CN108699587A - 生物指示剂 - Google Patents

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威廉·A·伊拉瓦
妮科尔·M·比恩
菲利普·P·法兰西斯科维奇
特丽夏·克里格
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Abstract

本发明涉及一种生物指示剂，包括：载体，其接种有测试生物和有效量的碳水化合物，以减小生物指示剂对蒸汽灭菌的抗性。本发明涉及使用生物指示剂的蒸汽灭菌方法。

Description

生物指示剂
技术领域
本发明涉及生物指示剂，并且更具体地，涉及经处理以减小生物指示剂对蒸汽的抗性的生物指示剂。
背景技术
通常包括载体和沉积在载体上的测试生物的生物指示剂用于监测蒸汽灭菌过程。将生物指示剂放置在灭菌室中，并与要被灭菌的装载物(load)(例如，医疗装置)一起经过蒸汽灭菌周期。在灭菌周期之后，将生物指示剂暴露于生长介质并进行培养，以判断是否有任何测试生物存活。成功的灭菌周期导致测试生物完全灭活(不生长)。不成功的灭菌周期导致测试生物的不完全灭活(检测到生长)。
发明内容
生物指示剂通常包括具有已知特征(例如，确定的数量、纯度、抗性特征等)的特定测试生物的标准化制剂。测试生物可以是能够形成内生孢子的微生物。因此，测试生物可以处于“孢子状态”。可以通过将来自孢子作物(crop)的测试生物沉积到载体上来制备生物指示剂。载体可以包括基板(substrate)，诸如滤纸或自含式生物指示剂(SCBI)的内表面。
用于制备生物指示剂的现有技术方法通常取决于生物指示剂的多个组分，以便产生一致的结果以维持可预测的抗性水平。本领域的问题涉及这样的事实：当使用可能追溯到与生物指示剂的抗性相关的不一致性的生物指示剂时，有时会出现无法解释的结果。利用本发明，可以控制生物指示剂抗性水平以满足客户要求，而不需要对制造的孢子进行过量筛选和选择以找到显示出所需抗性水平的那些孢子。因此，利用本发明，可以使用更少批次的需要培育的测试生物来满足客户对提供具有所需抗性水平的生物指示剂的需求。
本发明涉及一种生物指示剂，包括：载体，其接种有测试生物和有效量的碳水化合物，以减小生物指示剂对蒸汽灭菌的抗性。在本发明对生物指示剂是有利的，其中测试生物表现出高于其预期最终用途所需的抗性水平。
在实施例中，本发明涉及蒸汽灭菌方法，包括：使待灭菌的物品和上述生物指示剂暴露于蒸汽。
在实施例中，本发明涉及一种判断蒸汽灭菌方法的有效性的方法，包括：使待灭菌的物品和上述生物指示剂暴露于蒸汽；并且在存在生长介质的情况下培养生物指示剂，以判断灭菌处理是否有效。
附图说明
图1是示出来自实例1的数据的曲线图，其中，对于源自嗜热脂肪地芽孢杆菌孢子的悬浮液的两种生物指示剂判断121℃下的蒸汽抗性，其中一种生物指示剂源自孢子在木糖水溶液中的悬浮液，并且另一种生物指示剂源自孢子在没有木糖的水中的悬浮液。
图2是示出来自实例2的数据的曲线图，其中，对于源自嗜热脂肪地芽孢杆菌孢子的悬浮液的两种生物指示剂判断132℃下的蒸汽抗性，其中，一种生物指示剂源自孢子在木糖水溶液中的悬浮液，并且另一种生物指示剂源自孢子在没有木糖的水中的悬浮液。
图3A和图3B是示出来自实例3的数据的曲线图，其中，对于源自嗜热脂肪地芽孢杆菌孢子的悬浮液的四种生物指示剂判断在121℃下的蒸汽抗性，其中，一种生物指示剂源自孢子在水中的悬浮液(图3A)，并且三种生物指示剂源自孢子在对应的木糖水溶液中的悬浮液(图3B)。
图4是示出来自实例4的数据的曲线图，其中，示出了源自嗜热脂肪地芽孢杆菌孢子在水中、0.5M木糖溶液和0.5M右旋糖溶液中的悬浮液的三个生物指示剂在121℃下的蒸汽抗性。
图5A是实例1至实例4中使用的生物指示剂抗性评估仪(BIER)容器的示意图。
图5B是示出使用实例1至实例4中的BIER容器的阶段1至6的周期图。
图6是含有用作生物指示剂的经干燥和再水化的孢子悬浮液的小瓶的示意图。
