CN108778477A - 分叉混合器及其使用和制造方法 - Google Patents

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Abstract

本文公开了具有流经环形混合元件的分叉流体流的流体混合器。该混合器至少部分地通过迪恩涡流运行。因此，该混合器被称为迪恩涡流分叉混合器(“DVBM”)。DVBM利用迪恩涡流和形成混合器的流体通道的不对称分叉来实现优化微流体混合的目标。可以将公开的DVBM混合器并入本领域技术人员已知的希望在其中混合两种或更多种流体的任何流体(例如微流体)装置中。所公开的混合器可以与本领域技术人员已知的任何流体元件组合，包括注射器、泵、入口、出口、非DVBM混合器、加热器、测定仪、检测器等。

Description

分叉混合器及其使用和制造方法
相关申请的交叉引用
本申请要求于2016年1月6日提交的美国申请No.62/275,630的权益，其全部公开内容通过引用并入本文。
背景技术
最近的发展中已经见到用于在工业相关流速(例如，10-12mL/min)下制造纳米粒子的高性能微流体混合器。虽然这些混合器已在药物开发市场中得到广泛采用，但目前使用的混合器难以制造并具有某些性能限制。同时，存在能够以更小体积(在一百微升数量级)工作的混合器的市场。运行现有的混合器所需的高流速，以及体积损失，使得它们不适合这种应用。一种解决方案将是小型化现有的技术，例如具有较小尺寸的交错人字形混合器(SHM)。然而，这种装置将需要<50μm的结构，其使用传统上用于加工注塑工具(大规模生产塑料微流体装置的优选方法)的工具将难以制造。
鉴于使传统微流体混合器小型化的固有困难，需要能够实现廉价制造的新混合器设计以继续微流体混合器使用的商业开拓。
发明内容
提供此发明内容来以简化形式介绍一些概念，这些概念将在下面的发明详述中进一步描述。此发明内容并非旨在确定要求保护的主题的关键特征，也并非旨在用作帮助确定要求保护的主题的范围。
在本文的某些实施方案中公开了作为有效的混合器运行的微流体装置的新构造。在某些实施方案中这些新混合器可使用注塑工具(tooling)制造，其允许廉价且有效地制造这些装置。
在一个方面，提供了一种通过迪恩涡流(Dean vortexing)进行运行以至少混合第一液体和第二液体的混合器，该混合器包括通向串联布置的多个环形混合元件的入口通道，其中该多个环形混合元件包括在入口通道下游的第一环形混合元件，以及经由第一颈部区域与所述第一环形混合元件流体连通的第二环形混合元件，并且其中第一环形混合元件限定了在所述入口通道和所述第一颈部区域之间的第一颈部角度。
在另一方面，提供了使用本文公开的混合器的方法。在一个实施方案中，该方法包括通过使第一液体和第二液体流过(例如，推动(impelling)其通过或推进(urging)其通过)本文公开的混合器来混合第一液体和第二液体，以产生混合溶液。
在另一方面，提供了制造所述混合器的方法。在一个实施方案中，提供了包括使用立铣刀(endmill)形成母模的方法，其中将所述母模构造为形成根据本文公开的实施方案的DVBM混合器。
附图说明
当结合附图时，通过参考以下发明详述，本发明的前述方面和许多附带优点将变得更容易且更好理解，其中：
图1是根据本文公开的实施方案的混合两种液体的示例性迪恩涡流分叉混合器(Dean Vortex Bifurcating Mixers，“DVBM”)混合器的显微图。
图2-4是根据本文公开的实施方案的DVBM混合器的部分的示意图。
图5是根据本文公开的实施方案的示例性DVBM混合器的图示。
图6是根据本文公开的实施方案的DVBM混合器的一部分的示意图。
图7图示了在各种颈部角度下的示例性DVBM中的测量混合时间。
图8图示了示例性和对比DVBM混合器的测量混合时间。
图9图示了交错人字形混合器和两个示例性DVBM混合器的粒度和多分散性指数(“PDI”)的比较。
图10是混合前DVBM混合器的显微图。这种图像用作图像分析的“模板”。
图11是运行中的DVBM混合器的显微图，其中将无色透明液体(clear)和蓝色液体混合以在该图像的最右侧形成黄色液体(即，混合完成)。
图12是显示使用霍夫圆变换检测的圆的显微图。
图13A-13C是混合器的经处理的模板和数据图像。
图14是应用了掩模(Mask)的模板图像。
图15是应用了掩模的数据(混合)图像。
图16是已计数的像素(counted pixels)为白色的的数据(混合)图像。
图17图示了由根据本文公开的实施方案的代表性DVBM产生的脂质体的尺寸和PDI特征。
图18图示了由根据本文公开的实施方案的代表性DVBM产生的乳剂包封的治疗粒子的尺寸和PDI特征，以及与其他类似组合物的不含治疗剂的乳液粒子的比较。
图19图示了由根据本文公开的实施方案的代表性DVBM产生的聚合物纳米粒子的尺寸和PDI特征。
发明详述
当流体流过弯曲通道时，由于流体在该位置处的向心力和较高的速度(由无滑移边界环境引起)，朝向通道中心的流体被推动向外。这些力的作用引起流体以称为迪恩涡流(Dean vortexing)的形式垂直于通道旋转。
本文公开了具有经过环形混合元件的分叉流体流的流体混合器。该混合器至少部分地通过迪恩涡流运行。因此，该混合器被称为迪恩涡流分叉混合器(“DVBM”)。DVBM利用迪恩涡流和形成混合器的流体通道的不对称分叉来实现经优化的微流体混合的目标。可以将公开的DVBM混合器并入本领域技术人员已知的希望在其中混合两种或更多种流体的任何流体(例如微流体)装置中。所公开的混合器可以与本领域技术人员已知的任何流体元件组合，包括注射器、泵、入口、出口、非DVBM混合器、加热器、测定仪(assays)、检测器等。
所提供的DVBM混合器包括多个环形混合元件(在本文中也称为“环形混合器”)。如本文所使用的，“环形”是指具有两个“腿(leg)”通道的大致(generally)圆形的结构，所述“腿”通道界定了在所述环形混合器的入口和出口之间的环形的圆周(circumference)。在一些实施方案中，所述环形混合器是圆形的。在另一些实施方案中，所述环形混合器不是完美的圆形且可代替地具有椭圆形或不规则形状。
在一个方面，提供了通过迪恩涡流运行以至少混合第一液体和第二液体的混合器，该混合器包括通向串联布置的多个环形混合元件的入口通道，其中该多个环形混合元件包括在入口通道下游的第一环形混合元件，以及经由第一颈部区域与该第一环形混合元件流体连通的第二环形混合元件，并且其中第一环形混合元件限定了在所述入口通道和所述第一颈部区域之间的第一颈部角度。
在所述DVBM中，两种(或更多种)流体，例如经由入口通道，从两个(或更多个)分开的入口(每一个入口引入要混合的两种(或更多种)流体中的一种)，进入混合器中。两种流体流入且在一个区域中最初地结合，但之后遇到流动路径中的分叉进入两个不同长度的弯曲通道。这两个弯曲通道在本文中是指环形混合器的“腿”。不同的长度具有不同的阻抗(本文中的阻抗(impedance)被定义为压力/流速(例如，(PSI*min)/mL)。在一个实施方案中，第一个腿与第二个腿相比的阻抗比为约1:1至约10:1。该不平衡导致一个腿中比另一个腿中流进更多的流体。该阻抗的不平衡造成与所述阻抗比非常相近的体积比。因此，在一个实施方案中，第一个腿与第二个腿相比的体积比为约1:1至约10:1。阻抗(或每长度*粘度的阻抗)与装置运行完全无关。
如果腿的横截面相同，则通过不同的长度实现不同的阻抗并且发生混合。如果存在真正的1:1阻抗，则体积在腿之间平均分配，但仍然通过迪恩涡流发生混合；然而，在这种情况下，分叉的好处并未得到充分利用。
图1中画出了具有一系列四个环形混合器的示例性DVBM。
在一个实施方案中，混合器的通道(例如，腿)具有大致均匀的横向横截面积(例如，高度和宽度)。该通道可以使用标准宽度和高度测量来限定。在一个实施方案中，该通道具有约100微米至约500微米的宽度以及约50微米至约200微米的高度。在一个实施方案中，该通道具有约200微米至约400微米的宽度以及约100微米至约150微米的高度。在一个实施方案中，该通道具有约100微米至约1毫米的宽度以及约100微米至约1毫米的高度。在一个实施方案中，该通道具有约100微米至约2毫米的宽度以及约100微米至约2毫米的高度。
在另一个实施方案中，通道面积在单个环形或环形对之内变化。流体动力学直径通常用于表征微流体通道尺寸(dimensions)。如本文所使用的，流体动力学直径使用通道宽度和高度尺寸定义为(2*宽度*高度)/(宽度+高度)。在一个实施方案中，该混合器的通道具有约20微米至约2mm的流体力学直径。在一个实施方案中，该混合器的通道具有约20微米至约1mm的流体力学直径。在一个实施方案中，该混合器的通道具有约20微米至约300微米的流体力学直径。在一个实施方案中，该混合器的通道具有约113微米至约181微米的流体力学直径。在一个实施方案中，该混合器的通道具有约150微米至约300微米的流体力学直径。在一个实施方案中，该混合器的通道具有约1mm至约2mm的流体力学直径。在一个实施方案中，该混合器的通道具有约500微米至约2mm的流体力学直径。
