CN108703969A - 质子泵抑制剂兰索拉唑用于制备治疗心衰的药物的用途 - Google Patents

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林海若
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王月刚
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Abstract

本发明属于生化药物领域，涉及质子泵抑制剂兰索拉唑(Lansoprazole，简称LPZ)的新用途，具体涉及LPZ用于制备治疗心衰的药物的用途，尤其是涉及LPZ用于制备抑制心脏重构、延缓心衰进展的药物的用途。本发明对于心力衰竭疾病的治疗具有积极的应用价值和临床意义。

Description

质子泵抑制剂兰索拉唑用于制备治疗心衰的药物的用途
技术领域
本发明属于生化药物领域，涉及质子泵抑制剂兰索拉唑(Lansoprazole，简称LPZ)的新用途，具体涉及LPZ用于制备治疗心衰的药物的用途，尤其是涉及LPZ用于制备抑制心脏重构、延缓心衰进展的药物的用途。
背景技术
质子泵抑制剂(PPIs)是目前抑制胃酸最有效的药物。临床中除了用于对于胃食管反流疾病、消化性溃疡、上消化道出血、Barrett食管等消化道疾病外，PPIs常与抗血小板药联合使用，以预防经皮冠状动脉介入治疗患者的胃出血。Ghebremariam等研究发现PPIs具有除抑制胃酸分泌功能外的多种生物学效应，比如抗炎、抗氧化应激等。炎症和氧化应激在心脏重构中起了重要作用，最终导致心力衰竭。如何有效的抑制心脏重构是治疗心衰的重要手段。目前对心肌肥厚的干预主要以药物为主，如血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂(ARBs)、β受体阻滞剂等。以上药物能在一定程度上抑制心脏重构，但疗效有限。因此,探索新的药物或治疗手段来防止心脏重构有重要意义。
研究发现在心脏中已经发现胃型H+/K+-ATP酶的表达，并且已有报道证明PPIs能够降低离体的人和兔的心肌的收缩性。也有文献报道PPIs能够下调促炎症细胞因子，改善内皮功能障碍，舒张血管并降低血压。同时临床研究表明PPIs的使用与心力衰竭改善呈正相关。以上证据提示PPIs可能对心脏重构有影响。经文献检索，目前无关于PPIs抑制心脏重构从而延缓心衰进展的研究报道。
发明内容
本发明的目的是提供质子泵抑制剂兰索拉唑(Lansoprazole，简称LPZ)的新用途。
本发明提供了质子泵抑制剂兰索拉唑用于制备治疗心衰的药物的用途。
进一步，本发明提供了质子泵抑制剂兰索拉唑用于制备抑制心脏重构、延缓心衰进展的药物的用途。
LPZ除用作于制酸制剂外，也可用于制备抑制心脏重构延缓心衰进展的药物的用途，可作为抑制心脏重构进而延缓心衰进展的重要方法，提供治疗抑制心脏重构延缓心衰进展的新途径。
采用经主动脉弓缩窄(TAC)诱导心脏压力容量超负荷建立病理性心肌肥厚小鼠模型。让小鼠经TAC术后12h分别给与兰索拉唑(LPZ)或者生理盐水腹腔注射，每天一次，观察5周，比较治疗组(LPZ)与对照组(生理盐水)的心功能、血流动力学及心脏重构指标，确认LPZ具有抑制心脏重构延缓心衰进展的制药疗效。
目前，心力衰竭是世界范围内死亡率的日益增加的主要原因之一。心力衰竭是一种以心功能不足为特征的复杂临床综合征。除了心脏本身异常外，其他器官的功能障碍和全身性因素的失调都极大地影响心力衰竭的发展和后果。心脏重构是心力衰竭发生发展的重要病理生理基础，如何有效的抑制心脏重构是治疗心衰的重要手段。因此，本发明所述的兰索拉唑(LPZ)作为抑制心脏重构进而延缓心衰药物的用途，具有积极的应用价值和临床意义。
附图说明
图1是超声心动检测结果图，显示LPZ对TAC引起的心功能损害的影响。
图2是左室血流动力学评估结果图，显示LPZ治疗可改善TAC引起的心功能损害。
图3是组织学检查结果图，显示LPZ治疗可减轻TAC导致的病理性心肌肥厚。
图4a和图4b是组织学检查结果图，分别显示LPZ减轻TAC诱导的心脏重构。
具体实施方式
以下将通过具体实验并结合附图对本发明的内容进行详细描述。
一、实验目的
观察PPIs抑制心脏重构从而延缓心衰进展的治疗作用。
二、实验试剂
兰索拉唑(LPZ)，购自美国Sigma-Aldrich公司。
0.9％生理盐水,购自中国辰欣药业股份有限公司。
氢氧化钠，购自中国广东光华科技股份有限公司。
三、实验动物
C57BL/6雄性小鼠(11-12周龄)，体重约22-25g，共80只，由南方医科大学实验动物中心提供。
四、实验方法
1.左室压力容量超负荷(TAC)模型的建立及实验分组