图7是根据本发明的可以使用的SCBI的透视图。
图8是图7的SCBI的剖视图(沿图7中的线8-8截取)，示出了安装在容器上处于第一非激活位置的盖部；
图9是图7的SCBI的剖视图(沿图7中的线8-8截取)，示出了安装在容器上处于第二激活位置的盖部。
图10是图7的SCBI的剖视图(沿图7中的线10-10截取)，示出了处于第二激活位置的指示剂。
图11是根据本发明的可以与SCBI一起使用的测试包的侧俯视透视图。
图12是沿图11中的线12-12截取的图11所示的测试包的剖视图。
图13是根据本发明的可以使用的测试包的俯视平面图，其中SCBI位于第一凹陷隔室中，化学积分器(integrator)和/或化学指示器位于第二凹陷隔室中。
具体实施方式
说明书和权利要求书中披露的所有范围和比率限制可以以任何方式组合。应理解的是，除非特别说明，否则对“一”，“一个”和/或“该”的引用可以包括一个或两个以上，并且对单数形式的项目的引用也可以包括多个项目。
短语“和/或”应理解为是指如此联合的元素中的“任一个或两个”，即，在一些情况下结合存在并且在其它情况下分离存在的元素。除了由“和/或”从句具体标识的元素以外，可选地可以存在其它元素，无论其它元素与那些具体标识的元素相关还是不相关，除非有明确的相反指示。因此，作为非限制性实例，当与诸如“包括”等开放式语言结合使用时，对“X和/或Y”的引用在一个实施例中可以指代X而不指代Y(可选地包括除Y以外的元素)；在另一实施例中，指代Y而不指代X(可选地包括除X以外的元素)；在又一实施例中，指代X和Y两者(可选地包括其它元素)；等等。
词语“或”应该理解为具有与以上定义的“和/或”相同的含义。例如，在使列表中的项目分开时，“或”或“和/或”应被解释为包括性的，即，包括多个元素或元素列表中的至少一个，但也包括多于一个，并且可选地包括附加地未列出项目。只有清楚地表明相反意思的术语，诸如“仅一个”或“恰好一个”等可以指代包括多个元素或元素列表中的恰好一个元素。一般来说，本文中使用的术语“或”在加在排它性条款(诸如“任一”、“之一”、“只有一个”或“恰好一个”)之前时应当仅被解释为表示排它性替代(即“一个或另一个，但不是两个”)。
关于一个或多个元素的列表的短语“至少一个”应理解为是指从元素列表中的任何一个或多个元素中选择的至少一个元素，但不一定包括在元素列表内具体列出的每个元素的至少一个元素，并且不排除元素列表中元素的任何组合。该限定还允许可以可选地存在除短语“至少一个”所指的元素列表内具体标识的元素以外的元素，无论这些元素与那些具体标识的元素相关还是不相关。因此，作为非限制性实例，“X和Y中的至少一个”(或者等同地，“X或Y中的至少一个”或者，等同地“X和/或Y中的至少一个”)在一个实施例中可以指代至少一个X，可选地包括多于一个X而不存在Y(并且可选地包括除了Y以外的元素)；在另一实施例中，指代至少一个Y，可选地包括多于一个Y而不存在X(并且可选地包括除了X以外的元素)；在又一实施例中，指代至少一个X，可选地包括多于一个X，并且指代至少一个Y，可选地包括多于一个Y(并且可选地包括其它元素)；等等。
诸如“包括”、“包含”、“携带有”、“具有”、“包有”、“涉及”、“保持有”等过渡词或短语应理解为开放式的，即意味着包括但不限于。
术语测试生物(例如，细菌孢子)的“灭活”是指测试生物萌发、生长和/或繁殖的能力丧失。
术语“对数减少”是数学术语，用于表示通过使测试生物与灭菌剂接触而灭活的活测试生物(例如，细菌孢子)的数量。“对数减少4”意味着活的测试生物的数量少10000倍。“对数减少5”意味着活的测试生物的数量少100000倍。“对数减少6”意味着活的测试生物的数量少1000000倍。
术语“灭菌”通常用于指实现完全不存在活的测试生物的处理。然而，该术语在本文中也用于指代与灭菌处理相比不太严格的处理。这些不太严格的处理可以包括例如消毒、卫生处理、净化、清洁等。本文提供的灭菌处理可以实施有效时长，以实现能够萌发、生长和/或繁殖的测试微生物数量的至少约对数减少4，或至少约对数减少5，或至少约对数减少6。