在一个实施方案中，混合器是微流体混合器，其中环形混合元件的腿具有微流体尺寸。
为了维持层流并保持溶液在微流体装置中的行为是可预测的且方法是可重复的，将该系统设计成支持低雷诺数(Reynolds number)下的流动。在一个实施方案中，第一混合器经确定尺寸并被构造为在小于2000的雷诺数下混合第一溶液和第二溶液。在一个实施方案中，第一混合器经确定尺寸并被构造为在小于1000的雷诺数下混合第一溶液和第二溶液。在一个实施方案中，第一混合器经确定尺寸并被构造为以在小于900的雷诺数下混合第一溶液和第二溶液。在一个实施方案中，第一混合器经确定尺寸并被构造为在小于500的雷诺数下混合第一溶液和第二溶液。
参见图2和图3，其提供了阐释性装置，以更好地解释本文公开的实施方案。图2图示了通过改变DVBM中的通道长度而获得的阻抗差。在这种情况下，存在四种不同的路径长度：针对路径A的La、针对路径B的Lb、针对路径C的Lc以及针对路径D的Ld。因此，第一环形的阻抗比将是Lb:La和Lc:Ld。图3图示了通过改变DVBM中的通道宽度而获得的阻抗差。在这种情况下，存在四种不同的通道宽度：针对路径A的wa、针对路径B的wb、针对路径C的wc以及针对路径D的wd。因此，第一环环形对的阻抗比将是(近似)wa:wb和wc:wd。
所示的混合器包括两个环形混合元件，每一个由四个“腿”(A-D)限定，通过所述腿，流体将沿着用于由腿创建的流体的四个“路径”(A-D)流动。由在该装置中创建的路径导致的阻抗不平衡引起通过路径A(在腿A中)的流体比通过路径B(在腿B中)的多。设计这些弯曲的通道以引起迪恩涡流。在离开这些弯曲通道时，流体再次重新组合并通过第二分叉分离。如之前一样，这种分离导致两个不同阻抗的通道，然而，这次它们的阻抗比已经被反转。在图2中，路径C(通过腿C)将具有比路径D(通过腿D)更小的阻抗并且等于路径A的阻抗。同样，路径D和路径B将匹配。结果，路径C将含有来自路径A和路径B两者的流体。当这种导致交替阻抗的分叉模式重复了几个循环后，所述两种流体被“揉合”在一起(例如，如通过图1中的颜色变化形象化地阐释)，导致两者之间的接触面积增加，因此减少了混合时间。这种揉合与交错人字形混合器(SHM)使用的机制相同，但使用更简单的平面结构来实现。
如图2中所阐释的，环形混合元件的两个腿的长度组合为环形的总周长，该总周长通过两个腿通道宽度的中心线限定。腿相交的两个点(例如，所述环形混合元件的流动路径的起点和终点)由穿过入口、出口或颈部的中心线与环形相交的位置限定。参见图2，其中“组合流”线与“路径”相交。
给定长度的通道上的压力损失由该等式给出：
ΔP＝RHQ
其中
RH＝水阻力
且
Q＝体积流量
针对宽度w和长度h的通道(其中h<w)
其中μ是流体粘度且L是通道长度。从该表达式可以清楚地看出，如果h保持不变，所述阻抗比可以通过改变L(图2)或w(图3)中的任何一个来实现。
术语“内半径”(R)被定义为环形结构内部的半径。图4图示了环形混合元件的内半径(R)。
环形的外半径被定义为内半径加上腿通道的宽度，由此测量半径。如本文其它地方所述，在某个实施方案中，环形的两个腿具有相同的宽度；在其它实施方案中，这两个腿具有不同的宽度。因此，单个环形可具有不同的半径，取决于测量位置。在这样的实施方案中，外半径可由环形周围的外半径的平均值限定。可变半径环形的最大半径被定义为连接环形中心的相对侧上的最远点的线的长度的一半。
在一个实施方案中，混合器包括多个环形混合元件(“环形”)。在一个实施方案中，多个环形都具有大致相同的半径。在一个实施方案中，并非所有的环形都具有大致相同的半径。在一个实施方案中，混合器包括一对或更多对环形。在一个实施方案中，环形对中的两个环形具有大致相同的半径。在另一个实施方案中，所述两个环形具有不同的半径。在一个实施方案中，混合器包括第一对和第二对。在一个实施方案中，第一对中的环形半径与第二对中的环形半径大致相同。在另一个实施方案中，第一对中的环形半径与第二对中的环形半径大致不相同(not about the same)。
本文公开的混合器包括两个或更多个环形，以便充分混合移动通过所述混合器的两种或更多种液体。在某些实施方案中，混合器包括基础结构，其是作为一对连接在一起的两个环形(例如，如图5中所阐释的)。这两个环形通过颈部以一个颈部角度连接。在一个实施方案中，混合器包括1至10对的环形(即，2至20个环形)，其中所述对(pair)被定义为在阻抗、结构和混合能力方面具有大致相同的特性(尽管每对中的两个环形可以是不同的)。在一个实施方案中，所述混合器包括2至8对环形。在一个实施方案中，所述混合器包括2至6对环形。
在另一个实施方案中，无论环形是否成对布置，混合器包括2至20个环形。
图5是代表性混合器，其包括一系列重复的环形对，4对总共8个环形。在每对中，第一环形具有长度为a和b的“腿”，在第二环形中，腿具有长度c和d。在一个实施方案中，长度a和c相等且b和d相等。在另一个实施方案中，a:b的比例等于c:d。图5的混合器是具有一致的通道宽度、环形半径、颈部角度(120度)和颈部长度的混合器的实例。
环形的腿的长度可以在环形对之间相同或不同。参见图2和图6，至少一个环形的两个腿是不同的，从而产生颈部角度。在一个实施方案中，混合器中的第一环形的腿为0.1mm至2mm。在另一个实施方案中，混合器中的环形的所有腿都在此范围内。
在其最简单的形式中，利用迪恩涡流的混合器包括环形之间没有任何“颈部”的一系列环形。然而，这种简单的概念将导致所述两个环形相交处的锋利的(sharp)“刀口”结构。使用标准加工技术不可能为这样的结构加工模具。克服这个问题的两个最简单的方法是向该结构引入半径(其中所述半径与所用立铣刀的半径相同)或在环形之间创建通道区域或“颈部”。如通过混合速度的测量所示(参见下面的示例性装置测试和结果部分)，这两种修改都导致混合性能降低。这种性能损失可能是由于流体为了进入下一个环形而被迫做出方向上的突然改变而造成的损失。为了克服这种性能上的损失，所述DVBM在环形之间使用了一个有角度的“颈部”。
颈部角度被定义为相对于每个环形的中心所形成的由穿过每个环形的进入通道(entrance channel)和离去通道(exit channel)的中心的线限定的最小角度(shortestangle)。图6图示了公开实施方案中的颈部角度的测量。
每对环形根据它们之间的颈部角度构成。在与入口通道(inlet channel)或出口通道(oulet channel)相邻接的环形(即多个环形的起点或终点处的环形)中，颈部角度是通过假设该入口通道或出口通道是那个环形的颈部而限定的角度。
在一个实施方案中，对于所述装置的每个环形，颈部角度大致相同。在另一个实施方案中，存在多个颈部角度，使得不是每个环形都具有相同的颈部角度。
在一个实施方案中，颈部角度是0至180度。在另一个实施方案中，所述颈部角度是90至180度。在另一个实施方案中，所述颈部角度是90至150度。在另一个实施方案中，所述颈部角度是100至140度。在另一个实施方案中，所述颈部角度是110至130度。在另一个实施方案中，所述颈部角度约是120度。
参考图6，颈部长度被定义为相邻环形上曲线方向发生变化的点之间的距离。
在一个实施方案中，颈部长度至少是用于制造混合器的立铣刀的曲率半径的两倍。在一个实施方案中，颈部为至少0.05mm长。在一个实施方案中，颈部为至少1mm长。在一个实施方案中，颈部为至少0.2mm长。在一个实施方案中，颈部为至少0.25mm长。在一个实施方案中，颈部为至少0.3mm长。在一个实施方案中，颈部为0.05mm至2mm长。在一个实施方案中，颈部为0.2mm至2mm长。
关于用于形成混合器的材料，可用于形成流体装置的任何已知的或将来开发的材料都可以使用。在一个实施方案中，混合器包括选自由聚丙烯、聚碳酸酯、COC、COP、PDMS、聚苯乙烯、尼龙、丙烯酸、HDPE、LDPE、其他聚烯烃及其组合构成的组的聚合物。非聚合物材料也可用于制备该混合器，包括诸如传统二氧化硅类玻璃的无机玻璃、金属和陶瓷。
在某些实施方案中，多个混合器被包括在同一“芯片”上(即，含有多个混合器的单个基体)。在这样的实施方案中，DVBM混合器被认为是串联的多个环形混合元件，其分别以入口和出口通道开始和结束。因此，具有多个混合器的芯片包括具有多个以并联或串联构造的DVBM混合器(每个包括多个环形混合元件)的实施方案。在另一个实施方案中，多个混合器包括一个或更多个DVBM混合器和一个非DVBM混合器(例如，SHM)。通过组合混合器类型，每种类型的混合器的强度可以在单个装置中利用。
