CN108752273A

CN108752273A - 一种3-直链烷基羧基取代的喹啉-4-羧酸衍生物的制备方法

Info

Publication number: CN108752273A
Application number: CN201810940976.5A
Authority: CN
Inventors: 刘明星; 吴建宏
Original assignee: HUBEI SHINREZING PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: HUBEI SHINREZING PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2018-08-17
Filing date: 2018-08-17
Publication date: 2018-11-06

Abstract

本发明公开了一种3‑直链烷基羧基取代的喹啉‑4‑羧酸衍生物的制备方法，包括以下步骤：将一定浓度的碱溶液加入到反应瓶中，室温搅拌均匀，然后在搅拌条件下加入靛红和酮酸衍生物，在70‑100℃的温度下回流反应8‑48h，用薄层色谱法监控反应终点，反应毕冷却至室温，将反应物倒入较其体积5‑15倍的水中，用浓盐酸调pH至1‑2，抽滤、干燥，得目标产物3‑直链烷基羧基取代的喹啉‑4‑羧酸衍生物。本发明所提供的3‑直链烷基羧基取代的喹啉‑4‑羧酸衍生物的制备方法，利用Pfitzinger反应，以靛红和酮酸衍生物为主要原料，在碱催化条件下进行反应，具有原料廉价易得，且反应条件温和、操作简便、工艺稳定且成本低等特点。

Description

一种3-直链烷基羧基取代的喹啉-4-羧酸衍生物的制备方法

技术领域

本发明属于化合物合成技术领域，涉及一种医药中间体的制备方法，具体涉及一种3-直链烷基羧基取代的喹啉-4-羧酸衍生物的制备方法。

背景技术

3-直链烷基羧基取代的喹啉-4-羧酸衍生物，其分子结构式如下：

由于3-直链烷基羧基取代的喹啉-4-羧酸衍生物的分子结构中有两个羧基，有利于连接其它官能团，对药物分子进行改性，同时在多肽类、蛋白类药物等都有较广泛的应用。所以，它是一个重要的药物中间体，在医药行业有广泛的应用前景。本发明利用Pfitzinger(普菲青格反应)反应，以靛红和酮酸衍生物为主要原料，在一定浓度的碱催化条件下和一定温度下进行反应，经过物理处理过程，得到目标产物3-直链烷基羧基取代的喹啉-4-羧酸衍生物。目前，还没有检索到3-直链烷基羧基取代的喹啉-4-羧酸衍生物的合成工艺，该制备方法在国内首创，且原料易得、反应条件温和、成本低，收率高。该化合物有潜在的市场前景和创造较好的经济价值。

发明内容

本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的主要目的在于提供一种高效、简便、适应于规模化的3-直链烷基羧基取代的喹啉-4-羧酸衍生物的合成制备方法。

本发明的目的是通过以下技术方案实现的：

一种3-直链烷基羧基取代的喹啉-4-羧酸衍生物的制备方法，包括以下步骤：将一定浓度的碱溶液加入到反应瓶中，室温搅拌均匀，然后在搅拌条件下加入靛红和酮酸衍生物，在70-100℃的温度下回流反应8-48h，用薄层色谱法监控反应终点，反应毕冷却至室温，将反应物加入较其体积10倍的水中，用浓盐酸调pH至1-2，抽滤、干燥，得目标产物3-直链烷基羧基取代的喹啉-4-羧酸衍生物。

优选地，其中所述酮酸衍生物包含3-(苯甲酰基)丙酸、3-(4-甲基苯甲酰基)丙酸、3-(4-氯苯甲酰基)丙酸、4-(乙酰基)丁酸和4-(苯甲酰基)丁酸中的一种。

优选地，其中所述碱包含氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、氢化钠和乙醇钠中的一种或者其任意两种以上的混合物。

优选地，其中所述碱的质量浓度为20-35％。

优选地，其中所述碱、靛红和酮酸衍生物的摩尔配比为(1-10)：(1-2)：1。

与现有技术相比，本发明至少具有以下优点：

本发明所提供的一种3-直链烷基羧基取代的喹啉-4-羧酸衍生物的制备方法，利用Pfitzinger反应，以靛红和酮酸衍生物为主要原料，在一定浓度的碱催化条件下和一定温度下进行反应，用薄层色谱法监控反应终点，反应毕冷却至室温，将反应物倒入10倍体积的水中，用浓盐酸调pH＝1-2，抽滤干燥，得目标产物3-直链烷基羧基取代的喹啉-4-羧酸衍生物，其所用的原料廉价易得，具有反应条件温和、操作简便、工艺稳定且成本低等特点。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步详述，以下实施例只是描述性的，不是限定性的，不能以此限定本发明的保护范围。