术语“生物指示剂”是指微生物测试系统，微生物测试系统包括载体和沉积在载体上的测试生物。生物指示剂可以与处理指示剂(process indicator)组合使用。
术语“载体”是指可以在其上沉积测试生物的支撑材料。
术语“已接种载体”是指其上已沉积有测试生物的载体。
术语“测试生物”是指比被灭菌处理破坏的生物对灭菌处理更有抗性的微生物。测试生物可以包括孢子，例如细菌孢子。
术语“D值”或“十倍减少值”是指实现90％的测试生物数量的灭活所需的时间(也称为对数减少1)。D值可以以分钟表示。
术语“生物指示剂抗性评估仪容器”或“BIER容器”是指提供用于评估生物指示剂对蒸汽灭菌的抗性的环境条件的设备。温度、压力和时间是影响BIER容器中微生物破坏速率的基本变量。与抗性较弱的孢子相比，抗性更强的孢子在BIER容器中存活时间更长。图5A中示出了可以使用的BIER容器。
测试生物可以包括细菌孢子。测试生物可以包括芽孢杆菌属和梭菌属的孢子。测试生物可以包括嗜热脂肪地芽孢杆菌、萎缩芽孢杆菌、球形芽孢杆菌、炭疽芽孢杆菌、短小芽孢杆菌、凝结芽孢杆菌、生孢梭菌、艰难梭菌、肉毒杆菌、枯草芽孢杆菌、蜡样芽孢杆菌、环状芽孢杆菌或前述两者以上的混合物的孢子。测试生物可以包括嗜热脂肪地芽孢杆菌的孢子。
碳水化合物可以包括由经验式Cm(H2O)n表示的化合物，其中，m和n为数字。碳水化合物可以包括碳、氢和氧原子，氢：氧比为2：1。碳水化合物可以是糖类。糖类可以是单糖、二糖、低聚糖，多糖或前述两种以上的混合物。单糖和二糖可以称为糖。单糖可能特别地有用。单糖可以包括木糖、葡萄糖(右旋糖)、果糖、半乳糖、阿拉伯糖、核酮糖、甘露糖或前述两种以上的混合物。单糖可以包括丙糖、四糖、戊糖、己糖、庚糖、辛糖、壬糖或前述两种以上的混合物。戊糖可能特别地有用。碳水化合物可以从甘蔗、甜菜、玉米糖浆等中获得。碳水化合物可以合成制成。壬糖可以基于可以使用的糖醇合成为食物。
生物指示剂可以与任何蒸汽灭菌处理一起使用。生物指示剂连同待灭菌的物品可在灭菌处理中暴露于蒸汽。蒸汽灭菌处理可以在蒸汽灭菌室中进行。蒸汽灭菌室可以包括高压釜。蒸汽灭菌室内的温度通常可以在约121℃至约135℃的范围内。生物指示剂可以放置在灭菌室中蒸汽难以到达的一个或多个位置，以验证蒸汽是否穿透这些位置。在完成灭菌处理时，可以在存在生长介质的情况下培养生物指示剂，以判断灭菌处理是否有效。
生物指示剂可以包括接种有含测试生物的碳水化合物水溶液的载体。载体可以包括多孔材料或无孔材料。载体可以包括固体材料。载体可以包括在灭菌或培养处理中不溶解或变质的任何材料。载体可以包括纸、金属、玻璃、陶瓷、塑料、膜或前述两种以上的组合。金属可以包括铝或钢。塑料可以包括聚烯烃、聚苯乙烯、聚碳酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、聚酰亚胺、聚酯等。载体可以包括膜。载体可以是纺织式或无纺式毡的形式。载体可以包括压缩纤维垫。载体可以包括由烧结玻璃、玻璃纤维、陶瓷、合成聚合物或前述两种以上的组合制成的多孔材料。载体可以包括滤纸或吸收纸。载体可以包括纤维素垫(cellulosepad)。
载体可以位于SCBI中。载体可以包括SCBI的隔室中的表面。可以利用含测试生物的碳水化合物水溶液接种载体或SCBI的内表面。图6中给出了该处理的图示表示。SCBI可以包括带有两个单独隔室的带盖容器。两个隔室中的一个隔室可以容纳已接种载体或已接种内表面。另一隔室可以容纳生长介质。该另一隔室可以包括易碎的生长介质的玻璃小瓶，玻璃小瓶可以仅在进行培养之前破碎。在使用中，使SCBI和待灭菌的物品在蒸汽灭菌处理期间暴露于蒸汽。然后在灭菌后，可以激活SCBI以允许测试生物与生长介质接触。然后可以培养SCBI以判断灭菌处理是否有效。
