CN108640878A - 一种含氟苯并咪唑类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种含氟苯并咪唑类化合物及其制备方法和应用，所述含氟苯并咪唑类化合物具有式I所示结构，其结构简单，具有良好的抗凝血活性，可以延长凝血时间，所述化合物的制备方法简单高效，易于实现工业化生产。

Description

一种含氟苯并咪唑类化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于化合物合成技术领域，涉及一种含氟苯并咪唑类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
苯并咪唑类化合物在药物化学以及有机合成中具有广泛的应用，达比加群以及达比加群酯是比较典型的苯并咪唑类化合物，是非常重要的抗凝血药物。
CN 107686476 A公开了一种甲磺酸达比加群酯的制备工艺，其结构为其是一种非肽类的凝血酶抑制剂，具有很好的抗凝血效果。
CN 103804354 A公开了一种达比加群酯的制备方法，所制备的达比加群酯具有以下结构其用于防治急性静脉血栓，具有较好的抗凝血功能。
CN 103420980 A公开了一种达比加群衍生物，其具有如下结构其中R1代表H，或C1-C3的烷基；R2代表R3或-OR3；R3代表C1-C8的烷基或C3-C8的环烷基，其同样具备良好的抗凝血作用。
苯并咪唑类化合物对于抗凝血治疗的作用非常好，但是现有技术也存在一些制备工艺复杂，制备流程长，需要的时间长，收率不高等问题，对于抗凝血药物的开发一方面在于优化现有抗凝血药物的制备工艺，另一方面更加期望能够开发出更多的具有抗凝血效果的其他药物，以满足临床和实验的需求。
发明内容
针对现有技术的情况，本发明的目的在于提供一种含氟苯并咪唑类化合物及其制备方法和应用。
为达此目的，本发明采用以下技术方案：
一方面，本发明提供一种含氟苯并咪唑类化合物，所述含氟苯并咪唑类化合物具有如式I所示结构：
其中Rf为含氟基团，R为氢或不含氟的基团；n为正整数，m为整数，且n+m≤5(例如可以为1、2、3、4或5)。
在本发明中，具有式I所示结构的含氟苯并咪唑类化合物，具有良好的抗凝血活性。
优选地，所述Rf为F、氟取代的烷基、氟取代的环烷基、氟取代的烷氧基、氟取代的芳基、氟取代的芳基烷基或氟取代的杂芳基。
优选地，R为氢、烷基、烷氧基、芳基或杂芳基，进一步优选芳基。
在本发明中n可以为1、2、3、4或5，m可以为0、1、2、3或4。
优选地，所述含氟苯并咪唑类化合物为如下化合物中的任意一种或至少两种的组合物：
另一方面，本发明提供一种如上所述的含氟苯并咪唑类化合物的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
(1)式a所示化合物与式b所示化合物反应，而后加入碘继续反应，得到式c所示化合物，反应式如下：
(2)步骤(1)得到的式c所示化合物在饱和盐酸乙醇溶液中进行醇解反应得到式d所示化合物，反应式如下：
(3)步骤(2)得到的式d所示化合物与氨反应得到式e所示化合物，反应式如下：
(4)步骤(3)得到的式e所示化合物在碱性条件下水解，而后利用酸中和得到式I所示含氟苯并咪唑类化合物，反应式如下：
其中Rf、R、m和n与上文具有相同的限定范围，在此不再赘述。
优选地，步骤(1)所述式a所示化合物与式b所示化合物的摩尔比为1：(1-1.3)，例如1:1、1:1.05、1:1.08、1:1.1、1:1.12、1:1.15、1:1.18、1:1.2、1:1.22、1:1.25、1:1.28或1:1.3。
优选地，步骤(1)所述式a所示化合物与式b所示化合物反应在乙醇中进行。
优选地，步骤(1)所述式a所示化合物与式b所示化合物的反应在回流状态下进行。
优选地，步骤(1)所述式a所示化合物与式b所示化合物反应的时间为1-5小时，例如1小时、1.5小时、2小时、2.3小时、2.5小时、2.8小时、3小时、3.5小时、3.8小时、4小时、4.5小时或5小时。
优选地，步骤(1)所述碘与式a所示化合物的摩尔比为(0.5-1):1，例如0.5:1、0.6:1、0.7:1、0.75:1、0.8:1、0.85:1、0.9:1、0.95:1或1:1。
优选地，步骤(1)所述加入碘后继续反应为在回流状态下进行。
优选地，步骤(1)所述加入碘后继续反应的时间为1-4小时，例如1小时、1.5小时、2小时、2.3小时、2.5小时、2.8小时、3小时、3.5小时、3.8小时或4小时。
优选地，步骤(2)所述醇解反应在Lewis酸催化下进行，所述Lewis酸为氯化铝、氯化铁或氯化锌中的任意一种或至少两种的组合，优选氯化铝。