当以范围、优选范围、或者优选的数值上限以及下限的形式表述某个量、浓度或其它值或参数的时候，应当理解相当于具体揭示了通过将任意一对范围上限或优选数值与任意范围下限或优选数值结合起来的任何范围，而不考虑该范围是否具体揭示。除非另外指出，本文所列出的数值范围值在包括范围的端点，和该范围之内的所有整数和分数。

除非另外说明，本文中所有的百分比、份数、比值等均是按重量计。

本文的材料、方法和实施例均是示例性的，并且除非特别说明，不应理解为限制性的

实施例1

2-苯基-3-羧甲基-喹啉-4-羧酸的制备

将质量浓度为33％的0.5mol氢氧化钠溶液加入到反应瓶中，搅拌中加入0.1mol靛红和0.1mol 3-(苯甲酰基)丙酸，然后升温至90℃回流反应18h，用薄层色谱法监控反应终点，反应毕冷却至室温，将反应物倒入较反应物体积10倍的水中，用浓盐酸调pH至1.3，有大量固体析出，抽滤干燥，得黄色固体粉末2-苯基-3-羧甲基-喹啉-4-羧酸，分子式为：C₁₈H₁₃NO₄，分子量为307，收率75-81％。

本发明所提供的3-直链烷基羧基取代的喹啉-4-羧酸衍生物的制备方法，制得2-苯基-3-羧甲基-喹啉-4-羧酸的谱图数据为：

FAB-MS(m/z):308[M+H]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6/ppm):δ2.62(2H,m,J＝7.5Hz),7.02-7.09(5H,m,J＝5.1),8.13(1H,ddd,J＝7.27,J＝1.86,J＝0.61),7.71(1H,ddd,J＝7.67,J＝7.3,J＝1.87),7.6(1H,ddd,J＝8.4,J＝7.67,J＝1.86),8.49(1H,dddd,J＝8.3,J＝1.86,J＝1.51,J＝0.6),8.43(1H,d,J＝1.51)。

实施例2

2-(4-甲基苯基)-3-羧甲基-喹啉-4-羧酸的制备

将浓度为28％的0.6mol乙醇钠溶液加入到反应瓶中，搅拌中加入0.11mol靛红和0.1mol 3-(4-甲基苯甲酰基)丙酸，然后升温至86℃回流反应24h，用薄层色谱法监控反应终点，反应毕冷却至室温，将反应物倒入较反应物体积10倍的水中，用浓盐酸调pH至1.5，有大量固体析出，抽滤，干燥，得深黄色固体粉末2-(4-甲基苯基)-3-羧甲基-喹啉-4-羧酸，分子式为：C₁₉H₁₅NO₄，分子量为321，收率65-78％。

本发明所提供的3-直链烷基羧基取代的喹啉-4-羧酸衍生物的制备方法，制得2-(4-甲基苯基)-3-羧甲基-喹啉-4-羧酸的谱图数据为：

FAB-MS(m/z):322[M+H]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6/ppm):δ2.64(2H,m,J＝7.5Hz),2.89(3H,m,J＝7.4Hz),7.02-7.11(4H,m,J＝5.1),8.13(1H,ddd,J＝7.26,J＝1.85,J＝0.6),7.7(1H,ddd,J＝7.7,J＝7.3,J＝1.86),7.6(1H,ddd,J＝8.33,J＝7.66,J＝1.85),8.5(1H,dddd,J＝8.3,J＝1.86,J＝1.51,J＝0.6),8.42(1H,d,J＝1.52)。

实施例3

2-(4-氯苯基)-3-羧甲基-喹啉-4-羧酸的制备

将浓度为30％的0.6mol氢氧化钠溶液加入到反应瓶中，搅拌中加入0.12mol靛红和0.1mol 3-(4-氯苯甲酰基)丙酸，然后升温至80℃回流反应36h，用薄层色谱法监控反应终点，反应毕，将反应物倒入较反应物体积10倍的水中，用浓盐酸调pH至2，有大量固体析出，抽滤干燥，得土棕色固体粉末2-(4-氯苯基)-3-羧甲基-喹啉-4-羧酸，分子式为：C₁₈H₁₂NO₄Cl，分子量为342，收率70-81％。

本发明所提供的3-直链烷基羧基取代的喹啉-4-羧酸衍生物的制备方法，制得2-(4-氯苯基)-3-羧甲基-喹啉-4-羧酸的谱图数据为：

FAB-MS(m/z):343[M+H]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6/ppm):δ2.63(2H,m,J＝7.5Hz),7.01-7.12(4H,m,J＝5.1),8.17(1H,ddd,J＝7.25,J＝1.84,J＝0.59),7.6(1H,ddd,J＝7.6,J＝7.4,J＝1.88),7.7(1H,ddd,J＝8.36,J＝7.67,J＝1.86),8.6(1H,ddd,J＝8.4,J＝1.87,J＝1.51,J＝0.6),8.43(1H,d,J＝1.54)。

