CN108686004A - 小儿化痰止咳颗粒及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药领域，具体涉及小儿化痰止咳颗粒及其制备方法。所述小儿化痰止咳颗粒包括桔梗流浸膏10ml、桑白皮流浸膏15ml、吐根酊60ml、盐酸麻黄碱包合物0.375g、枸橼酸0.208g、枸缘酸钠2.08g以及适量的糖粉，其中，所述盐酸麻黄碱包合物以高取代度和低取代度的羟丙基‑β环糊精为主体，盐酸麻黄碱为客体采用现有包合技术制备而成。本发明采用高低两种取代度的羟丙基‑β环糊精作为包合主体包合盐酸麻黄碱形成稳定的包合物，包合率最高可达94.35％，解决了盐酸麻黄碱在储藏过程中标示含量下降的技术问题，制备的小儿化痰止咳颗粒稳定性与现有技术相比大大提高，显著提升了小儿化痰止咳颗粒的用药质量。

Description

小儿化痰止咳颗粒及其制备方法
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及小儿化痰止咳颗粒及其制备方法。
背景技术
小儿化痰止咳颗粒为国家药品标准收录药品，主要成分是盐酸麻黄碱、桑白皮流浸膏、桔梗流浸膏、吐根酊、枸橼酸和枸缘酸钠等，具有镇咳祛痰功效，临床用于小儿支气管炎所致的咳嗽、咯痰等。2005版国家食品药品监督管理局标准规定了每袋小儿化止咳颗粒(5g/袋)中盐酸麻黄碱的含量应为1.688mg～2.062mg，虽然盐酸麻黄碱自身对光、热、湿稳定，但是目前的生产实践证明因小儿化痰止咳颗粒处方中成分复杂，盐酸麻黄碱会缓慢降解，按105％含量投料生产的小儿化痰止咳颗粒在规定条件下储藏18个月后会下降到约90％。因此，为了提高小儿化痰止咳颗粒用药的标准和质量，如何解决盐酸麻黄碱的缓慢降解现象，提高其稳定性是第一步需要解决的技术问题。
现有已出现了采取类似环糊精的高分子化合物将盐酸麻黄碱包裹形成包合物以提高其在处方中的稳定性的发明，如在中国专利CN101185761A中，发明人采用β-环糊精包合盐酸麻黄碱，经包合后，稳定性显著提升。可以说，在申请日前，以β-环糊精包合盐酸麻黄碱形成包合物是一项成熟的技术，但是还是存在以下共同缺陷：①现有包合工艺在包合过程中，容易产生细小的沉淀，盐酸麻黄碱损失严重；②包合率较低，普遍包合率在82.5～92.5％；③耐光、热、湿能力还有待提升空间。
因此，针对上述技术问题，有必要提供一种具有以下特质的小儿化痰止咳颗粒及其制备工艺：
-其处方中盐酸麻黄碱能够以稳定的形态存在；
-包合过程中盐酸麻黄碱损失少；
-包合率高。
发明内容
本发明旨在提供小儿化痰止咳颗粒及其制备方法，通过采用特定性质的羟丙基-β环糊精包合盐酸麻黄碱形成稳定的包合物，包合率可达到95％以上，且包合过程中盐酸麻黄碱损失少，提高了小儿化痰止咳颗粒用药质量和标准。
为了达到上述目的，本发明采用以下技术方案：小儿化痰止咳颗粒，包括桔梗流浸膏10ml、桑白皮流浸膏15ml、吐根酊60ml、盐酸麻黄碱包合物0.375g、枸橼酸0.208g、枸缘酸钠2.08g以及适量的糖粉，其中，所述盐酸麻黄碱包合物以高取代度和低取代度的羟丙基-β环糊精为包合主体，盐酸麻黄碱为客体采用现有包合技术制备而成。
优选地，所述包合主体由取代度为6.4和9.2的羟丙基-β环糊精组成，且其中具有取代度为9.2的羟丙基-β环糊精占比为5～8wt％。
优选地，其中具有取代度为9.2的羟丙基-β环糊精占比为6.5wt％。
优选地，所述包合客体与包合主体的质量比为1：(20～35)。
优选地，所述盐酸麻黄碱包合物由以下步骤制得：
S1、取盐酸麻黄碱用纯化水溶解，制得盐酸麻黄碱水溶液；
S2、取包合主体加水溶解，获得羟丙基-β环糊精水溶液；
S3、取上述盐酸麻黄碱水溶液以递减的方式边研磨边缓慢滴加到所述羟丙基-β环糊精水溶液中，继续研磨6～10h，干燥，即得。