优选地，所述Lewis酸与式c所示化合物的摩尔比为0.25-0.5:1，例如0.25:1、0.3:1、0.35:1、0.4:1、0.45:1或0.5:1。
优选地，步骤(2)所述醇解反应的温度为室温。
优选地，步骤(2)所述醇解反应的时间为3-8小时，例如3小时、3.5小时、4小时、4.5小时、5小时、5.5小时、6小时、6.5小时、7小时、7.5小时或8小时。
优选地，步骤(3)所述式d所示化合物与氨的摩尔比为1:(2-10)，例如1:2、1:2.5、1:3、1:3.5、1:4、1:4.5、1:5、1:5.5、1:6、1:6.5、1:7、1:8、1:9或1:10等。
优选地，步骤(3)所述反应在碱性试剂存在下进行，所述碱性试剂优选碳酸钠、碳酸钾或氢氧化钠中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，步骤(3)所述反应在室温下进行。
优选地，步骤(3)所述反应的时间为5-12小时，例如5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时或12小时。
优选地，步骤(4)所述在碱性条件下水解是指在氢氧化钠、碳酸钠或碳酸钾存在下进行。
优选地，步骤(4)所述水解时的反应溶剂为四氢呋喃和水的混合溶液或者四氢呋喃。
优选地，所述四氢呋喃和水的混合溶液中四氢呋喃与水的体积比为(3-5):1，例如3:1、3.2:1、3.5:1、3.8:1、4:1、4.2:1、4.5:1、4.8:1或5:1。
优选地，步骤(4)所述水解的温度为20-50℃，例如20℃、23℃、25℃、28℃、30℃、33℃、35℃、38℃、40℃、43℃、45℃、48℃或50℃。优选地，步骤(4)所述水解反应的时间为1-8小时，例如1小时、1.5小时、2小时、2.5小时、3小时、3.5小时、4小时、4.5小时、5小时、5.5小时、6小时、6.5小时、7小时、7.5小时或8小时。
优选地，步骤(4)所述酸为稀盐酸或稀硫酸。
在本发明中，所使用的原料可由商业购买得到，或者也可以自行制备。
优选地，式a所示化合物由以下制备方法制备得到：
A、式II所示苯胺化合物与丙烯酸乙酯反应得到式III所示化合物，反应式如下：
B、式IV所述苯甲酸类化合物与羟胺反应得到式V所示化合物，反应式如下：
C、式V所示化合物与氯化亚砜在催化剂作用下，反应得到式VI所示苯甲酰氯类化合物，反应式如下：
D、步骤A制备得到的式III所示化合物与步骤C制备得到的式VI所示苯甲酰氯类化合物反应得到式VII所示化合物，反应式如下：
E、将步骤D制备得到的式VII所示化合物在催化剂的作用下与氢气进行还原反应得到式a所示含氟苯并咪唑类化合物，反应式如下：
其中Rf、R、m和n与上文具有相同的限定范围，在此不再赘述。
优选地，步骤A所述式II所示苯胺化合物与丙烯酸乙酯的摩尔比为1:(1-1.3)，例如1:1、1:1.05、1:1.08、1:1.1、1:1.12、1:1.15、1:1.18、1:1.2、1:1.22、1:1.25、1:1.28或1:1.3。
优选地，步骤A所述反应的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
优选地，步骤A所述反应在碱性试剂存在下进行，所述碱性试剂优选为吡啶、二乙胺或氢氧化钠中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，步骤A所述反应的温度为室温。
优选地，步骤A所述反应的时间为1-8小时，例如1小时、1.5小时、2小时、2.3小时、2.5小时、2.8小时、3小时、3.5小时、3.8小时、4小时、4.5小时、5小时、5.5小时、6小时、6.5小时、7小时、7.5小时或8小时。
优选地，步骤B所述式IV所述苯甲酸类化合物与羟胺的摩尔比为1:(1-1.5)，例如1:1、1:1.05、1:1.08、1:1.1、1:1.15、1:1.18、1:1.2、1:1.25、1:1.28、1:1.3、1:1.35、1:1.4、1:1.45或1:1.5。
优选地，步骤B所述反应的为温度为40-50℃，例如40℃、43℃、45℃、48℃或50℃。
优选地，步骤B所述反应的时间为1-5小时，例如1.5小时、2小时、2.3小时、2.5小时、2.8小时、3小时、3.5小时、3.8小时、4小时、4.5小时或5小时。
优选地，步骤C所述式V所示化合物与氯化亚砜的摩尔比为1:(1.1-1.5)，例如1:1.1、1:1.15、1:1.18、1:1.2、1:1.25、1:1.28、1:1.3、1:1.35、1:1.4、1:1.45或1:1.5。
