体过滤系统9内出现凝结现象，不但保证了气体中的水汽顺畅排出，而且又防止了低温低速气体在气体过滤系统9内产生冷凝水的现象，保证了气体过滤器9.1正常的使用功能，也拓宽了一次性生物反应器的使用环境。
另外，气体过滤器加热装置10还包括设于壳体10.1上用于调整其高度的支架10.3；支架10.3通过旋转机构10.4与壳体10.1连接；加热片10.2通过电源线与外部电源电连接。壳体10.1可包括相抵接且可拆分的左壳体部和右壳体部；支架10.3和旋转机构10.4各有两个，其中一个支架10.3通过一个旋转机构10.4与左壳体部连接，另一个支架10.3通过另一个旋转机构10.4与右壳体部连接。加热片10.2至少有两个，设于对应气体过滤器9.1位置的壳体10.1内壁，加热片10.2优选为硅胶电热丝加热片10.2。
旋转机构10.4包括两个转轴和两个旋钮；转轴上设有外螺纹，且转轴一端与壳体10.1固定，转轴另一端设于壳体10.1外部且通过外螺纹与旋钮螺纹配合；支架10.3上端套设或钩设在转轴上并与转轴活动连接。左壳体部和右壳体部的抵接面设有相互扣合的卡扣件。通过卡扣件的作用，使左壳体部和右壳体部可快速拆分和拼接合并，使用更便利，且结构简单，成本低。
本发明还提供一种生物反应器培养参数的控制方法，包括如下步骤：
A.通过操作系统输入参数信息至生物反应器的主控单元；
B.主控单元依赖参数信息控制子控单元执行相应操作控制培养参数；其中，子控单元包括温度控制单元、液体控制单元、气体控制单元及摇动控制单元；
C.子控单元依赖相应的感应元器件的反馈信息实时调整控制指令。
参数信息包括温度参数信息、液体参数信息、气体参数信息及摇动参数信息；温度参数信息包括需加热及维持的温度信息；液体参数信息包括液体的流速及流量信息；气体参数信息包括气体的种类、浓度及流量信息；摇动参数信息包括摇动的角度、速度及位置信息。
步骤A)还包括通过在操作系统输入参数信息过程中手动调整驱动电机转速、输入细胞培养袋的气体流量、细胞浓度、时间，模拟计算及控制细胞培养袋内液体溶氧量。
模拟计算采用的公式如下：
M＝(0.4+2×10-3×N1-1.5×10-4×N2+1.6×10-7×N3+1×10-4×N4)×100％
该公式适用于摇动角度2°～20°范围内，式中：M为细胞培养袋内液体百分比溶氧量；N1为驱动电机的转速，5rmp≤N1≤20rmp；N2为输入培养袋的气体流量，100ml/min≤N2≤500ml/min；N3为每毫升的细胞浓度，N4为以小时计的时间。
主控单元包括操作系统及与操作系统通过RS485总线或无线通讯连接的中央控制器；操作系统包括用于接收用户设置的参数信息并将参数信息传送至中央控制器的输入系统及与输入系统电连接的用于显示和设置参数信息的操作界面(可为触屏显示器或显示器与操作键盘的组合)。用户可首先将上述参数信息通过操作界面输入至输入系统；主控单元接收到相应参数信息后给各子控单元发送相应操作信息命令；各子控单元控制各自执行元件执行相应命令时，对应的各感应元器件将执行元件的执行状态或效果信息反馈至各子控单元，子控单元根据反馈信息再次调整控制指令，直至达到所需参数信息。
具体为，温度控制单元根据参数信息控制加热装置对内含有细胞混合液的细胞培养袋进行加热，并根据温度探头实时采集并反馈的温度数据调整加热装置的加热状态；液体控制单元根据参数信息控制蠕动泵泵入细胞培养袋内的培养基泵入量，并根据称重传感器实时采集并反馈的培养基储存容器重量数据调整蠕动泵的泵入量；气体控制单元根据参数信息控制进入细胞培养袋内混合气体中二氧化碳的浓度，并根据二氧化碳气体浓度传感器反馈数据实时调整该浓度；摇动控制单元根据参数信息控制摇动装置启动或停止；摇动装置用于驱动承载有细胞培养袋的托盘进行偏心转动。

Claims (12)

1.一种生物反应器培养参数的控制系统，其特征在于：包括主控单元(1)、子控制单元(2)、托盘(7)及细胞培养袋(8)；所述主控单元(1)用于接收用户设置的参数信息并根据参数信息控制各子控制单元(2)执行相应操作；所述子控制单元(2)包括温度控制单元(3)、液体控制单元(4)、气体控制单元(5)及摇动控制单元(6)；