SCBI可以是图7至图10中所示的形式。参考图7至图10，SCBI 100包括盖部110，盖部110构造为用于容纳流体140。流体140包含生长介质。安装在容器120上的盖部110包括内腔室116。内腔室116具有开口115，开口115具有覆盖开口115的可破坏屏障130。流体140封装在内腔室116内。容器120具有放置载体190的内部区域124。通过利用含测试生物的碳水化合物溶液对载体190进行接种而形成载体190。使溶液干燥以提供已接种载体190。
当在灭菌处理中使用时，如图8所示，盖部110保持在打开位置。然后对SCBI 100和待灭菌的物品进行蒸汽灭菌处理。在灭菌处理期间，蒸汽穿过盖部110与容器120之间的开口并流入内部区域124，在内部区域124处蒸汽接触沉积在载体190上的测试生物并与其作用。
在完成灭菌处理后，如图9和图10所示，通过将盖部110向下拧到关闭位置来激活SCBI 100。这导致可破坏屏障115被穿刺部件127破坏以形成破裂的屏障130。(应该注意的是，在图10所示的实施例中可以使用两个穿刺部件)。然后，包括生长介质的流体140流入容器120，与沉积在载体190上的测试生物接触。
当在容器120中时，可以将测试生物和生长介质培养足够的时间以判断测试生物的活力(viability)。在培养期结束时，评估SCBI以判断是否有任何测试生物在灭菌处理中存活。如果测试生物在灭菌处理中存活，则不认为灭菌处理已成功。另一方面，如果测试生物被灭活，则认为灭菌处理是成功的。
在美国专利8，173，388中披露了SCBI 100的更详细描述，该专利以引用的方式并入本文。应该注意的是，可以使用除图7至图10中描绘的那些构造以外的SCBI构造。
SCBI 100可以与图11至图13中描绘的测试包一起使用。参考图11至图13，测试包200包括基体210，基体210包括凹陷隔室220和230。凹陷隔室220和230经由内部通道240彼此流体连通。盖子250附接到基体210并形成用于凹陷隔室220和230的密封外壳。外部通道260提供密封外壳与外部环境之间的流体连通。SCBI 100位于凹陷隔室220中。化学积分器和/或化学指示器280位于凹陷隔室230中。外部通道260构造成允许蒸汽灭菌介质的受限流(restricted flow)进入凹陷隔室220和230。而基体210和盖子250不能被蒸汽灭菌介质穿透。化学积分器和/或化学指示器280在已经在灭菌介质中暴露于足够量的热量和蒸汽足够长的时间之后经历前缘位置或颜色的变化，以指示灭菌处理已经完成。蒸汽灭菌介质也流入凹陷隔室220中的SCBI 100，并与SCBI 100中的测试生物接触。在美国专利9，017，944B2中披露了测试包200的更详细描述，该专利以引用的方式并入本文。应该注意的是，可以使用除图11至图13中描绘的那些构造以外的测试包构造。
上述形式的生物指示剂的另一变型例可以是快速读取或快速作用的生物指示剂。以这种形式，生物指示剂可以与检测测试生物活力的早期信号的专用仪器(读取器)匹配。
可以利用含测试生物的悬浮液的碳水化合物水溶液接种载体。碳水化合物水溶液中碳水化合物的浓度可以在约1至约300克/升(g/L)，或约5至约150g/L，或约10至约75(g/L)的范围内。碳水化合物水溶液中碳水化合物的摩尔浓度可以在约0.001M至约10M，或约0.01M至约1M的范围内。碳水化合物水溶液中测试生物的浓度可以在约104至约108菌落形成单位(cfu)每毫升(ml)，或约105至约107cfu/ml的范围内。