优选地，步骤C所述催化剂为四丁基卤化铵、苄基三乙基卤化铵或三苯基氧膦中的一种或几种。
优选地，步骤C所述反应的溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷或三氯甲烷中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，步骤C所述反应的温度为60-100℃，例如60℃、62℃、65℃、68℃、70℃、75℃、78℃、80℃、85℃、88℃、90℃、95℃、98℃或100℃。
优选地，步骤C所述反应的时间为5-10小时，例如5小时、6小时、7小时、8小时、9小时或10小时。
优选地，步骤D所述式III所示化合物与式VI所示苯甲酰氯类化合物的摩尔比为(0.9-1.2):1，例如0.9:1、0.95:1、0.98:1、1:1、1.13:1、1.15:1、1.18:1或1.2:1。
优选地，步骤D所述反应的溶剂为二氯甲烷或四氢呋喃。
优选地，步骤D所述反应的温度为0-5℃，例如0℃、1℃、2℃、3℃、4℃或5℃。
优选地，步骤D所述反应的时间为3-10小时，例如3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时或10小时。
优选地，步骤E所述催化剂为镍或钯碳。
优选地，步骤E所述催化剂的用量为式VII所示化合物质量的0.1-0.5％，例如0.1％、0.15％、0.2％、0.25％、0.3％、0.35％、0.4％、0.45％或0.5％。
优选地，步骤E所述还原反应的溶剂为无水甲醇或无水乙醇。
优选地，步骤E所述还原反应的温度为40-60℃，例如40℃、43℃、45℃、48℃、50℃、52℃、55℃、58℃或60℃。
优选地，步骤E所述还原反应的时间为1-8小时，例如1小时、1.5小时、2小时、2.5小时、3小时、3.5小时、4小时、4.5小时、5小时、5.5小时、6小时、6.5小时、7小时、7.5小时或8小时。
另一方面，本发明提供了如上所述的含氟苯并咪唑类化合物作为抗凝血药物或在抗凝血药物制备中的应用。
本发明的含氟苯并咪唑类化合物可以作为抗凝血剂，也可以作为其他抗凝血药物的制备中间体，其具有很好的抗凝血作用。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
本发明的含氟苯并咪唑类化合物具有良好的抗凝血活性，可以延长凝血时间，所述化合物的制备方法简单高效，易于实现工业化生产。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
实施例1
在本实施例中，通过以下制备方法制备目标化合物A：其制备方法如下：
(1)在室温下将丙烯酸乙酯滴加至对氟苯胺的N,N-二甲基甲酰胺有机溶剂中，对氟苯胺与丙烯酸乙酯的摩尔比为1:1.1，并且向反应中加入适量的二乙胺，室温下反应3小时，得到化合物1，反应式如下：
(2)3-硝基-4-氯-苯甲酸与羟胺水溶液反应在温度40℃下反应2小时，其中3-硝基-4-氯-苯甲酸与羟胺的摩尔比为1:1.2，得到3-硝基-4-羟氨基-苯甲酸化合物，反应式如下：
(3)3-硝基-4-羟氨基-苯甲酸化合物与氯化亚砜以摩尔比1:1.1在催化剂四丁基卤化铵作用下，在二氯甲烷溶剂中于70℃下反应8小时，得到3-硝基-4-羟氨基-苯甲酰氯，反应式如下：
(4)在冰浴下将步骤(3)制备得到的3-硝基-4-羟氨基-苯甲酰氯缓慢滴加至步骤(1)制备得到的化合物1的四氢呋喃溶液中，化合物1与3-硝基-4-羟氨基-苯甲酰氯的摩尔比1:1，于0-5℃反应得到化合物2，反应式如下：
(5)向化合物2的无水甲醇溶液中加入为化合物2质量的0.1％的钯碳，使得式a所示化合物与氢气在40℃下反应3小时，得到化合物a(其总收率为60.2％)，反应式如下：
化合物a的1H NMR(400MHz,CDCl3)数据如下：7.5-6.9(m,6H),6.4(s,1H),4.1(d,2H),4.0(s,3H),3.6(d,2H),2.6(d,2H),2.0(s,1H),1.3(t,3H)。
(6)式a所示化合物与式b所示化合物以摩尔比1:1溶解在乙醇中，混合均匀，搅拌，并在回流状态下反应3小时，而后加入与式a所示化合物摩尔比为0.5:1的碘，继续在回流状态下反应2小时，得到式c所示化合物，反应式如下：
(7)将式c所示化合物加入至饱和盐酸乙醇溶液中，加入氯化铝，使得氯化铝与式c所示化合物的摩尔比为0.3:1，在室温下进行醇解反应，反应4小时，得到式d所示化合物，反应式如下：
(8)式d所示化合物与氨水(式d所示化合物与氨的摩尔比为1:4)在碳酸钠存在下于室温反应8小时，得到式e所示化合物，反应式如下：