使用方法
在另一方面，提供了使用本文公开的混合器的方法。在一个实施方案中，该方法包括通过使第一液体和第二液体流过(例如，推动(impelling)其通过或推进(urging)其通过)本文公开的混合器来混合第一液体和第二液体，以产生混合溶液。在限定所述DVBM装置及其性能的背景下，本文其他地方详细描述了这些方法。所公开的混合器可用于本领域技术人员已知的任何混合应用，其中两种或更多种液体蒸汽以相对低的体积混合(例如，微流体-水平)。
在一个实施方案中，将混合器并入包括多个混合器(其包括DVBM)的更大的装置中，且该方法进一步包括使第一液体和第二液体流过多个混合器以形成混合溶液。该实施方案涉及混合器的平行化以在单个装置中产生更高的混合体积。这种平行化在通过引用并入的专利文件中讨论。
在一个实施方案中，所述第一液体包括第一溶剂。在一个实施方案中，所述第一溶剂是水溶液。在一个实施方案中所述水溶液是限定pH的缓冲液。
在一个实施方案中，所述第一液体包括在第一溶剂中的一种或更多种大分子。
在一个实施方案中所述大分子是核酸。在另一个实施方案中，所述大分子是蛋白质。在又一个实施方案中所述大分子是多肽。
在一个实施方案中，所述第一液体包括在第一溶剂中的一种或更多种低分子量化合物。
在一个实施方案中，所述第二液体包括在第二溶剂中的脂质粒子形成材料。
在一个实施方案中，所述第二液体包括在第二溶剂中的聚合物粒子形成材料。
在一个实施方案中，所述第二液体包括在第二溶剂中的脂质粒子形成材料和一种或更多种大分子。
在一个实施方案中，所述第二液体包括在第二溶剂中的脂质粒子形成材料和一种或更多种低分子量化合物。
在一个实施方案中，所述第二液体包括在第二溶剂中的聚合物粒子形成材料和一种或更多种大分子。
在一个实施方案中，所述第二液体包括在第二溶剂中的聚合物粒子形成材料和一种或更多种低分子量化合物。
在一个实施方案中，所述混合溶液包括通过将所述第一液体和所述第二液体混合产生的粒子。在一个实施方案中，所述粒子选自由脂质纳米粒子和聚合物纳米粒子组成的组。
制造方法
在另一方面，提供了制造所述混合器的方法。在一个实施方案中，提供了包括使用立铣刀形成母模(master mold)的方法，其中将所述母模构造为形成根据本文公开的实施方案的DVBM混合器。虽然在某些实施方案中使用立铣刀来制造该母版(master)，但在其它实施方案中，使用包括光刻或电铸的技术形成所述母版。在这样的实施方案中，R是特定技术允许的最小结构尺寸。
在使用注射成型生产装置并且通过铣削(milling)生产注射成型插入件的情况下，环形混合元件的内半径(R)大于或等于用于生产形成混合器的模具的立铣刀的半径。对于大规模生产，无论其是通过压花、浇铸、模塑还是任何其他复制技术进行，都需要制造母版(例如模具)。这样的母版最容易使用精密铣削机(mill)进行制备。在铣削过程中，将称为立铣刀的高速、旋转切削工具经过一块固体材料(诸如钢板)以移除某些部分并形成所需的结构。因此，立铣刀的半径限定了要形成的任何结构的最小半径。也可通过其他技术来制造母版，例如光刻、电铸或其他技术，在这种情况下，所选技术的分辨率(resolution)将限定环形的最小内半径。在一个实施方案中，混合器的内半径是0.1mm至2mm。在一个实施方案中，所述混合器的内半径是0.1mm至1mm。
定义
微流体
如本文所使用的，术语“微流体”指用于操作(例如流动、混合等)流体样本的系统或装置，包括至少一个具有微米量级尺寸(即，少于1mm的尺寸)的通道。
治疗材料
如本文所使用的，术语“治疗材料”被定义为旨在提供药理学活性或另外在疾病的诊断、治愈、缓解、理解(understanding)、治疗或预防中具有直接效果或在恢复、纠正或改变生理功能中具有直接效果的物质。治疗材料包括但不限于小分子药物、核酸、蛋白质、肽、多糖、无机离子和放射性核素。
纳米粒子
如本文所使用的，术语“纳米粒子”被定义为包括多于一种组分材料(例如脂质、聚合物等)的均匀粒子，用于包封治疗材料并且拥有小于250纳米的最小尺寸。纳米粒子包括但不限于脂质纳米粒子和聚合物纳米粒子。在一个实施方案中，构造所述装置以形成脂质纳米粒子。在一个实施方案中，构造所述装置以形成聚合物纳米粒子。在一个实施方案中，提供用于形成脂质纳米粒子的方法。在一个实施方案中，提供用于形成聚合物纳米粒子的方法。
脂质纳米粒子
在一个实施方案中，脂质纳米粒子包括：
(a)核心；和
(b)包围所述核心的壳，其中所述壳包括磷脂。
在一个实施方案中，核心包括脂质(例如，脂肪酸甘油三酯)并且是固体。在另一个实施方案中，核心是液体(例如含水的)，并且粒子是囊泡，例如脂质体。在一个实施方案中，包围核心的壳是单层的。
如上所述，在一个实施方案中，脂质核包括脂肪酸甘油三酯。合适的脂肪酸甘油三酯包括C8-C20脂肪酸甘油三酯。在一个实施方案中，脂肪酸甘油三酯是油酸甘油三酯。
脂质纳米粒子包括壳，所述壳包括围绕核的磷脂。合适的磷脂包括二酰基磷脂酰胆碱、二酰基磷脂酰乙醇胺、神经酰胺、鞘磷脂、二氢鞘磷脂、脑磷脂和脑苷脂。在一个实施方案中，所述磷脂是C8-C20脂肪酸二酰基磷脂酰胆碱。代表性的磷脂是1-棕榈酰-2-油酰磷脂酰胆碱(POPC)。
在某些实施方案中，磷脂与脂肪酸甘油三酯的比例是20:80(mol:mol)至60:40(mol:mol)。优选地，甘油三酯以大于40％且小于80％的比例存在。
在某些实施方案中，纳米粒子还包括甾醇。代表性甾醇包括胆固醇。在一个实施方案中，磷脂与胆固醇的比例是55:45(mol:mol)。在代表性实施方案中，所述纳米粒子包括55-100％的POPC和多至10mol％的PEG-脂质。
在其它实施方案中，本公开的脂质纳米粒子可包括一种或多种包括磷酸甘油酯的其它脂质，其代表性的例子包括磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酸、棕榈酰油酰磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰胆碱(lyosphosphatidylcholine)、溶血磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰卵磷脂、二油酰磷脂酰胆碱(dioleoylphosphatidylcholine)、二硬脂酰磷脂酰胆碱和二亚油酰磷脂酰胆碱。其他缺乏磷的化合物，例如鞘脂和鞘糖脂家族是可用的。三酰基甘油也是可用的。
本发明的代表性纳米粒子具有约10至约100nm的直径。该直径下限是约10至约15nm。
本公开的限定尺寸脂质纳米粒子可包括用作治疗剂和/或诊断剂的一种或更多种低分子量化合物。这些试剂通常包含在粒子核心内。本公开的纳米粒子可包括种类繁多的治疗剂和/或诊断剂。
合适的低分子量化合物包括化学治疗剂(即，抗肿瘤剂)、麻醉剂、β-肾上腺素能阻滞剂、抗高血压剂、抗抑郁剂、抗惊厥剂、止吐剂，抗组胺剂、抗心律失常剂和抗疟剂。
代表性的抗肿瘤剂包括多柔比星、柔红霉素、丝裂霉素、博来霉素、链脲佐菌素、长春碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine)、氮芥、盐酸盐、美法仑、环磷酰胺、三乙基硫代磷酰胺(triethylenethiophosphoramide)、卡马司汀(carmaustine)、洛莫司汀、司莫司汀、氟尿嘧啶、羟基脲、硫鸟嘌呤、阿糖胞苷、氟尿苷、氮烯咪胺(decarbazine)、顺铂、丙卡巴肼、长春瑞滨、环丙沙星(ciprofloxacion)、诺氟沙星、紫杉醇、多西紫杉醇、依托泊苷、贝沙罗汀、替尼泊苷、维甲酸、异维A酸、西罗莫司、氟维司群(fulvestrant)、戊柔比星(valrubicin)、长春地辛、甲酰四氢叶酸、伊立替康、卡培他滨、吉西他滨、米托蒽醌盐酸盐、奥沙利铂、阿霉素、甲氨蝶呤、卡铂、雌莫司汀，及其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，所述脂质纳米粒子是核酸脂质纳米粒子。
术语“核酸脂质纳米粒子”指含有核酸的脂质纳米粒子。该脂质纳米粒子包括一种或更多种阳离子脂质、一种或更多种第二脂质和一种或更多种核酸。
阳离子脂质。脂质纳米粒子包括阳离子脂质。正如本文所使用的，术语“阳离子脂质”指这样的脂质，其为阳离子或当pH降低至低于所述脂质的可电离基团的pK时变成阳离子(质子化)，但在更高pH值下逐渐变得更中性。在低于pK的pH值下，则脂质能够与带负电的核酸(例如，寡核苷酸)缔合(associate with)。如本文所使用的，术语“阳离子脂质”包括在pH降低时呈现(assume)正电荷的两性离子脂质。