参考图6，在分配到小瓶中并干燥之前，可以使水中的所需量的孢子停止旋转(spin down)并重悬在一种碳水化合物溶液中。例如，可以制备嗜热脂肪地芽孢杆菌孢子在碳水化合物溶液中的悬浮液，以产生每等分试样所需数量的孢子，从而用于接种载体。可以将测试生物分配到载体，并在载体上干燥测试生物。可以使用气流来干燥载体上的测试生物，例如通过将载体放置在层流罩(laminar flow-hood)中以加速干燥处理。对载体上测试生物进行干燥的方法可以包括：通过将测试生物置于环境条件下而允许测试生物风干，将已接种测试微生物放置在温度和湿度受控的环境腔室中的含诸如氯化钙等干燥剂的干燥器中，或将已接种BI置于干燥空气、氮气或其它无水气体的流下。由载体支撑的测试生物的菌落形成单位的数量可以在每平方毫米的支撑件约104至约107cfu(cfu/mm2)，或约105至约106cfu/mm2的范围内。当准备好使用时，SCBI可以与待灭菌的材料一起放置在灭菌室中并暴露于灭菌剂。一旦SCBI从灭菌室移除，可以激活SCBI从而导致生长介质的释放，生长介质使孢子再水化。然后可以将SCBI培养一段规定的时间并监测幸存者(测试生物)。
生物指示剂可以用于释放装载物或验证医疗环境中的灭菌室功能。生物指示剂还可用于判断生物指示剂废物是否已被适当净化。在科学环境中，生物指示剂可用于验证灭菌室的功能，释放货物的装载物或验证方法是否满足所需的功能。用于给定处理的有效生物指示剂需要特定的抗性，因此生物指示剂制造商可能力图制造具有目标抗性特征的生物指示剂。
为了确保生物指示剂批次适合其预期用途，可以通过与预定抗性进行比较来表征生物指示剂。为了在医疗保健应用中使用，可以由美国环境保护署(EPA)或美国食品和药物管理局(FDA)确定预定抗性。对于其它非管制性应用，可以根据客户的喜好来确定。即使在受管制的应用中，也可能希望将抗性设定在规定范围的低端。
生物指示剂的抗性可以表示为其D值，D值量化实现90％的测试生物数量的灭活所需的时间。在蒸汽SCBI的情况下，D值可以以分钟为单位测量。D值可以在约0.01至约5分钟，或约0.1至约5分钟的范围内。
参考图5A和图5B，可以使用BIER容器300判断生物指示剂的蒸汽抗性。BIER容器可用于通过控制压力、时间和温度而将一定剂量的蒸汽快速输送到装载物。BIER容器也可用于快速驱散该剂量的蒸汽。这允许判断生物指示剂对所选蒸汽灭菌处理的抗性。
可以使生物指示剂的抗性目标化以满足客户和/或法规要求。例如，医疗保健生物指示剂可能需要满足在BIER中在121℃下的1.5至3.0分钟的灭菌周期的目标D值。法规指导文件可能要求这种抗性水平，并且医疗保健消费者期望这种抗性水平。其它标准周期可以在期望的或规定的D值范围内变化。
生物指示剂的生产可能受许多变量影响。使用的孢子的特定菌株、培育所选择的测试生物的方法、进行的培育的规模、载体的构造材料和生长介质的组分、或载体中使用的其它组成部分都是生物指示剂的可能影响抗性的因素(component)。这些因素的微小变化可能对生物指示剂的测量的抗性特征具有显著影响。这可能导致不符合既定抗性规格的多批次生物指示剂。
在现有技术中，生物指示剂制作的固有的可变性导致制造过程出现问题并且不能将所需的最终产品交付给顾客。测试生物的培育中的可变性、构建材料的供应商的变化、或生长介质的成份中的批次间可变性是可能导致在一段时间内生产的生物指示剂品系(line)中不希望的抗性变化的微小变动的一些实例。
另外，在生物指示剂中使用特定的经验证的构造材料允许对改变给定产品的抗性的能力进行限制以满足客户和法规要求。例如，如果特定产品在所需的构造中具有2.90分钟的D值，则该产品将不太可能满足寻求具有1.90分钟D值的减小抗性的客户的需求。这两个值都可以在规定范围内。为了制备具有减小的抗性的产品，制造商可能必须培育额外批次的测试生物，以希望过程的固有可变性将不受控地产生所需的较低抗性。
本发明涉及一种生物指示剂，其包括载体，该载体接种有含测试生物的悬浮液的碳水化合物水溶液。将碳水化合物引入生物指示剂可用于减小生物指示剂对蒸汽灭菌的抗性。这允许促进相对于蒸汽灭菌具有目标减小抗性的生物指示剂的生产。
生物指示剂可以通过使其经受与可能寻求无菌条件的物品相同的蒸汽灭菌介质和处理来使用。蒸汽可以进入生物指示剂所在的区域，从而使生物指示剂暴露于与被灭菌的物品相同的灭菌处理。灭菌后，可以使生长介质与生物指示剂接触。生长介质可以是液体的形式。生长介质可以包括缓冲水溶液。可以使用使生物指示剂在允许测试生物生长(如果它仍然存在的话)的条件下与生长介质接触的任何程序。生长介质可以以粉末或片剂形式存在于灭菌室中，在灭菌后，可以添加灭菌水使得生物指示剂与水性培养介质接触。
