CN108690001A - 拉帕替尼类似物的合成 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种拉帕替尼类似物的合成方法,即式(1)的化合物、氘取代的2‑(甲磺酰基)乙胺和碱溶解于醚类溶剂中,反应完成后得到溶液A,直接向溶液A中加入还原剂,反应完成后生成拉帕替尼类似物,其中氘取代的2‑(甲磺酰基)乙胺为式(2)、式(3)或式(4)的化合物,这些生成的氘代拉帕替尼类似物具有较好的生物活性和较低的生物毒性。结构式如下所示。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成领域,尤其涉及有机药物合成领域,具体涉及拉帕替尼类似物的合成。
背景技术
拉帕替尼是小分子4-苯胺基喹唑啉类受体酪氨酸激酶抑制剂,抑制表皮生长因子受体(ErbB1)和人表皮因子受体2(ErbB2)。4种乳腺癌细胞株中BT474和SKBr3对拉帕替尼敏感,半抑制浓度为25和32nmol/L,MDA-MB-468和T47D细胞株不敏感,半抑制浓度在微摩尔级别级别,对于膀胱癌的2种细胞株,RT112(ErbB1和ErbB2高度表达)和J82(ErbB1和ErbB2低度表达),增强顺铂的疗效。在多种动物均能抑制表皮因子驱动的肿瘤生长。拉帕替尼对曲妥单抗耐药的肿瘤细胞株有效。
拉帕替尼最后一步的合成如下所示,即式(1)的化合物与式(8)的化合物发生还原胺化反应,生成式(9)的化合物。
本发明通过将式(8)的化合物换成式(2)、式(3)或式(4)的氘代化合物而合成了拉帕替尼的类似物。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供了一种拉帕替尼类似物合成。
一种拉帕替尼类似物的合成,即式(1)的化合物、氘取代的2-(甲磺酰基)乙胺和碱溶解于醚类溶剂中,反应完成后得到溶液A,直接向溶液A中加入还原剂,反应完成后生成拉帕替尼类似物,其中氘取代的2-(甲磺酰基)乙胺为式(2)、式(3)或式(4)的化合物,如下所示:
进一步地,醚类溶剂为四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙醚、二氧六环或甲基叔丁基醚。
优选地,醚类溶剂为四氢呋喃。
进一步地,碱为三乙胺、二异丙基乙基胺或1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯。
优选地,碱为二异丙基乙基胺。
进一步地,还原剂为硼氢化钠、醋酸硼氢化钠或氰基硼氢化钠。
优选地,还原剂为醋酸硼氢化钠。
进一步地,式(1)的化合物、氘取代的2-(甲磺酰基)乙胺和碱的摩尔比为1:1:1-1:3:3。
优选地,式(1)的化合物、氘取代的2-(甲磺酰基)乙胺和碱的摩尔比为1:2:2。
进一步地,式(1)的化合物与还原剂的摩尔比为1:3-1:8。
优选地,式(1)的化合物与还原剂的摩尔比为1:6。
进一步地,式(1)的化合物、氘取代的2-(甲磺酰基)乙胺和碱溶解于醚类溶剂中反应的温度为15℃-30℃。
优选地,式(1)的化合物、氘取代的2-(甲磺酰基)乙胺和碱溶解于醚类溶剂中反应的温度为20℃-25℃。
进一步地,式(1)的化合物、氘取代的2-(甲磺酰基)乙胺和碱溶解于醚类溶剂中反应的时间为8-36小时。
优选地,式(1)的化合物、氘取代的2-(甲磺酰基)乙胺和碱溶解于醚类溶剂中反应的时间为18-24小时。
进一步地,向溶液A中加入还原剂后的反应温度为5℃-15℃。
优选地,向溶液A中加入还原剂后的反应温度为5℃-10℃。
进一步地,向溶液A中加入还原剂后的反应时间为5-24小时。
优选地,向溶液A中加入还原剂后的反应时间为15-18小时。
与现有技术相比,本发明具有以下优点:本发明通过将式(8)的化合物换成式(2)、式(3)或式(4)的氘代化合物而合成了拉帕替尼的类似物。有文献将这一步分成两个操作来完成,即胺和醛反应首先生成shift碱,后处理后再通过还原反应生成终产物,本发明直接将两个操作合并为一个,即在醚类溶剂中发生缩合反应后,不需任何后处理,加入还原剂即可生成最终化合物,简化了操作步骤。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明,以使本领域的技术人员可以更好地理解本发明并能予以实施,但所举实施例不作为对本发明的限定。
实施例1
氮气保护下,将式(1)的化合物(1.0g,1eq)、式(2)的化合物(0.26g,1eq)和三乙胺(0.21g,1eq)溶解于甲基四氢呋喃(20ml)中,将温度控制在15℃,反应36小时,反应完成后,加入硼氢化钠(0.25g,3eq),将温度控制在5℃,反应24小时,反应完成后,通过一系列后处理后,得到拉帕替尼类似物(5)(0.29g)。
