CN108794570A - 一种含苯丙氨酸的黄嘌呤氧化酶抑制剂及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种含苯丙氨酸的黄嘌呤氧化酶抑制剂及其在制备预防和治疗高尿酸血症和痛风疾病药物中的应用，该抑制剂含有多肽FH、FK、FVR或LFW中的一种以上；这四种多肽可以从鲣鱼蛋白酶解液中分离获得，鲣鱼酶解物加入乙醇，离心取上清液浓缩喷雾干燥后获得鲣鱼酶解物醇溶组分；醇溶组分经过Sephadex G‑15分离，最后再经UPLC分离，得到所述的四种多肽。本发明的四种多肽，可以化学合成，也可以从鲣鱼酶解产物中定向制备，具有很好的黄嘌呤氧化酶抑制活性，因此可直接或作为先导化合物进行修饰改性处理应用于预防和治疗高尿酸血症和痛风疾病的保健食品或药物中。

Description

一种含苯丙氨酸的黄嘌呤氧化酶抑制剂及其用途
技术领域
本发明属于功能性多肽领域，具体涉及一种含苯丙氨酸的黄嘌呤氧化酶抑制剂及其在预防和治疗高尿酸血症和痛风疾病药物中的应用。
背景技术
高尿酸血症是一种由于人体尿酸生成和/或排泄异常导致的综合病症，也是痛风、慢性肾病、心力衰竭、中风、动脉粥样硬化等多种慢性疾病的诱因。主要表征为血浆中尿酸含量超过正常范围(男性超过7.0mg/mL，女性超过6.0mg/mL)。
在人体内，黄嘌呤氧化酶催化次黄嘌呤氧化为黄嘌呤，并进一步催化黄嘌呤转变为尿酸，因而它是人体内尿酸生成所必须的氧化酶。研究发现，黄嘌呤氧化酶抑制剂(别嘌呤醇，非布索坦，多酚等)均能够有效地降低高尿酸血症患者血浆中的尿酸水平。但目前市售降尿酸药物不同程度具有肝肾损伤等严重副作用。
发明内容
本发明的首要目的是提供一种黄嘌呤氧化酶抑制剂，该抑制剂具有较强的黄嘌呤氧化酶抑制活性，具有潜在降尿酸功效。
本发明的另一目的是提供上述的黄嘌呤氧化酶抑制剂在预防和治疗高尿酸血症和痛风疾病药物中的应用。
本发明的目的通过下述技术方案实现：
一种黄嘌呤氧化酶抑制剂，含有多肽FH、FK、FVR或LFW中的一种以上；
其中，F为苯丙氨酸；H为组氨酸；K为赖氨酸；V为缬氨酸；R为精氨酸；L为亮氨酸；W为色氨酸。
所述的四种多肽可以从鲣鱼蛋白酶解液中分离获得，具体步骤如下：
(1)鲣鱼肉蛋白酶水解：将鲣鱼肉搅碎后，按质量比1:1加水搅拌，升温至50～60℃，加入鲣鱼肉质量1.0～2.0％的蛋白酶，酶解4～5h后升温至95℃灭酶15min，酶解液经过滤浓缩和喷雾干燥获得鲣鱼酶解物；
(2)乙醇分离：将鲣鱼酶解物按照质量比1:4～1:6加入60～80％(V/V)的乙醇，20～40℃条件下搅拌1～2小时，在4800×g条件下离心15min后，取上清液浓缩喷雾干燥后获得鲣鱼酶解物醇溶组分；
(3)凝胶柱纯化：将鲣鱼酶解物醇溶组分加水复溶至20～30％(W/V)浓度后，经过Sephadex G-15分离，上样量2～4mL，以水为流动相，流量为2～5mL/min，将具有最高黄嘌呤氧化酶抑制活性的组分收集后浓缩冻干得到凝胶柱纯化多肽；
(4)UPLC(超高液相色谱)分离：将凝胶柱纯化多肽粉末，用HSS T3(2.1×100mm,1.8μm,Waters,USA)色谱柱进行分离，流动相由含0.1％甲酸的超纯水(A)和乙腈(B)组成，洗脱方法为梯度洗脱即：0-2min，100％A；2-5min，等度洗脱至50％；5-7min，等度洗脱至30％；7-8min，等度洗脱至100％A；分别收集1.7-1.8min、1.9-2.0min、4.7-4.8min、5.8-5.9min组分洗脱液，分别是多肽FH、FK、FVR、LFW所在组分；