分别对C57小鼠行TAC术(60只)或假手术(Sham 20只)，术后12h将TAC组和Sham组小鼠各随机为两组。即80只小鼠分为以下4组：Sham组(10只)、TAC组(30只)、Sham+LPZ组(10只)和TAC+LPZ组(30只)。
治疗方法：4组小鼠分别接受LPZ(10mg/kg，溶解于0.1n的氢氧化钠生理盐水中)或0.1n的氢氧化钠生理盐水腹腔注射，连续注射35天，每天一次。
80只小鼠分为以下4个处理组：Sham组(10只，腹腔注射0.1n的氢氧化钠生理盐水溶液)、TAC组(30只，腹腔注射0.1n的氢氧化钠生理盐水溶液)、Sham+LPZ组(10只，腹腔注射含有LPZ的0.1n的氢氧化钠生理盐水溶液)和TAC+LPZ组(30只，腹腔注射含有LPZ的0.1n的氢氧化钠生理盐水溶液)。观察5周，依次行超声心动图、左室导管血流动力学、组织学及分子生物学检查。
2.观察指标
(1)超声心动图及左室血流动力学检测各组小鼠的心功能；
(2)组织学检测病理性肥厚程度(心重体重比)；
(3)qPCR检测病理性肥厚指标(ANP、β-MHC)；和
(4)心脏纤维化指标(Procollagen I、Procollagen III)。
五、实验结果
1.各组小鼠左心室短轴缩短率(FS)的比较。
各组小鼠左心室短轴缩短率(FS)的比较结果如图1所示。TAC术后5周，TAC组和TAC+LPZ组小鼠的FS较Sham组的FS明显下降，提示存在心功能损害；对比TAC组小鼠，TAC+LPZ组小鼠的FS明显改善。图中*表示与Sham组比较，P<0.01；图中#表示与TAC组比较，P<0.05。结果表明，LPZ治疗可以减轻TAC引起的心功能损害。
2.各组小鼠左心室收缩末压(LVSP)和左室舒张末压(LVEDP)的比较。
各组小鼠左心室收缩末压(LVSP)和左室舒张末压(LVEDP)的比较结果如图2所示，TAC组和TAC+LPZ组小鼠的LVSP较Sham组的LVSP明显上升，提示TAC模型构建成功；同时发现TAC组和TAC+LPZ组小鼠的LVEDP较Sham组的LVEDP明显上升，提示存在心功能受损，对比TAC组小鼠，TAC+LPZ组小鼠的LVEDP明显减小。图中*表示与Sham组比较，P<0.01；图中#表示与TAC组比较，P<0.05。结果表明，LPZ治疗可以减轻TAC引起的心功能损害。
3.各组小鼠心重体重比值(HW/BW)的比较。
各组小鼠心重体重比值(HW/BW)的比较结果如图3所示，可以看出TAC术后5周，TAC组和TAC+LPZ组小鼠的HW/BW较Sham组的HW/BW明显升高，提示存在病理性心肌肥厚；对比TAC组小鼠，TAC+LPZ组小鼠的HW/BW明显下降。图中*表示与Sham组比较，P<0.01；图中#表示与TAC组比较，P<0.05。结果表明，LPZ治疗可以减轻TAC引起的病理性心肌肥厚。
4.各组小鼠病理性肥厚指标(ANP、β-MHC)的比较。
如图4a所示，可以看出TAC术后5周，TAC组和TAC+LPZ组小鼠的ANP和β-MHC较Sham组的ANP和β-MHC明显上调，提示存在病理性心肌肥厚；对比TAC组小鼠，TAC+LPZ组小鼠的ANP和β-MHC明显下调。图中*表示与Sham组比较，P<0.01；图中#表示与TAC组比较，P<0.05。结果表明，LPZ治疗可以减轻TAC引起的病理性心肌肥厚。
5.各组小鼠心脏纤维化指标(Procollagen I、Procollagen III)的比较。
如图4b所示，可以看出TAC术后5周，TAC组和TAC+LPZ组小鼠的Procollagen I和Procollagen III较Sham组的Procollagen I和Procollagen III明显上调，提示存在心脏纤维化；对比TAC组小鼠，TAC+LPZ组小鼠的Procollagen I和Procollagen III明显下调。图中*表示与Sham组比较，P<0.01；图中#表示与TAC组比较，P<0.05。结果表明，LPZ治疗可以减轻TAC引起的心脏纤维化。
综上所述，图1超声心动图检测结果表明，LPZ治疗可以减轻TAC引起的心功能损害。图2左室血流动力学检测结果表明，LPZ治疗可以减轻TAC引起的心功能损害。图3组织学检查结果表明，LPZ治疗可以减轻TAC引起的病理性心肌肥厚。图4a和4b证实LPZ治疗可以减轻TAC引起的心脏重构。
因此，以上在压力容量超负荷的小鼠模型中的实验结果表明：兰索拉唑(LPZ)能有效地减轻TAC诱导的病理性心脏重构，从而延缓心衰进展。

Claims (2)

1.质子泵抑制剂兰索拉唑用于制备治疗心衰的药物的用途。
2.质子泵抑制剂兰索拉唑用于制备抑制心脏重构、延缓心衰进展的药物的用途。
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