实施例2
氮气保护下,将式(1)的化合物(1.0g,1eq)、式(2)的化合物(0.52,2eq)和二异丙基乙基胺(0.54g,2eq)溶解于四氢呋喃(20ml)中,将温度控制在25℃,反应24小时,反应完成后,加入醋酸硼氢化钠(2.7g,6eq),将温度控制在10℃,反应18小时,反应完成后,通过一系列后处理后,得到拉帕替尼类似物(5)(0.68g)。
实施例3
氮气保护下,将式(1)的化合物(1.0g,1eq)、式(3)的化合物(0.82,3eq)和1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(0.96g,3eq)溶解于甲基叔丁基醚(30ml)中,将温度控制在30℃,反应8小时,反应完成后,加入氰基硼氢化钠(1.1g,8eq),将温度控制在15℃,反应5小时,反应完成后,通过一系列后处理后,得到拉帕替尼类似物(6)(0.35g)。
实施例4
氮气保护下,将式(1)的化合物(1.0g,1eq)、式(3)的化合物(0.55,2eq)和二异丙基乙基胺(0.55g,2eq)溶解于四氢呋喃(20ml)中,将温度控制在20℃,反应18小时,反应完成后,加入醋酸硼氢化钠(2.6g,6eq),将温度控制在10℃,反应18小时,反应完成后,通过一系列后处理后,得到拉帕替尼类似物(6)(0.58g)。
实施例5
氮气保护下,将式(1)的化合物(1.0g,1eq)、式(2)的化合物(0.53g,2eq)和二异丙基乙基胺(0.53g,2eq)溶解于二氧六环(30ml)中,将温度控制在20℃,反应18小时,反应完成后,加入醋酸硼氢化钠(2.7g,6eq),将温度控制在5℃,反应15小时,反应完成后,通过一系列后处理后,得到拉帕替尼类似物(7)(0.51g)。
实施例6
氮气保护下,将式(1)的化合物(1.0g,1eq)、式(2)的化合物(0.53g,2eq)和二异丙基乙基胺(0.53g,2eq)溶解于四氢呋喃(20ml)中,将温度控制在25℃,反应24小时,反应完成后,加入醋酸硼氢化钠(2.7g,6eq),将温度控制在10℃,反应18小时,反应完成后,通过一系列后处理后,得到拉帕替尼类似物(7)(0.63g)。
以上所述实施例仅是为充分说明本发明而所举的较佳的实施例,本发明的保护范围不限于此。本技术领域的技术人员在本发明基础上所作的等同替代或变换,均在本发明的保护范围之内。本发明的保护范围以权利要求书为准。
Claims (10)
1.一种拉帕替尼类似物的合成,其特征在于,包括以下步骤:式(1)的化合物、氘取代的2-(甲磺酰基)乙胺和碱溶解于醚类溶剂中,反应完成后得到溶液A,直接向溶液A中加入还原剂,反应完成后生成拉帕替尼类似物,其中氘取代的2-(甲磺酰基)乙胺为式(2)、式(3)或式(4)的化合物,如下所示:
2.如权利要求1所述的拉帕替尼类似物的合成,其特征在于,所述醚类溶剂为四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙醚、二氧六环或甲基叔丁基醚。
3.如权利要求1所述的拉帕替尼类似物的合成,其特征在于,所述碱为三乙胺、二异丙基乙基胺或1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯。
4.如权利要求1所述的拉帕替尼类似物的合成,其特征在于,所述还原剂为硼氢化钠、醋酸硼氢化钠、氰基硼氢化钠或三乙酰基硼氢化钠。
5.如权利要求1所述的拉帕替尼类似物的合成,其特征在于,式(1)的化合物、氘取代的2-(甲磺酰基)乙胺和碱的摩尔比为1:1:1-1:3:3。
6.如权利要求1所述的拉帕替尼类似物的合成,其特征在于,式(1)的化合物与还原剂的摩尔比为1:3-1:8。
7.如权利要求1所述的拉帕替尼类似物的合成,其特征在于,所述式(1)的化合物、氘取代的2-(甲磺酰基)乙胺和碱溶解于醚类溶剂中反应的温度为15℃-30℃。
8.如权利要求1所述的拉帕替尼类似物的合成,其特征在于,所述式(1)的化合物、氘取代的2-(甲磺酰基)乙胺和碱溶解于醚类溶剂中反应的时间为8-36小时。
9.如权利要求1所述的拉帕替尼类似物的合成,其特征在于,向溶液A中加入还原剂后的反应温度为5℃-15℃。
10.如权利要求1所述的拉帕替尼类似物的合成,其特征在于,向溶液A中加入还原剂后的反应时间为5-24小时。
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