步骤(1)所述的蛋白酶优选中性蛋白酶、胰蛋白酶或Alcalase 2.4L蛋白酶。
所述四种多肽FH、FK、FVR和LFW也可通过固相合成获得，Fmoc(9-芴甲氧羰基)基团作为α-氨基保护基的多肽合成方法—Fmoc法。肽段最后用TFA/二氧甲烷定量地从树脂上切除。以C18反相HPLC制备柱纯化。最后将制备的多肽样品旋转蒸发以除去残存有机试剂等,经冻干后制成白色粉末，以质谱仪鉴定，以反相HPLC分析其纯度，纯度要求大于99％。
本发明的黄嘌呤氧化酶抑制剂可以用于制备预防和治疗高尿酸血症和痛风疾病的药物。
本发明相对于现有技术具有如下的优点及效果：
本发明的四种多肽，可以化学合成，也可以从鲣鱼酶解液中定向制备，具有很好的黄嘌呤氧化酶抑制活性，因此可直接或作为先导化合物进行修饰改性处理应用于预防和治疗高尿酸血症和痛风疾病的保健食品或药物中。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
本发明中，黄嘌呤氧化酶抑制活性评价方法如下：
(1)在37℃条件下配制150mM，pH值7.4的HEPES缓冲液，4℃保藏，待用；
(2)用上述150mM的缓冲液配制所需样品，配置适宜的样品浓度；
(3)在96孔酶标板中依次加入50μL样品或50μL缓冲液(空白)，150μL黄嘌呤，每个样品做3个平行，37℃保温5min后加入50μL黄嘌呤氧化酶，30s读数一次吸光值，总计50次25min。读数完后以80μ的LHCl终止反应，取反应液以相应缓冲液稀释10倍，过0.25μm水性膜，待测尿酸浓度；
(4)高效液相色谱法测定反应后样品中尿酸的含量，以尿酸标准品定量。
(5)按下式计算黄嘌呤氧化酶抑制率：
I＝(CB-CS)/CB×100％
式中：I表示黄嘌呤氧化酶抑制率，CB为空白组(不加样品)反应后液相图谱尿酸峰的峰面积，CS表示样品组(加样品)反应后液相图谱尿酸峰的峰面积。
实施例1
鲣鱼肉中提取四种多肽FH、FK、FVR和LFW的方法，具体步骤如下：
(1)鲣鱼肉蛋白酶水解：将鲣鱼肉搅碎后，按质量比1:1加水搅拌，升温至55℃左右，加入鲣鱼肉质量1.0％的胰蛋白酶，酶解4h后升温至95℃灭酶15min，酶解液经过滤浓缩和喷雾干燥获得鲣鱼酶解物；
(2)乙醇分离：将鲣鱼酶解物按照质量比1:4加入80％(V/V)的乙醇，25℃条件下搅拌1小时，在4800×g条件下离心15min后，取上清液浓缩喷雾干燥后获得鲣鱼酶解物醇溶组分；
(3)凝胶柱纯化：将鲣鱼酶解物醇溶组分加水复溶至20％(W/V)浓度后，经过Sephadex G-15分离，上样量3mL，以水为流动相，流量为2mL/min。样品共洗脱为8个组分，将具有最高黄嘌呤氧化酶抑制活性的组分(第六个组分)收集后浓缩冻干得到凝胶柱纯化多肽；