术语“阳离子脂质”指在选择性pH(例如生理pH)下带有净正电荷的许多脂质种类中的任何一种。这种脂质包括但不限于N,N-二油烯基-N,N-二甲基氯化铵(DODAC)；N-(2,3-二油烯基氧基)丙基)-N,N,N-三甲基氯化铵(DOTMA)；N,N-二硬脂基-N,N-二甲基溴化铵(DDAB)；N-(2,3-二油酰氧基)丙基)-N,N,N-三甲基氯化铵(DOTAP)；3-(N-(N',N'-二甲基氨基乙烷)-氨基甲酰基)胆固醇(DC-Chol)和N-(1,2-二肉豆蔻酰氧基丙-3-基)-N,N-二甲基-N-羟乙基溴化铵(DMRIE)。另外，可获得许多阳离子脂质的商业制剂，其可用于本公开内容。这些包括，例如，(包含DOTMA和1,2-二油酰-sn-3-磷酸乙醇胺(DOPE)的市售阳离子脂质体，来自GIBCO/BRL，Grand Island，NY)；(包含N-(1-(2,3-二油烯基氧基)丙基)-N-(2-(精胺甲酰胺基)乙基)-N,N-二甲基三氟乙酸氨(DOSPA)和(DOPE)的市售阳离子脂质体，来自GIBCO/BRL)；和(包含乙醇中二十八烷基酰胺基甘氨酸羧基精胺(dioctadecylamidoglycycarboxyspermine)(DOGS)的市售阳离子脂质，来自Promega Corp.，Madison，WI)。以下脂质是阳离子并且在低于生理pH的条件下具有正电荷：DODAP、DODMA、DMDMA、1,2-二亚油基氧基-N,N-二甲基氨基丙烷(DLinDMA)、1,2-二亚油基氧基-N、N-二甲基氨基丙烷(DLenDMA)。
在一个实施方案中，阳离子脂质是氨基脂质。本公开中有用的合适的氨基脂质包括WO2009/096558中描述的那些，其通过引用整体并入本文。代表性的氨基脂质包括1,2-二亚油基氧基-3-(二甲基氨基)乙酰氧基丙烷(DLin-DAC)、1,2-二亚油基氧基-3-吗啉代丙烷(DLin-MA)、1,2-二亚油酰基-3-二甲基氨基丙烷(DLinDAP)、1,2-二亚油基硫代-3-二甲基氨基丙烷(DLin-S-DMA)、1-亚油酰基-2-亚油基氧基-3-二甲基氨基丙烷(DLin-2-DMAP)、1,2-二亚油基氧基-3-三甲基氨基丙烷氯化物盐(DLin-TMA·Cl)、1,2-二亚油酰基-3-三甲基氨基丙烷氯化物盐(DLin-TAP·Cl)、1,2-二亚油基氧基-3-(N-甲基哌嗪基)丙烷(DLin-MPZ)、3-(N,N-二亚油基氨基)-1,2-丙二醇(DLinAP)、3-(N,N-二油烯基氨基)-1,2-丙二醇(DOAP)、1,2-二亚油基氧基-3-(2-N,N-二甲基氨基)乙氧基丙烷(DLin-EG-DMA)和2,2-二亚油基-4-二甲基氨基甲基-[1,3]-二氧戊环(DLin-K-DMA)。
合适的氨基脂质包括具有下式的氨基脂质：
其中R1和R2是相同或不同的且独立地是任选取代的C10-C24烷基、任选取代的C10-C24烯基、任选取代的C10-C24炔基或任选取代的C10-C24酰基；
R3和R4是相同或不同的且独立地是任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、或任选取代的C2-C6炔基，或R3和R4可连接形成任选取代的4至6个碳原子和1或2个选自氮和氧的杂原子的杂环；
R5不存在或存在，并且当存在时是氢或C1-C6烷基；
m、n和p是相同或不同的且独立地是0或1，前提是m、n和p不同时为0；
q是0、1、2、3或4；且
Y和Z是相同或不同的，独立地是O、S或NH。
在一个实施方案中，R1和R2各自是亚油基，且所述氨基脂质是二亚油基氨基脂质。在一个实施方案中，所述氨基脂质是二亚油基氨基脂质。
代表性的可用的二亚油基氨基脂质具有下式
其中n是0、1、2、3或4。
在一个实施方案中，阳离子脂质是DLin-K-DMA。在一个实施方案中，所述阳离子脂质是DLin-KC2-DMA(以上DLin-K-DMA，其中n是2)。
其他适合的阳离子脂质包括，在约生理pH下携带净正电荷的阳离子脂质，除了上述那些特别描述的之外，N,N-二油烯基-N,N-二甲基氯化铵(DODAC)；N-(2,3-二油烯基氧基)丙基-N,N-N-三乙基氯化铵(DOTMA)；N,N-二硬脂基-N,N-二甲基溴化铵(DDAB)；N-(2,3-二油酰氧基)丙基)-N,N,N-三甲基氯化铵(DOTAP)；1,2-二油烯基氧基-3-三甲基氨基丙烷氯化物盐(DOTAP·Cl)；3β-(N-(N',N'-二甲基氨基乙烷)氨基甲酰基)胆固醇(DC-Chol)、N-(1-(2,3-二油酰氧基)丙基)-N-2-(精胺甲酰胺基)乙基)-N,N-二甲基三氟乙酸铵(DOSPA)、二十八烷基酰氨基甘氨酸羧基精胺(DOGS)、1,2-二油酰-3-二甲基铵丙烷(DODAP)、N,N-二甲基-2,3-二油酰氧基)丙胺(DODMA)和N-(1,2-二肉豆蔻酰氧基丙-3-基)-N,N-二甲基-N-羟乙基溴化铵(DMRIE)。另外，可以使用许多阳离子脂质的商业制剂，例如LIPOFECTIN(包括DOTMA和DOPE，可从GIBCO/BRL获得)和LIPOFECTAMINE(包括DOSPA和DOPE，可从GIBCO/BRL获得)。
阳离子脂质以约30至约95摩尔百分比的量存在于脂质粒子中。在一个实施方案中，阳离子脂质以约30至约70摩尔百分比的量存在于脂质粒子中。在一个实施方案中，阳离子脂质以约40至约60摩尔百分比的量存在于脂质粒子中。
在一个实施方案中，脂质粒子仅包括一种或更多种阳离子脂质和一种或更多种核酸(“由其组成”)。
第二脂质。在某些实施方案中，所述脂质纳米粒子包括一种或更多种第二脂质。合适的第二脂质在纳米粒子形成期间稳定其形成。
术语“脂质”是指一组是脂肪酸的酯类的有机化合物，其特征在于不溶于水但可溶于许多有机溶剂。脂质通常分为至少三类：(1)“简单脂质”，其包括脂肪、油和蜡；(2)“复合脂质”，包括磷脂和糖脂；以及(3)“衍生脂质”，例如类固醇。
合适的稳定化脂质包括中性脂质和阴离子脂质。
中性脂质。术语“中性脂质”是指在生理pH下以不带电或中性两性离子形式存在的许多脂质种类中的任何一种。代表性的中性脂质包括二酰基磷脂酰胆碱、二酰基磷脂酰乙醇胺、神经酰胺、鞘磷脂、二氢鞘磷脂、脑磷脂和脑苷脂。
示例性的脂质包括，例如二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、二油酰磷脂酰胆碱(DOPC)、二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、二油酰磷脂酰甘油(DOPG)、二棕榈酰磷脂酰甘油(DPPG)、二油酰-磷脂酰乙醇胺(DOPE)、棕榈酰油酰磷脂酰胆碱(POPC)、棕榈酰油酰-磷脂酰乙醇胺(POPE)和二油酰磷脂酰乙醇胺4-(N-马来酰亚胺甲基)-环己烷-1-羧酸酯(DOPE-mal)、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺(DPPE)、二肉豆蔻酰磷酸乙醇胺(DMPE)、二硬脂酰-磷脂酰乙醇胺(DSPE)、16-O-单甲基PE、16-O-二甲基PE、18-反式PE、1-硬脂酰基-2-油酰-磷脂酰乙醇胺(SOPE)和1,2-二反油酰(dielaidoyl)-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺(反式DOPE)。
在一个实施方案中，所述中性脂质是1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DSPC)。
阴离子脂质。术语“阴离子脂质”是指在生理pH下带负电的任何脂质。这些脂质包括磷脂酰甘油、心磷脂、二酰基磷脂酰丝氨酸、二酰基磷脂酸、N-十二烷酰基磷脂酰乙醇胺、N-琥珀酰磷脂酰乙醇胺、N-戊二酰基磷脂酰乙醇胺、赖氨酰磷脂酰甘油、棕榈酰油酰基磷脂酰甘油(palmitoyloleyolphosphatidylglycerol)(POPG)以及与中性脂质连接的其它阴离子修饰基团。
其他合适的脂质包括糖脂(例如，单唾液酸神经节苷脂GM1)。其他合适的第二脂质包括甾醇，例如胆固醇。
聚乙二醇-脂质。在某些实施方案中，第二脂质是聚乙二醇-脂质。合适的聚乙二醇-脂质包括PEG-修饰的磷脂酰乙醇胺、PEG-修饰的磷脂酸、PEG-修饰的神经酰胺(例如PEG-CerC14或PEG-CerC20)、PEG-修饰的二烷基胺(dialkylamines)、PEG-修饰的二酰基甘油、PEG-修饰的二烷基甘油(dialkylglycerols)。代表性的聚乙二醇-脂质包括PEG-c-DOMG、PEG-c-DMA和PEG-s-DMG。在一个实施方案中，聚乙二醇-脂质是N-[(甲氧基聚(乙二醇)2000)氨基甲酰基]-1,2-二肉豆蔻酰基丙基-3-胺(PEG-c-DMA)。在一个实施方案中，聚乙二醇-脂质是PEG-c-DOMG。