式e所示化合物的1H NMR(400MHz,CDCl3)数据如下：8.4(s,1H),7.9-7.6(m,4H),7.0-6.4(m,6H),4.3(d,2H),4.1(d,2H),4.0(s,1H),3.6(d,2H),2.6(d,2H),2.0(s,3H),1.3(t,3H)。
(9)步骤(3)得到的式e所示化合物在氢氧化钠存在下于四氢呋喃和水(体积比为4:1)的混合溶液中，于室温搅拌下水解，反应1小时后，利用稀盐酸中和得到目标化合物A，反应式如下：
化合物A的1H NMR(400MHz,DMSO-d6)数据如下：11.0(s,1H)，8.4(s,1H),7.9-7.6(m,4H),7.0-6.4(m,6H),4.3(d,2H),4.0(s,1H),3.5(d,2H),2.5(d,2H),2.0(s,3H)。
实施例2
在本实施例中，通过以下制备方法制备目标化合物B：其制备方法如下：
(1)在室温下将丙烯酸乙酯滴加至3-氟代甲基苯胺的N,N-二甲基甲酰胺有机溶剂中，3-氟代甲基苯胺与丙烯酸乙酯的摩尔比为1:1.2，并且向反应中加入适量的二乙胺，室温下反应5小时，得到化合物3，反应式如下：
(2)3-硝基-4-氯-苯甲酸与羟胺水溶液反应在温度50℃下反应1小时，其中3-硝基-4-氯-苯甲酸与羟胺的摩尔比为1:1.3，得到3-硝基-4-羟氨基-苯甲酸化合物，反应式如下：
(3)3-硝基-4-羟氨基-苯甲酸化合物与氯化亚砜以摩尔比1:1.3在催化剂苄基三乙基卤化铵作用下，在二氯甲烷溶剂中于60℃下反应10小时，得到3-硝基-4-羟氨基-苯甲酰氯，反应式如下：
(4)在冰浴下将步骤(3)制备得到的3-硝基-4-羟氨基-苯甲酰氯缓慢滴加至步骤(1)制备得到的化合物3的四氢呋喃溶液中，化合物2与3-硝基-4-羟氨基-苯甲酰氯的摩尔比1.2:1，于0-5℃反应化合物b1，反应式如下：
(5)向化合物b1的无水甲醇溶液中加入为化合物b1质量的0.2％的钯碳，使得化合物b1与氢气在45℃下反应5小时，得到化合物a1，反应式如下：
化合物a1的1H NMR(400MHz,CDCl3)数据如下：7.4-6.8(m,6H),6.4(s,1H),4.1(d,2H),4.0(s,3H),3.6(d,2H),2.6(d,2H),2.0(s,1H),1.3(t,3H)。
(6)式a1所示化合物与式b所示化合物以摩尔比1:1.2溶解在乙醇中，混合均匀，搅拌，并在回流状态下反应1小时，而后加入与式a1所示化合物摩尔比为0.8:1的碘，继续在回流状态下反应3小时，得到式c所示化合物，反应式如下：
(7)将式c所示化合物加入至饱和盐酸乙醇溶液中，加入氯化铝，使得氯化铝与式c所示化合物的摩尔比为0.25:1，在室温下进行醇解反应，反应8小时，得到式d所示化合物，反应式如下：
(8)式d所示化合物与氨水(式d所示化合物与氨的摩尔比为1:5)在碳酸钠存在下于室温反应10小时，得到目标化合物B，反应式如下：
式e所示化合物的1H NMR(400MHz,CDCl3)数据如下：8.4(s,1H),7.9-7.5(m,4H),7.1-6.4(m,6H),5.4(d,2H),4.3(d,2H),4.1(d,2H),4.0(s,1H),3.6(d,2H),2.6(d,2H),2.0(s,3H),1.3(t,3H)。
(9)步骤(3)得到的式e所示化合物在碳酸钾存在下于四氢呋喃和水(体积比为5:1)的混合溶液中，于室温搅拌下水解，反应5小时后，利用稀盐酸中和得到目标化合物B，反应式如下：
化合物B的1H NMR(400MHz,DMSO-d6)数据如下：11.0(s,1H),8.4(s,1H),7.9-7.5(m,4H),7.1-6.4(m,6H),5.4(d,2H),4.3(d,2H),4.0(s,1H),3.6(d,2H),2.6(d,2H),2.0(s,3H)。
实施例3
在本实施例中，通过以下制备方法制备目标化合物C：其制备方法如下：
(1)在室温下将丙烯酸乙酯滴加至式II所示苯胺化合物的N,N-二甲基甲酰胺有机溶剂中，式II所示苯胺化合物与丙烯酸乙酯的摩尔比为1:1.3，并且向反应中加入适量的二乙胺，室温下反应8小时，得到化合物4，反应式如下：
(2)3-硝基-4-氯-苯甲酸与羟胺水溶液反应在温度40℃下反应2小时，其中3-硝基-4-氯-苯甲酸与羟胺的摩尔比为1:1.2，得到3-硝基-4-羟氨基-苯甲酸化合物，反应式如下：
(3)3-硝基-4-羟氨基-苯甲酸化合物与氯化亚砜以摩尔比1:1.1在催化剂四丁基卤化铵作用下，在二氯甲烷溶剂中于70℃下反应8小时，得到3-硝基-4-羟氨基-苯甲酰氯，反应式如下：
(4)在冰浴下将步骤(3)制备得到的3-硝基-4-羟氨基-苯甲酰氯缓慢滴加至步骤(1)制备得到的化合物3的四氢呋喃溶液中，化合物3与3-硝基-4-羟氨基-苯甲酰氯的摩尔比0.9:1，于0-5℃反应得到化合物c1，反应式如下：