(4)UPLC(超高液相色谱)分离：将凝胶柱纯化多肽粉末，用HSS T3(2.1×100mm,1.8μm,Waters,USA)色谱柱进行分离，流动相由含0.1％甲酸的超纯水(A)和乙腈(B)组成，洗脱方法为梯度洗脱即：0-2min，100％A；2-5min，等度洗脱至50％；5-7min，等度洗脱至30％；7-8min，等度洗脱至100％A；8-10min，100％A；分别收集1.7-1.8min、1.9-2.0min、4.7-4.8min、5.8-5.9min组分洗脱液，经MS/MS鉴定分别是多肽FH、FK、FVR、LFW。
实施例2
多肽FH的固相合成方法，具体步骤如下：
采用多肽固相合成方法合成多肽FH，Fmoc(9-芴甲氧羰基)基团作为α-氨基保护基的多肽合成方法—Fmoc法。先将Fmoc保护的保护的α-组氨酸(H)共价交联到树脂上，再经碱溶液脱除保护剂与羧基活化的α-苯丙氨酸(F)交联后FH，肽段最后用TFA/二氧甲烷定量地从树脂上切除。以C18反相HPLC制备柱纯化。最后将制备的多肽样品旋转蒸发以除去残存有机试剂等,经冻干后制成白色粉末，以质谱仪鉴定，以反相HPLC分析其纯度，纯度要求大于99％。合成多肽FH结构为：
按照上述多肽黄嘌呤氧化酶抑制活性评价方法测定FH的黄嘌呤氧化酶抑活性，结果表明，FH的黄嘌呤氧化酶抑制率为：21.69±1.12％，进一步分析其50％抑制率时多肽浓度(IC50)为：25.7mmol/L。
实施例3
多肽FK的固相合成方法，具体步骤如下：
采用多肽固相合成方法合成多肽FK，Fmoc(9-芴甲氧羰基)基团作为α-氨基保护基的多肽合成方法—Fmoc法。先将Fmoc保护的保护的α-赖氨酸(K)共价交联到树脂上，再经碱溶液脱除保护剂与羧基活化的α-苯丙氨酸(F)交联FK，肽段最后用TFA/二氧甲烷定量地从树脂上切除。以C18反相HPLC制备柱纯化。最后将制备的多肽样品旋转蒸发以除去残存有机试剂等,经冻干后制成白色粉末，以质谱仪鉴定，以反相HPLC分析其纯度，纯度要求大于99％。合成多肽FK结构为：
按照上述多肽黄嘌呤氧化酶抑制活性评价方法测定FK的黄嘌呤氧化酶抑活性，结果表明，FK的黄嘌呤氧化酶抑制率为：14.63±2.70％。
实施例4
多肽FVR的固相合成方法，具体步骤如下：
采用多肽固相合成方法合成多肽FVR，Fmoc(9-芴甲氧羰基)基团作为α-氨基保护基的多肽合成方法—Fmoc法。先将Fmoc保护的保护的α-精氨酸(R)共价交联到树脂上，再经碱溶液脱除保护剂与羧基活化的α-缬氨酸(V)交联，最后再与羧基活化的α-苯丙氨酸(F)交联获得FVR，肽段最后用TFA/二氧甲烷定量地从树脂上切除。以C18反相HPLC制备柱纯化。最后将制备的多肽样品旋转蒸发以除去残存有机试剂等,经冻干后制成白色粉末，以质谱仪鉴定，以反相HPLC分析其纯度，纯度要求大于99％。合成多肽FVR结构为：
按照上述多肽黄嘌呤氧化酶抑制活性评价方法测定FVR的黄嘌呤氧化酶抑活性，结果表明，FVR的黄嘌呤氧化酶抑制率为：14.98±1.22％。
实施例5
多肽LFW的固相合成方法，具体步骤如下：
采用多肽固相合成方法合成多肽LFW，Fmoc(9-芴甲氧羰基)基团作为α-氨基保护基的多肽合成方法—Fmoc法。先将Fmoc保护的保护的α-色氨酸(W)共价交联到树脂上，再经碱溶液脱除保护剂与羧基活化的α-苯丙氨酸(F)交联，最后再与羧基活化的α-亮氨酸(L)交联获得LFW，肽段最后用TFA/二氧甲烷定量地从树脂上切除。以C18反相HPLC制备柱纯化。最后将制备的多肽样品旋转蒸发以除去残存有机试剂等,经冻干后制成白色粉末，以质谱仪鉴定，以反相HPLC分析其纯度，纯度要求大于99％。合成多肽LFW结构为：