在某些实施方案中，所述第二脂质以约0.5至约10摩尔百分比的量存在于脂质粒子中。在一个实施方案中，所述第二脂质以约1至约5摩尔百分比的量存在于脂质粒子中。在一个实施方案中，所述第二脂质以约1摩尔百分比存在于脂质粒子中。
核酸。本公开的脂质纳米粒子可用于核酸的全身或局部递送。如本文所述，将核酸在脂质粒子形成期间掺入其中。
如本文所使用的，术语“核酸”意指包括任何寡核苷酸或多核苷酸。含有多达50个核苷酸的片段通常称为寡核苷酸，且较长的片段称为多核苷酸。在具体实施方案中，本公开的寡核苷酸长度是20-50个核苷酸。在本公开的上下文中，术语“多核苷酸”和“寡核苷酸”是指由天然存在的碱基、糖和糖间(主链)键合组成的核苷酸或核苷单体的聚合物或寡聚物。术语“多核苷酸”和“寡核苷酸”还包括包含非天然存在的单体的聚合物或寡聚物，或其部分，具有相似功能。这种修饰的或取代的寡核苷酸通常优于天然形式，因为其性质如，例如在核酸酶存在时增强的细胞摄取和增加的稳定性。寡核苷酸被分类为脱氧核糖核苷酸或核糖核苷酸。脱氧核糖核苷酸由称为脱氧核糖的5碳糖组成，该糖与该糖的5'和3'碳上的磷酸共价连接，形成交替的无支链聚合物。核糖核苷酸由类似的重复结构组成，其中5碳糖是核糖。存在于根据本公开内容的脂质粒子中的核酸包括已知的任何形式的核酸。本文使用的核酸可以是单链DNA或RNA、或双链DNA或RNA、或DNA-RNA杂合体。双链DNA的实例包括结构基因，包括控制和终止区的基因，以及自我复制系统，如病毒或质粒DNA。双链RNA的实例包括siRNA和其他RNA干扰试剂。单链核酸包括反义寡核苷酸、核酶、微小RNA、mRNA和形成三联体的寡核苷酸。
在一个实施方案中，所述多核酸是反义寡核苷酸。在某些实施方案中，所述核酸是反义核酸、核酶、tRNA、snRNA、snoRNA、siRNA、shRNA、saRNA，tRNA、rRNA、piRNA、ncRNA、miRNA、mRNA、lncRNA、sgRNA、tracrRNA、预-缩合的DNA(pre-condensed DNA)、ASO或适体。
术语“核酸”还指核糖核苷酸、脱氧核苷酸、修饰的核糖核苷酸、修饰的脱氧核糖核苷酸、修饰的磷酸-糖-主链寡核苷酸、其他核苷酸、核苷酸类似物及其组合，并且可以是单链、双链或含有双链和单链序列的部分，视情况而定。
术语“核苷酸”，如本文所使用的，通常包括下文定义的以下术语：核苷酸碱基、核苷、核苷酸类似物和通用核苷酸。
术语“核苷酸碱基”，如本文所使用的，指取代的或未经取代的母体芳族环。在一些实施方案中，芳族环含有至少一个氮原子。在一些实施方案中，核苷酸碱基能与适当互补核苷酸碱基形成Watson-Crick和/或Hoogsteen氢键。示例性的核苷酸碱基及其类似物包括但不限于嘌呤如2-氨基嘌呤、2,6-二氨基嘌呤、腺嘌呤(A)、亚乙烯基腺嘌呤(ethenoadenine)、N6-2-异戊烯基腺嘌呤(6iA)、N6-2-异戊烯基-2-甲硫腺嘌呤(2ms6iA)、N6-甲基腺嘌呤、鸟嘌呤(G)、异鸟嘌呤、N2-二甲基鸟嘌呤(dmG)、7-甲基鸟嘌呤(7mG)、2-巯基嘧啶、6-硫鸟嘌呤(6sG)次黄嘌呤和O6-甲基鸟嘌呤；7-脱氮(deaza)-嘌呤如7-脱氮腺嘌呤(7-脱氮-A)和7脱氮鸟嘌呤(7-脱氮-G)；嘧啶例如胞嘧啶(C)、5-丙炔基胞嘧啶、异胞嘧啶、胸腺嘧啶(T)、4-巯基胸腺嘧啶(4sT)、5,6-二氢胸腺嘧啶、O4-甲基胸腺嘧啶、尿嘧啶(U)、4-硫尿嘧啶(4sU)和5,6-二氢尿嘧啶(二氢尿嘧啶；D)；吲哚如硝基吲哚和4-甲基吲哚；吡咯如硝基吡咯；水粉蕈素；碱基(Y)；在一些实施方案中，核苷酸碱基是通用核苷酸碱基。额外的示例性核苷酸碱基可以在Fasman,1989,Practical Handbook of Biochemistryand Molecular Biology,pp.385-394,CRC Press,Boca Raton,Fla.，和其中引用的参考文献中找到。通用碱基的进一步实例可以在例如Loakes,N.A.R.2001,vol 29:2437-2447和Seela N.A.R.2000,vol 28:3224-3232中找到。
术语“核苷”，如本文所使用的，是指具有与戊糖的C-1'碳共价连接的核苷酸碱基的化合物。在一些实施方案中，所述连接(linkage)是经由杂芳环氮(heteroaromatic ringnitrogen)。典型的戊糖包括但不限于，其中一个或多个碳原子各自独立地用一个或多个相同或不同的-R、-OR、-NRR或卤素基团取代的那些戊糖，其中每个R独立地是氢、(C1-C6)烷基或(C5-C14)芳基。戊糖可以是饱和的或不饱和的。示例性戊糖及其类似物包括但不限于核糖、2'-脱氧核糖、2'-(C1-C6)烷氧基核糖、2'-(C5-C14)芳氧基核糖、2',3'-二脱氧核糖、2',3'-二脱氢核糖、2'-脱氧-3'-卤代核糖、2'-脱氧-3'-氟代核糖、2'-脱氧-3'-氯代核糖，2'-脱氧-3'-氨基核糖、2'-脱氧-3'-(C1-C6)烷基核糖、2'-脱氧-3'-(C1-C6)烷氧基核糖和2'-脱氧-3'-(C5-C14)芳氧基核糖。还参见例如2'-O-甲基、4'-.α.-异头核苷酸、1'-.α.-异头核苷酸(Asseline(1991)Nucl.AcidsRes.19:4067-74)、2'-4'-和3'-4'-连接的和其他“锁定的”或“LNA”、双环糖修饰(WO98/22489；WO 98/39352；WO 99/14226)。“LNA”或“锁核酸”是构象锁定的DNA类似物，使得核糖环受到2'-氧和3'-或4'-碳之间的亚甲基键的约束。由该键强加的构象限制通常增加对互补序列的结合亲和力并增加这种双联体的热稳定性。
糖包括在2'-或3'-位的修饰，例如甲氧基、乙氧基、烯丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、甲氧基乙基、烷氧基、苯氧基、叠氮基、氨基、烷基氨基、氟、氯和溴。核苷和核苷酸包括天然D构型异构体(D-型)，以及L构型异构体(L-形式)((Beigelman,U.S.Pat.No.6,251,666；Chu,U.S.Pat.No.5,753,789；Shudo,EP0540742；Garbesi(1993)Nucl.AcidsRes.21:4159-65；Fujimori(1990)J.Amer.Chem.Soc.112:7435；Urata,(1993)NucleicAcids Symposium Ser.No.29:69-70)。当核碱基是嘌呤，例如A或G时，核糖糖(ribosesuge)附接于核碱基的N9-位。当核碱基是嘧啶，例如C、T或U时，戊糖糖(pentose sugar)附接于核碱基的N1-位(Kornberg and Baker,(1992)DNA Replication,2nd Ed.,Freeman,San Francisco,Calif.)。
核苷的一个或更多个戊糖碳可以用磷酸酯取代。在一些实施方案中，磷酸酯附接于戊糖的3'-或5'-碳。在一些实施方案中，核苷是在其中核苷酸碱基是嘌呤、7-脱氮嘌呤、嘧啶、通用核苷酸碱基、特定核苷酸碱基或其类似物的那些。
术语“核苷酸类似物”，如本文所使用的，是指在其中核苷的戊糖糖和/或核苷酸碱基和/或一种或多种磷酸酯可以用其各自的类似物代替的实施方案。在一些实施方案中，示例性戊糖糖类似物是如上所述的那些。在一些实施方案中，核苷酸类似物具有如上所述的核苷酸碱基类似物。在一些实施方案中，示例性磷酸酯类似物包括但不限于烷基膦酸酯、甲基膦酸酯、氨基磷酸酯(phosphoramidates)、磷酸三酯、硫代磷酸酯，二硫代磷酸酯、硒代磷酸酯(phosphoroselenoates)、二硒代磷酸酯(phosphorodiselenoates)、苯胺基硫代磷酸酯(phosphoroanilothioates)、苯胺基磷酸酯(phosphoroanilidates)、氨基磷酸酯(phosphoroamidates)、硼烷磷酸酯(boronophosphates)，并且可包括相关的抗衡离子。其他核酸类似物和碱基包括例如嵌入核酸(INAs,如Christensen and Pedersen,2002中描述的)和AEGIS碱基(Eragen,美国专利No.5,432,272)。