(5)向化合物c的无水甲醇溶液中加入为化合物c1质量的0.4％的钯碳，使得化合物c1与氢气在50℃下反应1小时，得到化合物a2，反应式如下：
化合物a2的1H NMR(400MHz,CDCl3)数据如下：7.5-6.9(m,6H),6.4(s,1H),4.1(d,2H),4.0(s,3H),3.6(d,2H),3.3(s,1H),2.8(s,1H),2.6(d,2H),2.0(s,1H),1.8(d,2H),1.6(d,2H),1.3(t,3H)。
(6)式a2所示化合物与式b所示化合物以摩尔比1:1.3溶解在乙醇中，混合均匀，搅拌，并在回流状态下反应1小时，而后加入与式a2所示化合物摩尔比为1:1的碘，继续在回流状态下反应3小时，得到式c所示化合物，反应式如下：
(7)将式c所示化合物加入至饱和盐酸乙醇溶液中，加入氯化铝，使得氯化铝与式c所示化合物的摩尔比为0.5:1，在室温下进行醇解反应，反应6小时，得到式d所示化合物，反应式如下：
(8)式d所示化合物与氨水(式d所示化合物与氨的摩尔比为1:10)在碳酸钠存在下于室温反应12小时，得到式e所示化合物，反应式如下：
式e所示化合物的1H NMR(400MHz,CDCl3)数据如下：8.4(s,1H),7.9-7.5(m,4H),7.1-6.4(m,6H),5.4(d,2H),4.1(d,2H),4.0(s,1H),3.6(d,2H),3.3(s,1H),2.8(s,1H),2.6(d,2H),2.0(s,3H),1.8(d,2H),1.6(d,2H),1.3(t,3H)。
(9)步骤(3)得到的式e所示化合物在碳酸钾存在下于四氢呋喃和水(体积比为5:1)的混合溶液中，于室温搅拌下水解，反应5小时后，利用稀盐酸中和得到目标化合物C，反应式如下：
化合物C的1H NMR(400MHz,DMSO-d6)数据如下：11.0(s,1H),8.4(s,1H),7.9-7.5(m,4H),7.1-6.4(m,6H),5.4(d,2H),4.3(d,2H),4.0(s,1H),3.5(d,2H),3.3(s,1H),2.8(s,1H),2.6(d,2H),2.0(s,3H),1.8(d,2H),1.6(d,2H)。
实施例4
在本实施例中，通过以下制备方法制备目标化合物D：其制备方法如下：
(1)在室温下将丙烯酸乙酯滴加至对氟代乙氧基苯胺的N,N-二甲基甲酰胺有机溶剂中，对氟代乙氧基苯胺与丙烯酸乙酯的摩尔比为1:1，并且向反应中加入适量的二乙胺，室温下反应1小时，得到化合物5，反应式如下：
(2)3-硝基-4-氯-苯甲酸与羟胺水溶液反应在温度45℃下反应5小时，其中3-硝基-4-氯-苯甲酸与羟胺的摩尔比为1:1.1，得到3-硝基-4-羟氨基-苯甲酸化合物，反应式如下：
(3)3-硝基-4-羟氨基-苯甲酸化合物与氯化亚砜以摩尔比1:1.5在催化剂四丁基卤化铵作用下，在二氯甲烷溶剂中于90℃下反应5小时，得到3-硝基-4-羟氨基-苯甲酰氯，反应式如下：
(4)在冰浴下将步骤(3)制备得到的3-硝基-4-羟氨基-苯甲酰氯缓慢滴加至步骤(1)制备得到的化合物5的四氢呋喃溶液中，化合物5与3-硝基-4-羟氨基-苯甲酰氯的摩尔比1:1，于0-5℃反应得到化合物d1，反应式如下：
(5)向化合物d1的无水甲醇溶液中加入为化合物d1质量的0.1％的钯碳，使得化合物d1与氢气在40℃下反应8小时，得到化合物a3，反应式如下：
化合物a3的1H NMR(400MHz,CDCl3)数据如下：7.5-6.7(m,6H),6.4(s,1H),4.5(d,2H),4.2(d,4H),4.0(s,3H),3.6(d,2H),2.6(d,2H),2.0(s,1H),1.3(t,3H)。
(6)式a3所示化合物与式b所示化合物以摩尔比1:1溶解在乙醇中，混合均匀，搅拌，并在回流状态下反应1小时，而后加入与式a3所示化合物摩尔比为1:1的碘，继续在回流状态下反应4小时，得到式c所示化合物，反应式如下：
(7)将式c所示化合物加入至饱和盐酸乙醇溶液中，加入氯化铝，使得氯化铝与式c所示化合物的摩尔比为0.25:1，在室温下进行醇解反应，反应3小时，得到式d所示化合物，反应式如下：
(8)式d所示化合物与氨水(式d所示化合物与氨的摩尔比为1:2)在碳酸钠存在下于室温反应5小时，得到式e化合物，反应式如下：
式e化合物的1H NMR(400MHz,CDCl3)数据如下：8.4(s,1H),7.9-7.5(m,4H),7.0-6.4(m,6H),4.5(d,2H),4.3(d,2H),4.1(d,4H),4.0(s,1H),3.6(d,2H),2.6(d,2H),2.0(s,3H),1.3(t,3H)。