生长介质可以包括一种或多种营养源。营养源可用于为可在灭菌处理中存活的任何测试生物的生长提供能量。营养源的实例可以包括酪蛋白胰酶消化物、大豆粉酶消化物、蔗糖、右旋糖、酵母提取物、L-胱氨酸及其前述两种以上的混合物。
在存在活的测试生物的情况下改变颜色或天然状态的微生物生长指示剂可以与生长介质一起使用。生长指示剂可以分散或溶解在生长介质中并赋予生长介质初始颜色。生长指示剂还可以在测试生物生长时赋予生长介质颜色变化。可以使用的生长指示剂包括pH敏感染料指示剂(诸如溴百里酚蓝、溴甲酚紫、酚红等或其组合等)、氧化还原染料指示剂(诸如亚甲基蓝等)。这些微生物生长指示剂的使用可能导致响应于微生物生长现象而改变颜色，微生物生长现象诸如为pH、氧化还原电位、酶活性以及其它生长指征的变化。
生长介质还可以包括一种或多种pH缓冲剂、一种或多种中和剂、一种或多种用于维持渗透平衡的试剂，或前述两种以上的混合物。pH缓冲剂可以包括K2HPO4、KH2PO4、(NH4)2HPO4、2,2-双(羟甲基)-2,2',2”-次氮基三乙醇(Bis Tris)、1,3-双[三(羟甲基)甲氨基]丙烷(Bis-Tris丙烷)、4-(2-羟乙基)哌嗪-乙磺酸(HEPES)、2-氨基-2-(羟甲基)-1,3-丙二醇(Trizma，Tris碱)、N-[三(羟甲基)甲基]甘氨酸(Tricine)、双甘氨肽(Gly-Gly)、N,N-双(2-羟乙基)甘氨酸(Bicine)、N-(2-乙酰氨基)亚氨基二乙酸(ADA)、N-(2-乙酰氨基)-2-氨基乙磺酸(aces)、1,4-哌嗪二乙磺酸(PIPES)、β-羟基-4-吗啉丙磺酸(MOPSO)、N,N-双(2-羟乙基)-2-氨基乙磺酸(BES)、3-(N-吗啉)丙磺酸(MOPS)、2-[(2-羟基-1,1-双(羟甲基)乙基)氨基]乙磺酸(TES)、3-(N,N-双[2-羟乙基]氨基)-2-羟基丙磺酸(DIPSO)、4-(N-吗啉)丁磺酸(MOBS)、2-羟基-3-[三(羟甲基)甲氨基]-1-丙磺酸(TAPSO)、4-(2-羟乙基)哌嗪-1-(2-羟基丙磺酸)水合物(HEPPSO)、哌嗪-1,4-双(2-羟基丙磺酸)二水合物(POPSO)、4-(2-羟乙基)-1-哌嗪丙磺酸(EPPS)、N-(2-羟乙基)哌嗪-N'-(4-丁磺酸)(HEPBS)、[(2-羟基-1,1-双(羟甲基)乙基)氨基]-1-丙磺酸(TAPS)、2-氨基-2-甲基-1,3-丙二醇(AMPD)、N-三(羟甲基)甲基-4-氨基丁磺酸(TABS)、N-(1,1-二甲基-2-羟乙基)-3-氨基-2-羟基丙磺酸(AMPSO)、2-(环己基氨基)乙磺酸(CHES)、3-(环己基氨基)-2-羟基-1-丙磺酸(CAPSO)、2-氨基-2-甲基-1-丙醇(AMP)、3-(环己基氨基)-1-丙磺酸(CAPS)、4-(环己基氨基)-1-丁磺酸(CABS)、2-(N-吗啉)乙磺酸水合物(MES)、N-(2-乙酰氨基)-2-氨基乙磺酸(ACES)、以及前述两种以上的混合物。
中和剂可以包括但不限于：硫代乙醇酸钠、硫代硫酸钠、过氧化氢酶、硫酸氢钠、亚硫酸氢钠卵磷脂、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、碳酸氢钙、及其前述两种以上的混合物。
用于维持渗透平衡的试剂可以包括：钠盐、钾盐、镁盐、锰盐、钙盐、金属盐、氯化钠、氯化钾、硫酸镁、氯化铁、以及前述两种以上的混合物。
生长介质可以包括含水组合物，其包括：水；约0.01至约100克/升(g/l)，或约0.1至约50g/l的一种或多种营养源；约1.0×10-5至约10g/l，或约1.0×10-4至约1.0g/l的一种或多种微生物生长指示剂；高达约5000g/l，或约0.001至约5000g/l，或约0.1至约1000g/l的一种或多种pH缓冲剂；高达约100g/l，或约0.01至约100g/l，或约0.1至约50g/l的一种或多种中和剂；高达约50g/l，或约0.1至约50g/l，或约0.1至约25g/l的一种或多种用于维持渗透平衡的试剂。