实施例4

2-甲基-3-羧乙基-喹啉-4-羧酸的制备

将浓度为30％的0.7mol氢氧化钾溶液加入到反应瓶中，搅拌中加入0.1mol靛红和0.1mol 4-(乙酰基)丁酸，然后升温至75℃反应45h，用薄层色谱法监控反应终点，反应毕冷却至室温，将反应物倒入较反应物体积10倍的水中，用浓盐酸调pH至1.1，有大量固体析出，抽滤干燥，得黄色固体粉末2-甲基-3-羧乙基-喹啉-4-羧，分子式为：C₁₄H₁₃NO₄，分子量为259，收率75-86％。

本发明所提供的3-直链烷基羧基取代的喹啉-4-羧酸衍生物的制备方法，制得2-甲基-3-羧乙基-喹啉-4-羧酸的谱图数据为：

FAB-MS(m/z):260[M+H]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6/ppm):δ2.67(4H,m,J＝7.5Hz),2.89(3H,m,J＝7.5Hz),8.16(1H,ddd,J＝7.27,J＝1.85,J＝0.58),7.6(1H,ddd,J＝7.7,J＝7.5,J＝1.87),7.6(1H,ddd,J＝8.38,J＝7.66,J＝1.85),8.59(1H,ddd,J＝8.3,J＝1.86,J＝1.51,J＝0.61),8.44(1H,d,J＝1.55)。

实施例5

2-苯基-3-羧乙基-喹啉-4-羧酸的制备

将浓度为20％的0.7mol氢化钠溶液加入到反应瓶中，搅拌中加入0.13mol靛红和0.1mol 4-(苯甲酰基)丁酸，然后升温至98℃回流反应9h，用薄层色谱法监控反应终点，反应毕冷却至室温，将反应物倒入较反应物体积10倍的水中，用浓盐酸调pH至1.7，有大量固体析出，抽滤干燥，得黄色固体粉末2-苯基-3-羧乙基-喹啉-4-羧酸，分子式为：C₁₉H₁₅NO₄，分子量为321，收率85-95％。

本发明所提供的3-直链烷基羧基取代的喹啉-4-羧酸衍生物的制备方法，制得2-苯基-3-羧乙基-喹啉-4-羧酸的谱图数据为：

FAB-MS(m/z):322[M+H]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6/ppm):δ2.66(4H,m,J＝7.5Hz),7.02-7.11(5H,m,J＝5.1),8.14(1H,ddd,J＝7.28,J＝1.87,J＝0.62),7.70(1H,ddd,J＝7.66,J＝7.5,J＝1.88),7.6(1H,ddd,J＝8.39,J＝7.68,J＝1.86),8.48(1H,dddd,J＝8.3,J＝1.87,J＝1.52,J＝0.6),8.44(1H,d,J＝1.52)。

以上，仅为本发明较佳的具体实施方式，但发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应该以权利要求书的保护范围为准。

Claims

1.一种3-直链烷基羧基取代的喹啉-4-羧酸衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将一定浓度的碱溶液加入到反应瓶中，室温搅拌均匀，然后在搅拌条件下加入靛红和酮酸衍生物，在70-100℃的温度下回流反应8-48h，用薄层色谱法监控反应终点，反应毕冷却至室温，将反应物加入较其体积5-15倍的水中，用浓盐酸调pH至1-2，抽滤、干燥，得目标产物3-直链烷基羧基取代的喹啉-4-羧酸衍生物。

2.根据权利要求1所述的3-直链烷基羧基取代的喹啉-4-羧酸衍生物的制备方法，其特征在于，所述酮酸衍生物包含3-(苯甲酰基)丙酸、3-(4-甲基苯甲酰基)丙酸、3-(4-氯苯甲酰基)丙酸、4-(乙酰基)丁酸和4-(苯甲酰基)丁酸中的一种。

3.根据权利要求1或2所述的3-直链烷基羧基取代的喹啉-4-羧酸衍生物的制备方法，其特征在于，所述碱包含氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、氢化钠和乙醇钠中的一种或者其任意两种以上的混合物。

4.根据权利要求1～3中任一项所述的3-直链烷基羧基取代的喹啉-4-羧酸衍生物的制备方法，其特征在于，所述碱的质量浓度为20-35％。

5.根据权利要求1～4中任一项所述的3-直链烷基羧基取代的喹啉-4-羧酸衍生物的制备方法，其特征在于，所述碱、靛红和酮酸衍生物的摩尔配比为(1-10)：(1-2)：1。