CN108721285A - 一种防治腹膜纤维化的药物及使用方法 - Google Patents

一种防治腹膜纤维化的药物及使用方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于有机化学技术领域，公开了一种防治腹膜纤维化的药物及使用方法，所述防治腹膜纤维化的药物为苦参碱。苦参碱可以改善多种器官纤维化。慢性乙肝患者肝纤维化的过程中，苦参碱可显著降低患者血清肝纤维化相关指标，促使CCL4诱导肝纤维化模型大鼠相关肝脏指标好转。苦参的生物碱类包括了苦参碱、槐定、异苦参碱、槐果碱等23种生物碱。生物碱类是苦参碱的有效成分，具有抗病毒、抗炎、抗肿瘤等用。使用苦参碱抑制/破坏细菌菌膜的形成，从而抑制了腹膜纤维化的发生，降低了抗菌药的使用以及耐药性的发生。

Description

一种防治腹膜纤维化的药物及使用方法
技术领域
本发明属于有机化学技术领域，尤其涉及一种防治腹膜纤维化的药物及使用方法。
背景技术
目前，业内常用的现有技术是这样的：腹膜透析是终末期肾衰竭患者的重要替代疗法之一。目前，全球腹透患者人数约115000人，占透析总人数的14％，而且人数在迅速增长。腹膜透析顺利进行主要依赖于正常的腹膜结构和功能。腹膜透析相关性腹膜炎以及超滤失败是其最严重的并发症，是导致腹膜透析患者腹透技术失败重要原因。而反复发作的腹膜炎将加速腹膜功能丢失、腹膜纤维化和透析效能下降，进一步促进腹膜透析超滤失败。即使有效的抗生素治疗腹膜炎完全缓解，但是大量实验证明，由于TFG-β1/R-Smad信号通路的激活，仍有大量的炎性介质、促硬化因子释放，持续损伤腹膜间皮细胞，引起大量胶原产生及沉积，导致腹膜纤维化的发生，是制约腹膜透析临床应用的重要问题之一。而目前临床上缺乏有效的针对腹膜炎相关性腹膜纤维化防治方法，所以需要寻找针对腹膜炎相关性腹膜纤维化治疗安全有效药物。
综上所述，现有技术存在的问题是：现有的腹膜透析方法存在产生大量的炎性介质、促硬化因子释放，持续损伤腹膜间皮细胞，导致腹膜纤维化的发生。
解决上述技术问题的难度和意义：目前对于细菌感染导致腹膜炎的主要治疗是使用抗生素治疗，腹膜感染的细菌主要为葡萄球菌等细菌，也有真菌，不同的细菌及真菌产生的毒性、毒力不同，对于腹膜的作用机制也不尽相同，且一旦相应通路激活，各类炎症介质、促硬化因子等呈瀑布式的释放，即使病原菌被彻底的清除，也无法逆转炎症介质、促硬化因子的瀑布式释放。此外长期反复感染使用抗细菌药物导致耐药、从而促进超级细菌的产生是目前的主要难题。苦参碱可以抑制TFG-β1/R-Smad信号通路的激活，从而抑制炎症介质和促硬化因子的产生，从而抑制胶原蛋白的沉积，进而达到抗纤维化的作用。另一方面，苦参碱有效成分抑制/破坏细菌菌膜的形成，从而抑制了腹膜纤维化的发生，降低了抗菌药的使用以及耐药性的发生。
发明内容
针对现有技术存在的问题，本发明提供了一种防治腹膜纤维化的药物及使用方法。
本发明是这样实现的，一种防治腹膜纤维化的药物，所述防治腹膜纤维化的药物为苦参碱。
苦参生物总碱的提取：将原料干燥粉碎成粗粉，用50～80％乙醇将原料粗粉浸透，再装入回流提取器中，在60～80℃温度下用50～80％乙醇回流提取2～4次，合并提取液，料渣弃去；
2)苦参碱的还原：按照提揉参生物总碱2～7％的比例向提取液中加入颗粒状活性炭，并在35～55℃温度下，按提揉参生物总碱3～10％的比例向提取液中缓慢加入80％水合肼进行还原反应，反应直到用薄层层析检查反应液中的氧化苦参碱和槐果碱斑点消失为止；
3)苦参生物总碱的纯化：将上步骤所得的反应液浓缩成浸膏，用0.5～2％稀酸将浸膏溶解，溶液过强酸性阳离子交换树脂，并控制流速为10～50ml/分钟，然后用蒸馏水水洗树脂，直至水洗液为中性止，树脂中再加入碱水碱化后，乙醇洗脱，得乙醇洗脱液；
4)从苦参生物总碱中分离苦参碱：将上步所得的乙醇洗脱液减压浓缩成浸膏，用15～25％酸液将浸膏溶解后，加入碱液碱化至PH值等于9～11，溶液分层，下层水弃去，上层放置结晶，过滤，得苦参碱粗品；母液减压浓缩，丙酮溶解，溶液过氧化铝柱层析，丙酮洗脱，洗脱液减压回收丙酮，得苦参碱粗品；