按照上述多肽黄嘌呤氧化酶抑制活性评价方法测定LFW的黄嘌呤氧化酶抑活性，结果表明，LFW的黄嘌呤氧化酶抑制率为：17.69±2.85％。
阳性对照品(别嘌呤醇)的黄嘌呤氧化酶抑制活性测定，具体步骤如下：，具体步骤如下：
按照上述黄嘌呤氧化酶抑制活性评价方法，将多肽换成别嘌呤醇。测定不同浓度的别嘌呤醇的黄嘌呤氧化酶抑活性，并按下式计算黄嘌呤氧化酶抑制率：
I＝(CB-CS)/CB×100％
式中：I表示黄嘌呤氧化酶抑制率，CB为空白组(不加别嘌呤多肽)反应后液相图谱尿酸峰的峰面积，CS表示别嘌呤组(加别嘌呤)反应后液相图谱尿酸峰的峰面积。
结果表明，别嘌呤醇黄嘌呤氧化酶抑制率为结果表明黄嘌呤氧化酶的50％抑制率时多肽浓度(IC50)为：22.0×10-3mmol/L。
对比实验例2-5与阳性对照例，结果表明，FH等多肽的黄嘌呤氧化酶抑制活性在别嘌呤醇的1‰左右，但由于多肽作为人体三大营养物质之一，无任何毒副作用，因此其摄入量的增加可以保证其较高的活性。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种黄嘌呤氧化酶抑制剂，其特征在于含有多肽FH、FK、FVR或LFW中的一种以上。
2.根据权利要求1所述的黄嘌呤氧化酶抑制剂，其特征在于：所述的四种多肽，可从鲣鱼肉蛋白酶解产物中提取分离获得。
3.根据权利1所述的黄嘌呤氧化酶抑制剂，其特征在于：所述的四种多肽是通过固相合成获得。
4.根据权利要求1所述的黄嘌呤氧化酶抑制剂，其特征在于：所述的四种多肽，由以下步骤分离获得：
(1)鲣鱼肉蛋白酶水解：将鲣鱼肉搅碎后，按质量比1:1加水搅拌，升温至50～60℃，加入鲣鱼肉质量1.0～2.0％的蛋白酶，酶解4～5h后升温至95℃灭酶15min，酶解液经过滤浓缩和喷雾干燥获得鲣鱼酶解物；
(2)乙醇分离：将鲣鱼酶解物按照质量比1:4～1:6加入60～80％(V/V)的乙醇，20～40℃条件下搅拌1～2小时，离心分离后，取上清液浓缩喷雾干燥后获得鲣鱼酶解物醇溶组分；
(3)凝胶柱纯化：将鲣鱼酶解物醇溶组分加水复溶至20～30％(W/V)浓度后，经过Sephadex G-15分离，上样量2～4mL，以水为流动相，流量为2～5mL/min，将具有最高黄嘌呤氧化酶抑制活性的组分收集后浓缩冻干得到凝胶柱纯化多肽；
(4)UPLC分离：将凝胶柱纯化多肽粉末，用HSS T3色谱柱进行分离，流动相由含0.1％甲酸的超纯水(A)和乙腈(B)组成，洗脱方法为梯度洗脱即：0-2min，100％A；2-5min，等度洗脱至50％；5-7min，等度洗脱至30％；7-8min，等度洗脱至100％A；8-10min，100％A；分别收集1.7-1.8min、1.9-2.0min、4.7-4.8min、5.8-5.9min组分洗脱液，分别是多肽FH、FK、FVR、LFW。
5.根据权利要求4所述的黄嘌呤氧化酶抑制剂，其特征在于：步骤(1)所述的蛋白酶为中性蛋白酶、胰蛋白酶或Alcalase 2.4L蛋白酶。
6.权利要求1-5任一项所述的黄嘌呤氧化酶抑制剂在制备预防和治疗高尿酸血症和痛风疾病的药物中的应用。
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