各种核酸类似物的其他描述也可在例如(Beaucage等,Tetrahedron 49(10):1925(1993)和该文中的参考文献；Letsinger,J.Org.Chem.35:3800(1970)；Sprinzl等,Eur.J.Biochem.81:579(1977)；Letsinger等,Nucl.Acids Res.14:3487(1986)；Sawai et al,Chem.Lett.805(1984),Letsinger等,J.Am.Chem.Soc.110:4470(1988)；and Pauwels等,ChemicaScripta 26:141 91986))中找到，硫代磷酸酯(Mag等,Nucleic Acids Res.19:1437(1991)；和美国专利号5,644,048。其他的核酸类似物包括二硫代磷酸酯(Briu等,J.Am.Chem.Soc.111:2321(1989)、O-甲基磷酰胺基键(O-methylphophoroamidite linkages)(参见Eckstein,Oligonucleotides andAnalogues:A Practical Approach,Oxford University Press)、具有阳性主链的那些核酸类似物(Denpcy等.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 92:6097(1995)；具有非离子主链的那些核酸类似物(美国专利No.5,386,023,5,386,023,5,637,684,5,602,240,5,216,141和4,469,863.Kiedrowshi等,Angew.Chem.Intl.Ed.English 30:423(1991)；Letsinger等,J.Am.Chem.Soc.110:4470(1988)；Letsinger等,Nucleoside&Nucleotide 13:1597(194):Chapters 2and 3,ASC Symposium Series 580,"Carbohydrate Modifications inAntisense Research",Ed.Y.S.Sanghui and P.Dan Cook；Mesmaeker等,Bioorganic&Medicinal Chem.Lett.4:395(1994)；Jeffs等,J.Biomolecular NMR 34:17(1994)；Tetrahedron Lett.37:743(1996))以及具有非核糖体主链的那些核酸类似物，包括描述在美国专利号No.5,235,033和5,034,506,和Chapters 6 and 7,ASC Symposium Series580,"Carbohydrate Modifications in Antisense Research",Ed.Y.S.Sanghui andP.Dan Cook中的那些。含有一个或更多个碳环糖的核酸也包括在核酸的定义内(参见Jenkins等,Chem.Soc.Rev.(1995)pp169-176)。几种核酸类似物也描述于Rawls,C&E NewsJune 2,1997 page 35。
术语“通用核苷酸碱基(universal nucleotide base)”或“通用碱基(universalbase)”，如本文所使用的，指称可含或可不含有氮原子的芳族环部分。在一些实施方案中，可将通用碱基共价附接至戊糖糖的C-1'碳以制备通用核苷酸。在一些实施方案中，通用核苷酸碱基不与另一核苷酸碱基特异性地氢键键合。在一些实施方案中，通用核苷酸碱基与核苷酸碱基氢键键合，直至并包括特定靶多核苷酸中的所有核苷酸碱基。在一些实施方案中，核苷酸碱基可以与相同核酸链上的相邻核苷酸碱基通过疏水堆积相互作用。通用的核苷酸包括但不限于脱氧-7-氮杂吲哚三磷酸(d7AITP)、脱氧异喹诺酮三磷酸(dICSTP)、脱氧丙炔基异诺酮三磷酸(dPICSTP)、脱氧甲基-7-氮杂吲哚三磷酸(dM7AITP)、脱氧ImPy三磷酸(dImPyTP)、脱氧PP三磷酸(dPPT)或脱氧丙炔基-7-氮杂吲哚三磷酸盐(dP7AITP)。这样的通用碱基的进一步的实例可在，尤其在公开的美国申请No.10/290672和美国申请No.6,433,134中找到。
如本文所使用的，术语“多核苷酸(polynucleotide)”和“寡核苷酸(oligonucleotide)”可互换使用，且是指核苷酸单体的单链和双链聚合物，包括2'-脱氧核糖核苷酸(DNA)和核糖核苷酸(RNA)，其通过核苷酸间磷酸二酯键连接，例如，3'-5'和2'-5'，反向连接，例如3'-3'和5'-5'，支链结构或核苷酸间类似物。多核苷酸具有相关的抗衡离子，例如H+、NH4 +、三烷基铵、Mg2+、Na+等。多核苷酸可以完全由脱氧核糖核苷酸、完全由核糖核苷酸或是其嵌合混合物组成。多核苷酸可以由核苷酸、核碱基和/或糖类似物组成。多核苷酸的大小通常在几个单体单元的范围内，例如当它们在本领域中更常被称为寡核苷酸时是3-40，至数千个单体核苷酸单元。除非另有表示，否则无论何时表示多核苷酸序列时，会理解核苷酸从左到右依次是5'至3'，且“A”表示脱氧腺苷，“C”表示脱氧胞嘧啶，“G”表示脱氧鸟苷，且“T”表示胸苷，除非另有说明。
如本文所使用的，“核碱基”是指那些天然存在的和利用核酸技术或利用肽核酸技术从而生成可以序列特异性结合至核酸的聚合物的那些人们公知那些非天然存在的杂环部分。合适的核碱基的非限制性实例包括：腺嘌呤、胞嘧啶、鸟嘌呤、胸腺嘧啶、尿嘧啶、5-丙炔基-尿嘧啶、2-硫代-5-丙炔基-尿嘧啶、5-甲基胞嘧啶、假异胞嘧啶、2-硫尿嘧啶和2-硫代胸腺嘧啶、2-氨基嘌呤、N9-(2-氨基-6-氯代嘌呤)、N9-(2,6-二氨基嘌呤)、次黄嘌呤、N9-(7-脱氮-鸟嘌呤)、N9-(7-脱氮-8-氮杂-鸟嘌呤)和N8-(7-脱氮-8-氮杂-腺嘌呤)。合适的核碱基的其他非限制性实例包括Buchardt等人(WO92/20702或WO92/20703)的图2(A)和2(B)中阐释的那些核碱基。
如本文所使用的，“核碱基序列”是指包括含有核碱基的亚基的聚合物的任何片段，或两个或更多个片段的聚集体(例如两个或更多个寡聚体块(oligomer blocks)的聚集核碱基序列)。合适的聚合物或聚合物片段的非限制性实例包括寡脱氧核苷酸(例如DNA)、寡核糖核苷酸(例如RNA)、肽核酸(PNA)、PNA嵌合体、PNA组合寡聚体、核酸类似物和/或核酸模拟物。
如本文所使用的，“多核碱基链”是指包括核碱基亚基的完全单聚合物链。例如，双链核酸的单个核酸链是多核碱基链。
如本文所使用的，“核酸”是含有核碱基序列的聚合物或聚合物片段，具有由核苷酸或其类似物形成的主链。
优选的核酸是DNA和RNA。
如本文所使用的，核酸还可指“肽核酸”或“PNA”意指包含两个或更多个PNA亚基(残基)但不包含核酸亚基(或其类似物)的任何寡聚物或聚合物片段(例如嵌段寡聚体)，包括但不限于，在下列美国专利中称之为或作为肽核酸要求保护的任何寡聚物或聚合物片段：美国专利No.5,539,082、5,527,675、5,623,049、5,714,331、5,718,262、5,736,336、5,773,571、5,766,855、5,786,461、5,837,459、5,891,625、5,972,610、5,986,053和6,107,470；均通过引用并入本文。术语“肽核酸”或“PNA”还将应用于包含以下出版物中描述的那些核酸模拟物的两个或更多个亚基的任何寡聚物或聚合物片段：Lagriffoul等,Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,4:1081-1082(1994)；Petersen等,Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,6:793-796(1996)；Diderichsen等,Tett.Lett.37:475-478(1996)；Fujii等,Bioorg.Med.Chem.Lett.7:637-627(1997)；Jordan等,Bioorg.Med.Chem.Lett.7:687-690(1997)；Krotz等,Tett.Lett.36:6941-6944(1995)；Lagriffoul等,Bioorg.Med.Chem.Lett.4:1081-1082(1994)；Diederichsen,U.,Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,7:1743-1746(1997)；Lowe等,J.Chem.Soc.Perkin Trans.1,(1997)1:539-546；Lowe et J.Chem.Soc.Perkin Trans.11:547-554(1997)；Lowe等,J.Chem.Soc.Perkin Trans.11:555-560(1997)；Howarth等,J.Org.Chem.62:5441-5450(1997)；Altmann,K-H等,Bioorganic&Medicinal ChemistryLetters,7:1119-1122(1997)；Diederichsen,U.,Bioorganic&Med.Chem.Lett.,8:165-168(1998)；Diederichsen等,Angew.Chem.Int.Ed.,37:302-305(1998)；Cantin等,Tett.Lett.,38:4211-4214(1997)；Ciapetti等,Tetrahedron,53:1167-1176(1997)；Lagriffoule等,Chem.Eur.J.,3:912-919(1997)；Kumar等,Organic Letters 3(9):1269-1272(2001)；以及如公开在WO96/04000中的Shah等的the Peptide-Based Nucleic AcidMimics(PENAMS)。