(9)步骤(3)得到的式e所示化合物在氢氧化钠存在下于四氢呋喃和水(体积比为3:1)的混合溶液中，于室温搅拌下水解，反应1小时后，利用稀盐酸中和得到目标化合物D，反应式如下：
化合物D的1H NMR(400MHz,DMSO-d6)数据如下：11.0(s,1H)，8.4(s,1H),7.9-7.5(m,4H),7.0-6.4(m,6H),4.5(d,2H),4.3(d,2H),4.0(s,1H),3.5(d,2H),2.6(d,2H),2.0(s,3H)。
实施例5
在本实施例中，通过以下制备方法制备目标化合物E：其制备方法如下：
(1)在室温下将丙烯酸乙酯滴加至4-氟-2-苯基-苯胺的N,N-二甲基甲酰胺有机溶剂中，4-氟-2-苯基-苯胺与丙烯酸乙酯的摩尔比为1:1.1，并且向反应中加入适量的二乙胺，室温下反应8小时，得到化合物6，反应式如下：
(2)3-硝基-4-氯-苯甲酸与羟胺水溶液反应在温度50℃下反应5小时，其中3-硝基-4-氯-苯甲酸与羟胺的摩尔比为1:1.5，得到3-硝基-4-羟氨基-苯甲酸化合物，反应式如下：
(3)3-硝基-4-羟氨基-苯甲酸化合物与氯化亚砜以摩尔比1:1.1在催化剂四丁基卤化铵作用下，在二氯甲烷溶剂中于100℃下反应5小时，得到3-硝基-4-羟氨基-苯甲酰氯，反应式如下：
(4)在冰浴下将步骤(3)制备得到的3-硝基-4-羟氨基-苯甲酰氯缓慢滴加至步骤(1)制备得到的化合物1的四氢呋喃溶液中，化合物1 3-硝基-4-羟氨基-苯甲酰氯的摩尔比1:1，于0-5℃反应得到化合物e1，反应式如下：
(5)向化合物e的无水甲醇溶液中加入为化合物e1质量的0.5％的钯碳，使得化合物e1与氢气在45℃下反应2小时，得到化合物a4，反应式如下：
化合物a4的1H NMR(400MHz,CDCl3)数据如下：7.6-6.9(m,10H),6.4(s,1H),4.2(d,2H),4.0(s,1H),3.6(d,2H),2.6(d,2H),2.0(s,1H),1.3(t,3H)。
(6)式a4所示化合物与式b所示化合物以摩尔比1:1溶解在乙醇中，混合均匀，搅拌，并在回流状态下反应3小时，而后加入与式a4所示化合物摩尔比为0.5:1的碘，继续在回流状态下反应2小时，得到式c所示化合物，反应式如下：
(7)将式c所示化合物加入至饱和盐酸乙醇溶液中，加入氯化铝，使得氯化铝与式c所示化合物的摩尔比为0.3:1，在室温下进行醇解反应，反应4小时，得到式d所示化合物，反应式如下：
(8)式d所示化合物与氨水(式d所示化合物与氨的摩尔比为1:4)在碳酸钠存在下于室温反应8小时，得到式e化合物，反应式如下：
式e化合物的1H NMR(400MHz,CDCl3)数据如下：8.4(s,1H),7.9-7.6(m,3H),7.4-7.0(m,9H),6.4(s,2H),4.3(d,2H)4.1(d,2H),4.0(s,3H),3.6(d,2H),2.6(d,2H),2.0(s,3H),1.3(t,3H)。
(9)步骤(3)得到的式e所示化合物在氢氧化钠存在下于四氢呋喃和水(体积比为5:1)的混合溶液中，于室温搅拌下水解，反应8小时后，利用稀盐酸中和得到目标化合物E，反应式如下：
化合物E的1H NMR(400MHz,DMSO-d6)数据如下：11.0(s,1H)，7.9-7.6(m,3H),7.4-7.0(m,9H),6.4(s,2H),4.3(d,2H),4.0(s,3H),3.5(d,2H),2.6(d,2H),2.0(s,3H)。
实施例6
在本实施例中，通过以下制备方法制备目标化合物F：其制备方法如下：
(1)在室温下将丙烯酸乙酯滴加至式II所示化合物的N,N-二甲基甲酰胺有机溶剂中，式II所示化合物与丙烯酸乙酯的摩尔比为1:1，并且向反应中加入适量的二乙胺，室温下反应8小时，得到化合物7，反应式如下：
(2)3-硝基-4-氯-苯甲酸与羟胺水溶液反应在温度45℃下反应1小时，其中3-硝基-4-氯-苯甲酸与羟胺的摩尔比为1:1.3，得到3-硝基-4-羟氨基-苯甲酸化合物，反应式如下：
(3)3-硝基-4-羟氨基-苯甲酸化合物与氯化亚砜以摩尔比1:1.3在催化剂四丁基卤化铵作用下，在二氯甲烷溶剂中于100℃下反应5小时，得到3-硝基-4-羟氨基-苯甲酰氯，反应式如下：
(4)在冰浴下将步骤(3)制备得到的3-硝基-4-羟氨基-苯甲酰氯缓慢滴加至步骤(1)制备得到的化合物1的四氢呋喃溶液中，化合物1 3-硝基-4-羟氨基-苯甲酰氯的摩尔比1.2:1，于0-5℃反应得到化合物f，反应式如下：
(5)向化合物f的无水甲醇溶液中加入为化合物e质量的0.3％的钯碳，使得化合物f与氢气在45℃下反应4小时，得到化合物a5，反应式如下：