5)苦参碱的纯化：合并上步骤所得的苦参碱粗品，丙酮反复重结晶，得苦参碱纯品。
本发明的另一目的在于提供一种所述防治腹膜纤维化的药物的使用方法，所述防治腹膜纤维化的药物的使用方法包括：苦参碱用相应的溶剂腹透液(或者生理盐水)稀释溶解后，按相应的浓度比例(100mg/kg)加入腹膜透析液(或者生理盐水)中，通过腹膜透析导管直接腹腔灌注并保留在腹腔内数小时(4-6小时)以达到药效。后再把留腹的腹膜透析液放出。继续上述加入苦参碱的腹膜透析液腹腔灌注，根据具体病情每日3-6次不等。如为其他疾病引起的腹膜纤维化，留置的导管为非腹膜透析导管，如营养导管等，也可以直接经营养导管等导管灌注苦参碱+腹膜透析液或者苦参碱+生理盐水等；或者直接腹腔注射苦参碱+腹膜透析液或者苦参碱+生理盐水。
本发明的另一目的在于提供一种所述防治腹膜纤维化的药物的制备方法，所述防治腹膜纤维化的药物的制备方法包括以下步骤：
1)苦参生物总碱的提取：将原料干燥粉碎成粗粉，用50～80％乙醇将原料粗粉浸透，再装入回流提取器中，在60～80℃温度下用50～80％乙醇回流提取2～4次，合并提取液，料渣弃去；
2)苦参碱的还原：按照提揉参生物总碱2～7％的比例向提取液中加入颗粒状活性炭，并在35～55℃温度下，按提揉参生物总碱3～10％的比例向提取液中缓慢加入80％水合肼进行还原反应，反应直到用薄层层析检查反应液中的氧化苦参碱和槐果碱斑点消失为止；
3)苦参生物总碱的纯化：将上步骤所得的反应液浓缩成浸膏，用0.5～2％稀酸将浸膏溶解，溶液过强酸性阳离子交换树脂，并控制流速为10～50ml/分钟，然后用蒸馏水水洗树脂，直至水洗液为中性止，树脂中再加入碱水碱化后，乙醇洗脱，得乙醇洗脱液；
4)从苦参生物总碱中分离苦参碱：将上步所得的乙醇洗脱液减压浓缩成浸膏，用15～25％酸液将浸膏溶解后，加入碱液碱化至PH值等于9～11，溶液分层，下层水弃去，上层放置结晶，过滤，得苦参碱粗品；母液减压浓缩，丙酮溶解，溶液过氧化铝柱层析，丙酮洗脱，洗脱液减压回收丙酮，得苦参碱粗品；
5)苦参碱的纯化：合并上步骤所得的苦参碱粗品，丙酮反复重结晶，得苦参碱纯品。
本发明的另一目的在于提供一种所述防治腹膜纤维化的药物的使用方法，所述防治腹膜纤维化的药物的使用方法包括：苦参碱用相应的溶剂腹透液(或者生理盐水)稀释溶解后，按相应的浓度比例(100mg/kg)加入腹膜透析液(或者生理盐水)中，通过腹膜透析导管直接腹腔灌注并保留在腹腔内数小时(4-6小时)以达到药效。后再把留腹的腹膜透析液放出。继续上述加入苦参碱的腹膜透析液腹腔灌注，根据具体病情每日3-6次不等。如为其他疾病引起的腹膜纤维化，留置的导管为非腹膜透析导管，如营养导管等，也可以直接经营养导管等导管灌注苦参碱+腹膜透析液或者苦参碱+生理盐水等；或者直接腹腔注射苦参碱+腹膜透析液或者苦参碱+生理盐水。
综上所述，本发明的优点及积极效果为：
苦参碱可以改善多种器官纤维化。慢性乙肝患者肝纤维化的过程中，苦参碱可显著降低患者血清肝纤维化相关指标，降低CCL4诱导肝纤维化模型大鼠相关肝脏指标好转。苦参的生物碱类包括了苦参碱、槐定、异苦参碱、槐果碱等23种生物碱。生物碱类是苦参碱的有效成分，具有抗病毒、抗炎、抗肿瘤等用。使用苦参碱抑制/破坏细菌菌膜的形成，从而抑制了腹膜纤维化的发生，降低了抗菌药的使用以及耐药性的发生。同时，苦参碱可以抑制TFG-β1/R-Smad信号通路的激活，从而抑制炎症介质和促硬化因子的产生，进而达到抗纤维化的作用。
实验证明腹膜透析功能改善，超滤量增加，测量腹膜厚度降低，腹膜的胶原沉积减少，细胞外基质减少，WB实验证明腹膜组织E-钙粘蛋白、紧密粘连蛋白、细胞角蛋白下调；波形蛋白、N-钙粘蛋白、纤维粘连蛋白、平滑肌肌动蛋白上调。
附图说明
图1是本发明实施例提供的防治腹膜纤维化的药物的使用方法流程图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