所述主控单元(1)包括操作系统(1.1)及与所述操作系统(1.1)电连接的中央控制器(1.2)；所述操作系统(1.1)包括用于接收用户设置的参数信息并将参数信息传送至所述中央控制器(1.2)的输入系统(1.1.1)及与所述输入系统(1.1.1)电连接的用于显示和设置参数信息的操作界面(1.1.2)；
所述参数信息包括温度参数信息、液体参数信息、气体参数信息及摇动参数信息；所述温度参数信息包括需加热及维持的温度信息；所述液体参数信息包括液体的流速及流量信息；所述气体参数信息包括气体的种类、浓度及流量信息；所述摇动参数信息包括摇动的角度、速度及位置信息；
所述温度控制单元(3)根据参数信息控制加热装置(3.4)对内含有细胞混合液的细胞培养袋(8)进行加热，并根据温度探头实时采集并反馈的温度数据调整加热装置(3.4)的加热状态；
所述液体控制单元(4)根据参数信息控制蠕动泵泵入细胞培养袋(8)内的培养基泵入量，并根据称重传感器(4.2)实时采集并反馈的培养基储存容器(4.4)重量数据调整蠕动泵的泵入量；
所述气体控制单元(5)根据参数信息控制进入细胞培养袋(8)内混合气体中二氧化碳的浓度，并根据二氧化碳气体浓度传感器(5.5)反馈数据实时调整该浓度；
所述摇动控制单元(6)根据参数信息控制摇动装置(6.2)启动或停止；所述摇动装置(6.2)用于驱动承载有细胞培养袋(8)的托盘(7)进行偏心转动。
2.根据权利要求1所述的生物反应器培养参数的控制系统，其特征在于：所述温度控制单元(3)包括与所述中央控制器(1.2)通讯连接的温度控制模块(3.1)、与所述温度控制模块(3.1)电连接的加热装置控制器(3.2)和中心温度探头(3.3)及与所述加热装置控制器(3.2)电连接的加热装置(3.4)；所述中心温度探头(3.3)用于采集细胞培养袋(8)温度，并将采集的中心温度数据实时传送至温度控制模块(3.1)；所述中央控制器(1.2)与所述温度控制模块(3.1)之间进行实时信号传输；所述中央控制器(1.2)将中心温度数据与温度参数信息进行比对判断得出中心温度比对结果信号并将中心温度比对结果信号反馈至所述温度控制模块(3.1)；所述温度控制模块(3.1)将中心温度比对结果信号传送至所述加热装置控制器(3.2)；所述加热装置控制器(3.2)根据中心温度比对结果信号控制加热装置(3.4)的加热状态。
3.根据权利要求2所述的生物反应器培养参数的控制系统，其特征在于：所述温度控制单元(3)还包括与所述温度控制模块(3.1)电连接的用于采集所述加热装置(3.4)温度的加热装置温度探头(3.5)；所述加热装置温度探头(3.5)将采集的加热温度数据实时传送至温度控制模块(3.1)；所述中央控制器(1.2)将加热温度数据与温度参数信息进行比对判断得出加热温度比对结果信号并将加热温度比对结果信号反馈至所述温度控制模块(3.1)；所述温度控制模块(3.1)将加热温度比对结果信号传送至所述加热装置控制器(3.2)；所述加热装置控制器(3.2)根据加热温度比对结果信号控制加热装置(3.4)的加热状态。
4.根据权利要求2所述的生物反应器培养参数的控制系统，其特征在于：所述温度控制单元(3)还包括与所述温度控制模块(3.1)电连接的环境温度探头(3.6)；所述环境温度探头(3.6)将采集的环境温度数据信息经温度控制模块(3.1)传送至所述中央控制器(1.2)，所述中央控制器(1.2)将环境温度数据信息反馈给所述操作系统(1.1)的操作界面(1.1.2)。
5.根据权利要求1所述的生物反应器培养参数的控制系统，其特征在于：所述液体控制单元(4)包括分别与所述中央控制器(1.2)电信号连接的第一蠕动泵(4.1)和称重传感器(4.2)，及置于称重传感器(4.2)上的培养基储存容器(4.4)；所述第一蠕动泵(4.1)的液体入口与培养基储存容器(4.4)连通，所述第一蠕动泵(4.1)的液体出口与细胞培养袋(8)连通；所述称重传感器(4.2)实时监测培养基储存容器(4.4)的重量，并将重量信息实时反馈至所述中央控制器(1.2)；所述中央控制器(1.2)根据对比培养基储存容器(4.4)减少的重量信息和用户设置的参数信息实现对第一蠕动泵(4.1)的控制。