化合物a5的1H NMR(400MHz,CDCl3)数据如下：8.3(s,1H),7.9-7.5(m,5H),7.2-6.9(s,4H),4.2(d,2H),4.0(s,1H),3.6(d,2H),2.6(d,2H),2.0(s,1H),1.3(t,3H)。
(6)式a5所示化合物与式b所示化合物以摩尔比1:1.2溶解在乙醇中，混合均匀，搅拌，并在回流状态下反应1小时，而后加入与式a5所示化合物摩尔比为0.8:1的碘，继续在回流状态下反应3小时，得到式c所示化合物，反应式如下：
(7)将式c所示化合物加入至饱和盐酸乙醇溶液中，加入氯化铝，使得氯化铝与式c所示化合物的摩尔比为0.25:1，在室温下进行醇解反应，反应8小时，得到式d所示化合物，反应式如下：
(8)式d所示化合物与氨水(式d所示化合物与氨的摩尔比为1:5)在碳酸钠存在下于室温反应10小时，得到式e化合物，反应式如下：
式e化合物F的1H NMR(400MHz,CDCl3)数据如下：8.4(s,1H),8.3(s,1H),7.9-7.5(m,7H),7.1-6.4(m,5H),4.3(d,2H),4.1(d,2H),4.0(s,1H),3.6(d,2H),2.6(d,2H),2.0(s,3H),1.3(t,3H)。
(9)步骤(3)得到的式e所示化合物在氢氧化钠存在下于四氢呋喃和水(体积比为4:1)的混合溶液中，于室温搅拌下水解，反应4小时后，利用稀盐酸中和得到目标化合物F，反应式如下：
化合物F的1H NMR(400MHz,DMSO-d6)数据如下：11.0(s,1H)，8.4(s,1H),8.3(s,1H),7.9-7.5(m,7H),7.1-6.4(m,5H),4.3(d,2H),4.0(s,1H),3.5(d,2H),2.6(d,2H),2.0(s,3H)。
实施例7
在本实施例中对实施例1-6制备得到的化合物的凝血作用进行测定，方法如下：
将小鼠在温度25℃、相对湿度为50-70％的环境下饲养，不控制饲料和饮水，在实验环境下给小鼠喂食基础饲料适应性喂养7天后称重，选择120只小鼠随机分为12组，每组10只。分为6组给药组，6组对照组，给药物灌胃给予实施例制备得到的化合物，针对实施例制备得到的化合物A-F都进行1组给药组和1组对照组实验，对照组给予相同体积生理盐水。
实验结束后，用眼科镊子迅速摘去小鼠的一侧眼球，去掉第一滴血后，在载玻片上滴1滴血，直径大约为5mm，立即用秒针计时，每隔30秒用大头针自血滴边缘向中间轻挑1次，当有血丝挑起时停止计时，即为体外凝血时间。取对化合物A-F测定的凝血时间为实验组小组凝血时间的平均值，而对照组的凝血时间即为对照组小鼠体外凝血时间的平均值。测试结果如表1所示。
表1
由表1的结果可以看出，本发明制备得到的化合物具有良好的抗凝血作用，可以延长凝血时间。
本发明通过上述实施例来说明本发明的含氟苯并咪唑类化合物及其制备方法和应用，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

Claims (10)

1.一种含氟苯并咪唑类化合物，其特征在于，所述含氟苯并咪唑类化合物具有如式I所示结构：
其中Rf为含氟基团，R为氢或不含氟的基团；n为正整数，m为整数，且n+m≤5。
2.根据权利要求1所述的含氟苯并咪唑类化合物，其特征在于，所述Rf为F、氟取代的烷基、氟取代的环烷基、氟取代的烷氧基、氟取代的芳基、氟取代的芳基烷基或氟取代的杂芳基；
优选地，R为氢、烷基、烷氧基、芳基或杂芳基，进一步优选芳基。
3.根据权利要求1或2所述的含氟苯并咪唑类化合物，其特征在于，所述含氟苯并咪唑类化合物为如下化合物中的任意一种或至少两种的组合物：
4.根据权利要求1-3中任一项所述的含氟苯并咪唑类化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
(1)式a所示化合物与式b所示化合物反应，而后加入碘继续反应，得到式c所示化合物，反应式如下：
(2)步骤(1)得到的式c所示化合物在饱和盐酸乙醇溶液中进行醇解反应得到式d所示化合物，反应式如下：
(3)步骤(2)得到的式d所示化合物与氨反应得到式e所示化合物，反应式如下：
(4)步骤(3)得到的式e所示化合物在碱性条件下水解，而后利用酸中和得到式I所示含氟苯并咪唑类化合物，反应式如下：
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述式a所示化合物与式b所示化合物的摩尔比为1：(1-1.3)；
优选地，步骤(1)所述式a所示化合物与式b所示化合物反应在乙醇中进行；
优选地，步骤(1)所述式a所示化合物与式b所示化合物的反应在回流状态下进行；