实例
在以下实例中，使用悬浮在碳水化合物水溶液中的标准批次的嗜热脂肪地芽孢杆菌孢子制备测试生物。在这些实例中，使用木糖和右旋糖作为碳水化合物。还提供了比较例，在比较例中不使用碳水化合物。在每种情况下，将水性悬浮液置于小瓶中并使悬浮液干燥。这如图6所示。对得到的生物指示剂进行抗性测试。测试表明，与不使用碳水化合物时相比，当生物指示剂源自碳水化合物溶液时，抗性意外降低。
在这些实例中，使用图5A中描绘的生物指示剂评估抗性器(BIER)容器测试生物指示剂对蒸汽灭菌的抗性。参考图5A，BIER容器300包括腔室310、门320和用于放置生物指示剂的内部搁板330。蒸汽、热量和压力如箭头340所示进入腔室310。通风口350设置为用于快速释放蒸汽、热量和压力。通过计算机化处理器、传感器和阀来控制运行，计算机化处理器、传感器和阀被设计为在腔室310内引入相对于环境的快速变化。这导致图5B中描绘的“方波”周期特征。
参考图5B，BIER容器中使用的处理周期包括六个阶段，这些阶段在图5B中被编号为阶段1至阶段6。这些阶段可以描述如下：
以下实例1至实例4的结果示于图1至图4中。图1至图4中的每一个图示出了对数数量与以分钟为单位的时间的图。术语“对数数量”是指测试样本中活孢子的菌落形成单位(cfu)数量的对数。例如，对数数量为6是指测试样本中孢子的106(或1000000)个活的菌落形成单位。
实例1
在BIER容器中评估生物指示剂在121℃下对蒸汽的抗性。第一组生物指示剂源自嗜热脂肪地芽孢杆菌孢子在水中的悬浮液。第二组生物指示剂源自孢子在1.67M木糖溶液中的悬浮液。与不使用木糖溶液的第一组生物指示剂(在约20分钟内对数减小6)相比，当使用源自木糖溶液的第二组生物指示剂(在约5分钟内对数减小6)时，所得的杀灭历程(killkinetics)明显更短。这如图1所示。
实例2
重复实例1中进行的测试，不同之处在于在BIER容器中测试在132℃下进行。该测试显示出抗性从约5分钟(不含木糖)减小至约1.5分钟(具有木糖)。杀灭历程在132℃时比在121℃时更快。木糖的添加更进一步减小了抗性。这如图2所示。
实例3
进行另外的测试以评估所用木糖量的影响。使用的木糖浓度范围从不使用木糖(图3A)到木糖溶液的木糖浓度在0.1M至0.5M的范围(图3B)。结果显示从大约17.5分钟(没有木糖，图3A)减小到大约4分钟(0.5M木糖，图3B)。
实例4
重复实例1中进行的测试，不同之处在于使用不同的碳水化合物。在这些测试中，将源自嗜热脂肪地芽孢杆菌孢子在0.5M木糖溶液中的悬浮液的生物指示剂与源自孢子在0.5M右旋糖溶液中的悬浮液的生物指示剂和源自孢子在未使用碳水化合物的水中的悬浮液的生物指示剂进行比较。结果如图4所示。这些结果表明，源自悬浮在水中的嗜热脂肪地芽孢杆菌孢子的生物指示剂的抗性仅约为17.5分钟，而源自悬浮在0.5M木糖溶液中的孢子的生物指示剂的抗性约为4分钟，并且源自悬浮在0.5M右旋糖溶液中的孢子的生物指示剂约为9分钟。
尽管已经结合各种实施例说明了本发明，但应该理解的是，在阅读说明书后，其各种修改对于本领域技术人员而言将变得显而易见。因此，应理解的是，本文公开的发明包括可落入所附权利要求的范围内的任何这种修改。

Claims (27)

1.一种生物指示剂，包括：载体，其接种有测试生物和有效量的碳水化合物，以减小所述生物指示剂对蒸汽灭菌的抗性。
2.根据权利要求1所述的生物指示剂，其中，所述载体包括多孔材料。
3.根据权利要求1所述的生物指示剂，其中，所述载体包括无孔材料。
4.根据权利要求1所述的生物指示剂，其中，所述载体包括金属、玻璃、陶瓷、塑料、膜或前述两种以上的组合。