本发明实施例提供的防治腹膜纤维化的药物为苦参碱。
如图1所示，本发明实施例提供的防治腹膜纤维化的药物的制备方法包括：
S101：将原料干燥粉碎成粗粉，用50～80％乙醇将原料粗粉浸透，再装入回流提取器中，在60～80℃温度下用50～80％乙醇回流提取2～4次，合并提取液，料渣弃去；
S102：按照提揉参生物总碱2～7％的比例向提取液中加入颗粒状活性炭，并在35～55℃温度下，按提揉参生物总碱3～10％的比例向提取液中缓慢加入80％水合肼进行还原反应，反应直到用薄层层析检查反应液中的氧化苦参碱和槐果碱斑点消失为止；
S103：将上步骤所得的反应液浓缩成浸膏，用0.5～2％稀酸将浸膏溶解，溶液过强酸性阳离子交换树脂，并控制流速为10～50ml/分钟，然后用蒸馏水水洗树脂，直至水洗液为中性止，树脂中再加入碱水碱化后，乙醇洗脱，得乙醇洗脱液；
S104：将上步所得的乙醇洗脱液减压浓缩成浸膏，用15～25％酸液将浸膏溶解后，加入碱液碱化至PH值等于9～11，溶液分层，下层水弃去，上层放置结晶，过滤，得苦参碱粗品；母液减压浓缩，丙酮溶解，溶液过氧化铝柱层析，丙酮洗脱，洗脱液减压回收丙酮，得苦参碱粗品；
S105:合并上步骤所得的苦参碱粗品，丙酮反复重结晶，得苦参碱纯品。
苦参碱用溶剂腹透液(或者生理盐水)稀释溶解后，按相应的浓度比例(100mg/kg)加入腹膜透析液(或者生理盐水)中，直接腹腔灌注并保留在腹腔内数小时(通常4-6小时)以达到药效。腹腔保留数小时后，放出腹腔内液体，继续上述苦参碱+腹透液(或者生理盐水)腹腔灌注并腹腔保留，每日3-6次，如此反复1-2周为一疗程，实验证明腹膜透析功能改善，超滤量增加，测量腹膜厚度降低，腹膜的胶原沉积减少，细胞外基质减少，WB实验证明腹膜组织E-钙粘蛋白、紧密粘连蛋白、细胞角蛋白下调；波形蛋白、N-钙粘蛋白、纤维粘连蛋白、平滑肌肌动蛋白上调。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (5)

1.一种防治腹膜纤维化的药物，其特征在于，所述防治腹膜纤维化的药物为苦参碱。
2.一种如权利要求1所述防治腹膜纤维化的药物的制备方法，其特征在于，所述防治腹膜纤维化的药物的制备方法包括：
步骤一，将原料干燥粉碎成粗粉，用乙醇将原料粗粉浸透，再装入回流提取器中，用乙醇回流提取，合并提取液，料渣弃去；
步骤二，按照提揉参生物总碱2～7％的比例向提取液中加入颗粒状活性炭，并在35～55℃温度下，按提揉参生物总碱3～10％的比例向提取液中缓慢加入80％水合肼进行还原反应，反应直到用薄层层析检查反应液中的氧化苦参碱和槐果碱斑点消失为止；
步骤三，将所得的反应液浓缩成浸膏，用稀酸将浸膏溶解，溶液过强酸性阳离子交换树脂，然后用蒸馏水水洗树脂，直至水洗液为中性止，树脂中再加入碱水碱化后，乙醇洗脱，得乙醇洗脱液；
步骤四，将上步所得的乙醇洗脱液减压浓缩成浸膏，用15～25％酸液将浸膏溶解后，加入碱液碱化至pH值等于9～11，溶液分层，下层水弃去，上层放置结晶，过滤，得苦参碱粗品；母液减压浓缩，丙酮溶解，溶液过氧化铝柱层析，丙酮洗脱，洗脱液减压回收丙酮，得苦参碱粗品；
步骤五，合并上步骤所得的苦参碱粗品，丙酮反复重结晶，得苦参碱纯品。
3.如权利要求2所述的防治腹膜纤维化的药物的制备方法，其特征在于，所述步骤一用50～80％乙醇将原料粗粉浸透，再装入回流提取器中，在60～80℃温度下用50～80％乙醇回流提取2～4次。
4.如权利要求2所述的防治腹膜纤维化的药物的制备方法，其特征在于，所述步骤三将所得的反应液浓缩成浸膏，用0.5～2％稀酸将浸膏溶解，溶液过强酸性阳离子交换树脂，并控制流速为10～50ml/分钟。
5.一种如权利要求1所述防治腹膜纤维化的药物的使用方法，其特征在于，所述防治腹膜纤维化的药物的使用方法包括：苦参碱用相应的溶剂稀释溶解后，按相应的浓度比例加入腹膜透析液中，直接腹腔灌注并保留在腹腔内数小时以达到药效。
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