优选地，步骤(1)所述式a所示化合物与式b所示化合物反应的时间为1-5小时；
优选地，步骤(1)所述碘与式a所示化合物的摩尔比为(0.5-1):1；
优选地，步骤(1)所述加入碘后继续反应为在回流状态下进行；
优选地，步骤(1)所述加入碘后继续反应的时间为1-4小时；
优选地，步骤(2)所述醇解反应在Lewis酸催化下进行，所述Lewis酸为氯化铝、氯化铁或氯化锌中的任意一种或至少两种的组合，优选氯化铝；
优选地，所述Lewis酸与式c所示化合物的摩尔比为0.25-0.5:1；
优选地，步骤(2)所述醇解反应的温度为室温；
优选地，步骤(2)所述醇解反应的时间为3-8小时；
优选地，步骤(3)所述式d所示化合物与氨的摩尔比为1:(2-10)；
优选地，步骤(3)所述反应在碱性试剂存在下进行，所述碱性试剂优选碳酸钠、碳酸钾或氢氧化钠中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，步骤(3)所述反应在室温下进行；
优选地，步骤(3)所述反应的时间为5-12小时；
优选地，步骤(4)所述在碱性条件下水解是指在氢氧化钠、碳酸钠或碳酸钾存在下进行；
优选地，步骤(4)所述水解时的反应溶剂为四氢呋喃和水的混合溶液或者四氢呋喃；
优选地，所述四氢呋喃和水的混合溶液中四氢呋喃与水的体积比为(3-5):1；
优选地，步骤(4)所述水解的温度为20-50℃；
优选地，步骤(4)所述酸为稀盐酸或稀硫酸。
6.根据权利要求4或5所述的制备方法，其特征在于，式a所示化合物由以下制备方法制备得到：
A、式II所示苯胺化合物与丙烯酸乙酯反应得到式III所示化合物，反应式如下：
B、式IV所述苯甲酸类化合物与羟胺反应得到式V所示化合物，反应式如下：
C、式V所示化合物与氯化亚砜在催化剂作用下，反应得到式VI所示苯甲酰氯类化合物，反应式如下：
D、步骤A制备得到的式III所示化合物与步骤C制备得到的式VI所示苯甲酰氯类化合物反应得到式VII所示化合物，反应式如下：
E、将步骤D制备得到的式VII所示化合物在催化剂的作用下与氢气进行还原反应得到式a所示含氟苯并咪唑类化合物，反应式如下：
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤A所述式II所示苯胺化合物与丙烯酸乙酯的摩尔比为1:(1-1.3)；
优选地，步骤A所述反应的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；
优选地，步骤A所述反应在碱性试剂存在下进行，所述碱性试剂优选为吡啶、二乙胺或氢氧化钠中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，步骤A所述反应的温度为室温；
优选地，步骤A所述反应的时间为1-8小时；
优选地，步骤B所述式IV所述苯甲酸类化合物与羟胺的摩尔比为1:(1-1.5)；
优选地，步骤B所述反应的为温度为40-50℃；
优选地，步骤B所述反应的时间为1-5小时。
8.根据权利要求6或7所述的制备方法，其特征在于，步骤C所述式V所示化合物与氯化亚砜的摩尔比为1:(1.1-1.5)；
优选地，步骤C所述催化剂为四丁基卤化铵、苄基三乙基卤化铵或三苯基氧膦中的一种或几种；
优选地，步骤C所述反应的溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷或三氯甲烷中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，步骤C所述反应的温度为60-100℃；
优选地，步骤C所述反应的时间为5-10小时；
优选地，步骤D所述式III所示化合物与式VI所示苯甲酰氯类化合物的摩尔比为(0.9-1.2):1；
优选地，步骤D所述反应的溶剂为二氯甲烷或四氢呋喃；
优选地，步骤D所述反应的温度为0-5℃；
优选地，步骤D所述反应的时间为3-10小时。
9.根据权利要求6-8中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤E所述催化剂为镍或钯碳；
优选地，步骤E所述催化剂的用量为式VII所示化合物质量的0.1-0.5％；
优选地，步骤E所述还原反应的溶剂为无水甲醇或无水乙醇；
优选地，步骤E所述还原反应的温度为40-60℃；
优选地，步骤E所述还原反应的时间为1-8小时。
10.根据权利要求1-3中任一项所述的含氟苯并咪唑类化合物作为抗凝血药物或在抗凝血药物制备中的应用。
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