5.根据权利要求1所述的生物指示剂，其中，所述载体包括压缩纤维。
6.根据权利要求1所述的生物指示剂，其中，所述载体包括由烧结玻璃、玻璃纤维、陶瓷、合成聚合物或前述两种以上的组合制成的多孔材料。
7.根据权利要求1所述的生物指示剂，其中，所述载体包括纸。
8.根据权利要求1所述的生物指示剂，其中，所述载体包括纤维素垫。
9.根据权利要求1所述的生物指示剂，其中，所述载体包括自含式生物指示剂的第一隔室的内表面，所述第一隔室适于在蒸汽灭菌处理期间容许所述测试生物与蒸汽接触；并且
所述自含式生物指示剂还包括含有生长介质的第二隔室，所述第二隔室适于在所述蒸汽灭菌处理期间使所述生长介质与所述测试生物保持分开，并且所述第二隔室适于在所述蒸汽灭菌处理完成之后容许所述生长介质与所述测试生物接触。
10.根据权利要求1所述的生物指示剂，其中，所述载体位于自含式生物指示剂的第一隔室中，所述第一隔室适于在蒸汽灭菌处理期间容许所述测试生物与蒸汽接触；并且
所述自含式生物指示剂还包括含有生长介质的第二隔室，所述第二隔室适于在所述蒸汽灭菌处理期间使所述生长介质与所述测试生物保持分开，并且所述第二隔室适于在所述蒸汽灭菌处理完成之后容许所述生长介质与所述测试生物接触。
11.根据权利要求9或10所述的生物指示剂，其中，所述自含式生物指示剂位于测试包中。
12.根据前述项权利要求中任一项所述的生物指示剂，其中，所述测试生物包括细菌孢子。
13.根据前述项权利要求中任一项所述的生物指示剂，其中，所述测试生物包括芽孢杆菌属或梭菌属的孢子。
14.根据前述权利要求中任一项所述的生物指示剂，其中，所述测试生物包括嗜热脂肪地芽孢杆菌、萎缩芽孢杆菌、球形芽孢杆菌、炭疽芽孢杆菌、短小芽孢杆菌、凝结芽孢杆菌、生孢梭菌、艰难梭菌、肉毒杆菌、枯草芽孢杆菌、蜡样芽孢杆菌、环状芽孢杆菌或前述两种以上的混合物的孢子。
15.根据前述项权利要求中任一项所述的生物指示剂，其中，所述测试生物包括嗜热脂肪地芽孢杆菌的孢子。
16.根据前述项权利要求中任一项所述的生物指示剂，其中，所述碳水化合物包括糖类。
17.根据前述权利要求中任一项所述的生物指示剂，其中，所述碳水化合物包括单糖、二糖、低聚糖或前述两种以上的混合物。
18.根据前述权利要求中任一项所述的生物指示剂，其中，所述碳水化合物包括木糖、右旋糖、果糖、半乳糖、阿拉伯糖、核酮糖、甘露糖或前述两种以上的混合物。
19.根据前述项权利要求中任一项所述的生物指示剂，其中，所述碳水化合物包括木糖。
20.根据前述权利要求中任一项所述的生物指示剂，其中，所述碳水化合物包括丙糖、四糖、戊糖、己糖、庚糖、辛糖、壬糖或前述两种以上的混合物。
21.根据前述权利要求中任一项所述的生物指示剂，其中，所述测试生物包括嗜热脂肪地芽孢杆菌孢子，并且所述碳水化合物包括木糖。
22.根据前述权利要求中任一项所述的生物指示剂，其中，使用含有所述测试生物的悬浮液的碳水化合物水溶液接种所述载体，所述碳水化合物水溶液中的所述碳水化合物的摩尔浓度在约0.001M至约10M，或约0.01M至1M的范围内。
23.根据权利要求22所述的生物指示剂，其中，所述碳水化合物溶液中所述测试生物的浓度在约104cfu/毫升至约107cfu/毫升的范围内。
24.根据前述权利要求中任一项所述的生物指示剂，其中，所述载体上的测试生物的数量在约104cfu/mm2至约107cfu/mm2的范围内。
25.根据前述权利要求中任一项所述的生物指示剂，其中，所述生物指示剂具有在约0.01至约5分钟的范围内的D值。
26.一种蒸汽灭菌方法，包括：
使待灭菌的物品和根据前述权利要求中任一项所述的生物指示剂暴露于蒸汽。
27.一种判断蒸汽灭菌处理的有效性的方法，包括：
使待灭菌的物品和根据前述权利要求1至25中任一项所述的生物指示剂暴露于蒸汽；以及
在存在生长介质的情况下培养所述生物指示剂，以判断所述蒸汽灭菌处理是否有效。
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