聚合物纳米粒子
术语“聚合物纳米粒子”是指含有治疗材料的聚合物纳米粒子。已经使用以下多种材料开发了聚合物纳米粒子，所述材料包括但不限于：合成的均聚物如聚乙二醇、聚丙交酯、聚乙交酯、聚(丙交酯-共乙交酯)(poly(lactide-coglycolide))、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚己内酯、聚原酸酯(polyorthoesters)、聚酐、聚赖氨酸、聚乙烯亚胺；合成的共聚物如聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚(丙交酯)-聚(乙二醇)、聚(丙交酯-共乙交酯)-聚(乙二醇)、聚(己内酯)-聚(乙二醇)；天然聚合物如纤维素、甲壳素和藻酸盐以及聚合物-治疗材料共轭物。
如本文所使用的，术语“聚合物”是指通常高分子量的化合物，其主要或完全地由结合在一起的大量相似单元构成。此类聚合物包括许多天然、合成的和半合成的聚合物中的任何一种。
术语“天然聚合物”是指来源于自然界的任何数量的聚合物种类(species)。此类聚合物包括但不限于多糖、纤维素、甲壳素和藻酸盐。
术语“合成聚合物”是指在自然界中未发现的任何数量的合成聚合物种类。此类合成聚合物包括但不限于合成均聚物和合成的共聚物。
合成均聚物包括但不限于聚乙二醇、聚丙交酯、聚乙交酯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚己内酯、聚原酸酯、聚酐、聚赖氨酸和聚乙烯亚胺。
“合成共聚物”是指由两个或更多个合成的均聚物亚单元组成的任何数量的合成聚合物种类。此类合成共聚物包括但不限于聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚(丙交酯)-聚(乙二醇)、聚(丙交酯-共-乙交酯)-聚(乙二醇)和聚(己内酯)-聚(乙二醇)。
术语“半合成聚合物”是指通过天然聚合物的化学或酶处理衍生的任何数量的聚合物。此类聚合物包括但不限于羧甲基纤维素、乙酰化羧甲基纤维素、环糊精、壳聚糖和明胶。
如本文所用，术语“聚合物共轭物”是指通过将一种或更多种分子种类共价或非共价共轭至聚合物而制备的化合物。此类聚合物共轭物包括但不限于聚合物-治疗材料共轭物。
聚合物-治疗材料共轭物是指其中一种或多种共轭的分子种类是治疗材料的聚合物共轭物。此类聚合物-治疗材料共轭物包括但不限于聚合物-药物共轭物。
“聚合物-药物共轭物”是指与任何数量的药物种类共轭的任何数量的聚合物种类。此类聚合物药物共轭物包括但不限于乙酰基甲基纤维素-聚乙二醇-多西紫杉醇(docetaxol)。
如本文所用，术语“约”表示除非另有说明，否则相关值可以被修改增减百分之五(+/-5％)而仍然在实施方案的范围内。
通过引用并入
兼容的微流体混合方法和装置在以下参考文献中公开。可将本文公开的混合器并入这些参考文献中公开的任何一种混合装置中或可将其用于混合这些参考文献中公开的任何一种组合物。
(1)美国申请No.13/464690，其是PCT/CA2010/001766的继续申请，于11/4/2010提交，其要求USSN 61/280510的权益，于11/4/2009提交；
(2)美国申请No.14/353,460，其是PCT/CA2012/000991的继续申请，于10/25/2012提交，其要求USSN 61/551,366的权益，于10/25/2011提交；
(3)PCT/US2014/029116，于3/14/2014提交(公布为WO 2014/172045，10/23/2014)，其要求USSN 61/798,495的权益，于03/15/2013提交；
(4)PCT/US2014/041865，于7/25/2014提交(公开为WO 2015/013596，1/29/2015)，其要求USSN 61/858,973的权益，于07/26/2013提交；以及
(5)PCT/US2014/060961，其要求USSN 61/891,758的权益，于10/16/2013提交；
(6)美国临时申请No.62/120,179，于2/24/2015提交；以及
(7)美国临时申请No.62/154,043，于4/28/2015提交，其公开内容通过引用整体并入本文。
包括以下实施例为了说明而非限制所描述的实施方案。
实施例
实施例1：DVBM装置测试和结果
制造具有两个流体入口和一个出口的装置用于测试。测试了四种不同的设计。这四种设计总结在下面的表1中。在混合器类型1-3的情况下，通过改变环形两侧的宽度来建立阻抗不平衡(图3)。DVBM藉由改变通过环形的路径长度来实现阻抗不平衡。所有测试装置具有宽度140μm、高度105μm的入口通道(流体力学直径120umμm；阻抗/长度*粘度约是：6.9*10^-5/um^4)。
表1：各种微流体混合器设计的构造
为了优化性能，制造了一组具有120°、140°、160°和180°偏斜角(offset angle)的四个示例性DVBM混合器原型样机。对一系列流速光学测量了混合速度(图7)。从该测试确定了偏斜角是改善混合速度的参数，120°是最佳角度。因此，使用具有120°的DVBM与1-3型混合器进行比较。
使用明视场立体镜对样品成像。为了使混合可视化，使用含有溴百里酚蓝(“BTB”)的125mM NaAc和1M NaOH作为试剂。通过用彩色CCD对混合器成像并定位在通道上具有均匀黄色分布的点来计算混合时间。然后将该装置的混合时间作为进入流体以达到完全混合的这一点所需的时间。有关用于测量混合时间的实验技术的更多详细信息，请参阅附录。
图8显示1-3型以及示例性DVBM的性能因一系列输入流速而不同)(由混合时间测量)。低于10ml/min，混合器类型1和3的混合都比类型2或示例性DVBM慢(如预期的)。有趣的是，具有120°偏斜的示例性DVBM不仅在低流速下恢复了2型混合器的性能，而且其实际超过了它。这是意料不到的，也是非显而易见的。
在120和180度示例性DVBM混合器上配制(在以下部分中并入的参考文献中形成的类型的)脂质纳米粒子。简言之，将POPC和胆固醇的脂质组合物以55:45的摩尔比溶解在乙醇中。最终的脂质浓度是16.9mM。在商业的NanoAssemblr Benchtop微流体盒(Microfluidic Cartridge)(使用SHM)、120度示例性DVBM和180度示例性DVBM上测试了2和10ml/min之间的流速，结果示于下面的图9。两个示例性DVBM装置都显示出与该盒相同的尺寸对流速。然而，在低流速下，示例性DVBM混合器相比该盒造出更小、更低多分散的粒子。
图9是交错人字形混合器与两个DVBM设计的粒径(particle size)和PDI的比较。特别在较高流速下，可以看到示例性DVBM混合器与SHM混合器性能表现一致。
混合时间计算
使用了以下设备：
·Amscope相机
·Amscope显微镜
·白色/黑色背板
·PTFE管1/32”
·迪恩涡流混合装置(在载玻片上的PDMS)
·培养皿
·不锈钢砝码
使用附有56个LED照明器和白色底板的Amscope显微镜收集数据。将附有砝码的培养皿也放入记录区域以使调节装置的位置更容易。将125mM NaAc和1M NaOH w/BTB以3:1的比例混合；完全混合被确定为溶液变黄并具有均匀强度分布的点。在不移动涡流混合器的情况下拍摄来自相同流速的所有图像(参见处理方法)。为了更好地检测颜色变化，手动调节成像软件，将颜色饱和度设置为最大值。图10是在混合之前的DVBM混合器的显微图。
图11是运行中的DVBM混合器的显微图，其中将无色透明的液体(clear)和蓝色的液体混合以在图像的最右侧形成黄色液体(即，混合完成)。
处理方法