6.根据权利要求1所述的生物反应器培养参数的控制系统，其特征在于：所述气体控制单元(5)包括与中央控制器(1.2)通讯连接的气体控制模块(5.1)、多个气体钢瓶(5.2)、设于气体钢瓶(5.2)输出端并与气体控制模块(5.1)电连接的气体比例阀(5.3)、与气体比例阀(5.3)连通的气体混合装置(5.4)及设于气体混合装置(5.4)内部或输出端的二氧化碳气体浓度传感器(5.5)；所述气体混合装置(5.4)的输出端与细胞培养袋(8)连通；所述二氧化碳气体浓度传感器(5.5)将二氧化碳气体浓度信息实时反馈至所述气体控制模块(5.1)；所述气体控制模块(5.1)根据参数信息控制各气体比例阀(5.3)的开闭大小，并根据二氧化碳气体浓度传感器(5.5)反馈数据信息调整各气体比例阀(5.3)的开闭大小。
7.根据权利要求1所述的生物反应器培养参数的控制系统，其特征在于：所述摇动控制单元(6)包括与中央控制器(1.2)通讯连接的摇动控制模块(6.1)及与摇动控制模块(6.1)电连接的摇动装置(6.2)和用于监测摇动装置(6.2)摇动角度/速度/位置的角度/速度/位置传感器(6.3)。
8.根据权利要求1所述的生物反应器培养参数的控制系统，其特征在于：所述控制系统还包括气体过滤系统(9)和用于包裹气体过滤系统(9)的气体过滤器加热装置(10)；气体过滤系统(9)包括气体过滤器(9.1)、设于所述气体过滤器(9.1)一端的进气管(9.2)、设于所述气体过滤器(9.1)另一端的出气管(9.3)及设于所述出气管(9.3)上的气体截止阀(9.4)；气体过滤器加热装置(10)包括壳体(10.1)及设于所述壳体(10.1)内的加热片(10.2)；所述壳体(10.1)的上端和下端设有容所述气体过滤系统(9)的管路穿过的通孔，当气体过滤系统(9)置于壳体(10.1)内时，壳体(10.1)呈全封闭状态；所述加热片(10.2)通过电源线与外部电源电连接。
9.一种生物反应器培养参数的控制方法，其特征在于：包括如下步骤：
A)通过操作系统输入参数信息至生物反应器的主控单元；
B)所述主控单元依赖所述参数信息控制子控单元执行相应操作控制培养参数；其中，所述子控单元包括温度控制单元、液体控制单元、气体控制单元及摇动控制单元；
C)所述子控单元依赖相应的感应元器件的反馈信息实时调整控制指令。
10.根据权利要求9所述的生物反应器培养参数的控制方法，其特征在于：所述参数信息包括温度参数信息、液体参数信息、气体参数信息及摇动参数信息；所述温度参数信息包括需加热及维持的温度信息；所述液体参数信息包括液体的流速及流量信息；所述气体参数信息包括气体的种类、浓度及流量信息；所述摇动参数信息包括摇动的角度、速度及位置信息。
11.根据权利要求10所述的生物反应器培养参数的控制方法，其特征在于：所述步骤A)还包括通过在操作系统输入参数信息过程中手动调整驱动电机转速、输入培养袋的气体流量、细胞浓度、时间，模拟计算及控制细胞培养袋内液体溶氧量。
12.根据权利要求11所述的生物反应器培养参数的控制方法，其特征在于：所述模拟计算采用的公式如下：
M＝(0.4+2×10-3×N1-1.5×10-4×N2+1.6×10-7×N3+1×10-4×N4)×100％
该公式适用于摇动角度2°～20°范围内，式中：M为细胞培养袋8内液体百分比溶氧量；N1为驱动电机的转速，5rmp≤N1≤20rmp；N2为输入培养袋的气体流量，100ml/min≤N2≤500ml/min；N3为每毫升的细胞浓度，N4为以小时计的时间。
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