将原始图像放入一个文件夹中，其中将使用Python和OpenCV 3.0的程序用于旋转、集中和拼接(stitch)它们。首先处理模板图像(使用霍夫圆变换(参见图12)以检测图像中的圆用作变换计算基础)，然后对后续图像实施与模板相同的变换。在此处理过程中，还计算半径并将其用于确定以微米为单位的图像的像素区域。
图13A-13C是经处理的混合器的模板和数据图像。图13A是DVBM模板图像。图13B是在混合期间的DVBM图像。图13C是非DVBM混合器的模板图像。
计算方法和算法
通过针对特定颜色阈值检查每个像素的值(在这种情况下为蓝色的强度)来检测模板图像通道，然后如果它们的值不在阈值范围内，则通过将像素颜色改变为黑色来检测模板图像通道。通过这种方法，应用仅包含混合器通道的掩模(mask)。然后上传混合图像并向其应用相同的掩模。目视确认混合点，然后输入计算范围。达到此范围的通道内像素被计数并着色为白色。由先前确定的像素面积和装置内的通道的高度来计算体积。一旦计算出总混合体积，就将其除以装置混合的流速以确定混合时间。
图14是应用了掩模的模板图像。图15是应用了掩模的数据(混合)图像。图16是已计数的像素为白色的数据(混合)图像。
使用DVBM的脂质体生产
如图17中总结的，我们生产了尺寸小于100nm且具有窄(narrow)PDI的脂质体囊泡。图17图示了由根据本文公开的实施方案的代表性DVBM生产的脂质体的尺寸和PDI特征。此数据是在如下的DVBM装置上产生的，即所述DVBM装置具有0.25mm的颈部长度、120度的颈部角度、0.16的内半径、80微米的通道宽度和高度以及约2:1(水:脂质)的流速比。该脂质组合物是纯POPC脂质体或含有POPC:胆固醇(55:45)的脂质体。初始脂质混合物浓度是50mM。水相包括PBS缓冲液。
材料和方法：POPC(1-棕榈酰-2-油酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱)来自美国AvantiPolar Lipids,Inc。胆固醇、三油酸甘油酯、C-6(香豆素-C6)、DMF(二甲基甲酰胺)、PVA、[聚(乙烯醇)，4-88]和PBS(Dulbecco磷酸盐缓冲盐水)来自美国Sigma-Aldrich。乙醇来自加拿大Green Field Specialty Alchols Inc。PLGA，聚(乳酸共-羟基乙酸)来自美国PolyciTech。
将以下溶液分配到盒中的各个孔中。将36μL PBS加入水性试剂孔中，将48μL PBS加入收集孔中，且最后，在通过芯片混合之前，将12μL的在乙醇中的50mM脂质混合物加到有机试剂孔中。将该试剂溶液微混合。生成的粒子用PBS 1:1稀释。
使用DVBM的乳剂生产
如图18中总结的，我们生产了尺寸小于100nm且具有窄PDI的乳剂。图18(“POPC:三油酸甘油酯(60:40)”)图示了由根据本文公开的实施方案的代表性DVBM生产的脂质体的尺寸和PDI特征。此数据是在如下的DVBM装置上产生的，即所述DVBM装置具有0.25mm的颈部长度、120度的颈部角度、0.16的内半径、80微米的通道宽度和高度以及约2:1(水:脂质混合物)的流速比。该脂质组合物是POPC:三油酸甘油酯(60:40)。初始脂质混合物浓度是50mM。水相包括PBS缓冲液。
材料和方法：与上述关于脂质体的描述相同。
使用DVBM在乳剂中的治疗性包封
如图18所示，我们生产了一种模型疏水药物，香豆素-6，在乳剂生产过程中包封，具有小于100纳米的粒径和窄PDI。图18(“POPC-三油酸甘油酯(60:40):C6”)图示了由根据本文公开的实施方案的代表性DVBM生产的包封治疗剂，香豆素-6的尺寸和PDI特征，以及与其他相似组合物的不含治疗剂的乳剂粒子的比较。此数据是在如下的DVBM装置上产生的，所述DVBM装置具有0.25mm的颈部长度、120度的颈部角度、0.16的内半径、80微米的通道宽度和高度以及约2:1(水:脂质混合物)的流速比。该脂质混合物组合物是POPC:三油酸甘油酯(60:40)50mM以及具有D/L(药物/脂质)比例为0.024wt/wt的DMF中的香豆素-6。水相包括PBS缓冲液。所形成的不具有香豆素-6的“仅乳剂的”纳米粒子在尺寸和PDI上基本相同。
材料和方法：与上述关于脂质体的描述相同。
使用DVBM形成的聚合物纳米粒子
如图19中总结的，我们生产了尺寸小于200nm且具有窄PDI的乳剂。图19图示了由根据本文公开的实施方案的代表性DVBM生产的聚合物纳米粒子的尺寸和PDI特征。此数据是在如下的DVBM装置上产生的，所述DVBM装置具有0.25mm的颈部长度、120度的颈部角度、0.16的内半径、80微米的通道宽度和高度以及约2:1(水:脂质混合物)的流速比。该聚合物混合物包括在乙腈中的聚(乳酸-共-羟基乙酸)(“PLGA”)20mg/mL。水相包括PBS缓冲液。
材料和方法：与上述关于脂质体的描述相同的材料。将以下溶液分配到盒中的各个孔中。将36μL的MilliQ水中的2％PVA wt/vol加入水性试剂孔中，将48μL的MilliQ水加入收集孔中，且最后，在通过芯片混合之前，将12μL的在乙腈中的20mg/mL PLGA加入有机试剂孔中。将试剂溶液微混合。生成的粒子用MilliQ水1:1稀释。
虽然已经说明和描述了示例性实施例，但是应当理解，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可以在其中进行各种改变。

Claims (24)

1.被构造为至少混合第一液体和第二液体的混合器，所述混合器包括通向串联布置的多个环形混合元件的入口通道，其中所述多个环形混合元件包括在所述入口通道下游的第一环形混合元件，以及经由第一颈部区域与所述第一环形混合元件流体连通的第二环形混合元件，并且其中所述第一环形混合元件限定了在所述入口通道和所述第一颈部区域之间的第一颈部角度。
2.如权利要求1所述的混合器，其中所述第一颈部角度为0至180度。
3.如权利要求1所述的混合器，其中所述第一颈部区域具有0.05mm或0.05mm以上的长度。
4.如权利要求1所述的混合器，其中所述多个混合元件包括具有约20微米至约2mm的流体力学直径的通道。
5.如权利要求1所述的混合器，其中所述混合器经确定尺寸并被构造为在小于1000的雷诺数下混合所述第一液体和所述第二液体。
6.如权利要求1所述的混合器，其中所述混合器包括两个或更多个并联的混合器，每个混合器具有多个环形混合元件。
7.如权利要求1所述的混合器，其中所述第一环形混合元件和所述第二环形混合元件限定为混合对，且其中所述混合器包括多个混合对，且其中每个混合对通过颈部区域以颈部角度进行连接。
8.如权利要求1所述的混合器，其中所述第一环形混合元件具有第一长度的第一个腿和第二长度的第二个腿；且其中所述第二环形混合元件具有第三长度的第一个腿和第四长度的第二个腿。
9.如权利要求8所述的混合器，其中所述第一长度大于所述第二长度。
10.如权利要求8所述的混合器，其中所述第三长度大于所述第四长度。
11.如权利要求8所述的混合器，其中所述第一长度与所述第二长度之比约等于所述第三长度与所述第四长度之比。
12.如权利要求1所述的混合器，其中所述第一环形混合元件具有第一阻抗的第一个腿和第二阻抗的第二个腿；且其中所述第二环形混合元件具有第三阻抗的第一个腿和第四阻抗的第二个腿。
13.如权利要求12所述的混合器，其中所述第一阻抗大于所述第二阻抗。
14.如权利要求12所述的混合器，其中所述第三阻抗大于所述第四阻抗。
15.如权利要求12所述的混合器，其中所述第一阻抗与所述第二阻抗之比约等于所述第三组抗与所述第四阻抗之比。
16.如权利要求1所述的混合器，其中所述混合器包括2至20个串联的环形混合元件。
17.如权利要求1所述的混合器，其中所述混合器包括1至10对串联的环形混合元件。
18.如权利要求1所述的混合器，其中所述环形混合元件具有约0.1mm至约2mm的内半径。
19.混合第一液体和第二液体的方法，包括使所述第一液体和所述第二液体流过根据前述任意一项权利要求所述的混合器以产生混合溶液。
20.如权利要求19所述的方法，其中将所述混合器并入包括多个混合器的微流体装置中，且所述方法进一步包括使所述第一液体和所述第二液体流过所述多个混合器以形成所述混合溶液。
21.如权利要求19所述的方法，其中所述第一液体包括在第一溶剂中的核酸。
22.如权利要求19所述的方法，其中所述第二液体包括在第二溶剂中的脂质粒子形成材料。
23.如权利要求19所述的方法，其中所述混合溶液包括通过混合所述第一液体和所述第二液体而产生的粒子。
24.如权利要求23所述的方法，其中所述粒子选自由脂质纳米粒子和聚合物纳米粒子组成的组。
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