优选地，所述以递减的方式加入是指下次滴加量与前次滴加量的关系符合以下公式：下次滴加量/前次递加量＝95％。
本发明另一目的在于提供一种制备上述的小儿化痰止咳颗粒的方法，包括以下步骤：
A)盐酸麻黄碱包合物的制备：取盐酸麻黄碱用纯化水溶解，制得盐酸麻黄碱水溶液；取包合主体加水溶解，获得羟丙基-β环糊精水溶液；取上述盐酸麻黄碱水溶液以递减的方式边研磨边缓慢滴加到所述羟丙基-β环糊精水溶液中，继续研磨6～10h，干燥，即得；
B)将盐酸麻黄碱包合物、桔梗流浸膏、桑白皮流浸膏和吐根酊的水溶液，枸橼酸和枸橼酸钠水溶液，依次加入糖粉中，混匀，制粒，干燥，喷入乙醇溶液适量，混匀，即得。
优选地，所述包合主体由取代度为6.4和9.2的羟丙基-β环糊精组成，且其中具有取代度为9.2的羟丙基-β环糊精占比为5～8wt％。
优选地，其中具有取代度为9.2的羟丙基-β环糊精占比为6.5wt％。
现有包合过程中，一般是将盐酸麻黄碱逐步滴加到不断搅拌的羟丙基-β环糊精中，但是在滴加过程中容易引起客体的细小沉淀，因此需要更长时间的研磨(＞24h)。而本发明通过本发明通过在滴加过程中采取逐渐递减滴加的方式，可有效防止包合过程中客体形成细小的沉淀，无需长时间的研磨(6～10h)。而且令人感到不可思议的是，并不是说以任何的递减梯度逐渐滴加都能取得类似的效果。
其次，一般来说，取代度越高，包合的盐酸麻黄碱会越少，因为，高的取代度(取代度＞8.0)可能会产生空间位阻减少进入空腔的客体分子。而本发明包合主体由取代度为6.4和9.2的羟丙基-β环糊精组成，且限定其中具有取代度为9.2的羟丙基-β环糊精占比为5～8wt％，惊人地发现，以上述属性的羟丙基-β环糊精作为包合主体包合盐酸麻黄碱能够显著提高盐酸麻黄碱的包合率，且稳定性与传统的相比亦有小幅度提高，取得了意料不到的技术效果。
本发明中所述取代度为6.4和9.2的羟丙基-β环糊精的制备参考[原料配比对羟丙基-β-环糊精取代度影响的研究，张朋利，史丹丹等]。
本发明具有以下优点：
1)本发明采用高低两种取代度的羟丙基-β环糊精作为包合主体包合盐酸麻黄碱形成稳定的包合物，包合率最高可达94.35％，解决了盐酸麻黄碱在储藏过程中标示含量下降的技术问题，制备的小儿化痰止咳颗粒稳定性与现有技术相比大大提高，提升了小儿化痰止咳颗粒的用药质量。
2)本发明通过在包合工艺中采用逐渐递减滴加的方式，可有效解决在包合过程中客体形成细小沉淀的问题，同时大大研磨时间从原本的24h缩短到10h，简化了工艺，节约了时间成本。
具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。
实施例1、盐酸麻黄碱包合物
S1、取盐酸麻黄碱用纯化水溶解，制得盐酸麻黄碱水溶液；
S2、取取代度为6.4和9.2的羟丙基-β环糊精加水溶解，获得羟丙基-β环糊精水溶液，其中取代度为9.2的羟丙基-β环糊精占比为6.5wt％；
S3、取上述盐酸麻黄碱水溶液以逐渐递减的方式边研磨边缓慢滴加到所述羟丙基-β环糊精水溶液中，继续研磨10h，干燥，即得，盐酸麻黄碱与羟丙基-β环糊精的质量比为1：30。
其中，所述以逐渐递减的方式加入是指下次滴加量与前次滴加量的关系符合以下公式：下次滴加量/前次递加量＝95％。
实施例2、盐酸麻黄碱包合物
实施例2与实施例1的区别在于，步骤S2中取代度为9.2的羟丙基-β环糊精占比为5wt％，其余参数及操作如实施例1所示。
实施例3、盐酸麻黄碱包合物
实施例3与实施例1的区别在于，步骤S2中取代度为9.2的羟丙基-β环糊精占比为8wt％，其余参数及操作如实施例1所示。
对比例1、盐酸麻黄碱包合物
对比例1与实施例1的区别在于，步骤S2中仅加入取代度为6.4的羟丙基-β环糊精，其余参数及操作如实施例1所示。
对比例2、盐酸麻黄碱包合物
对比例2与实施例1的区别在于，步骤S2中仅加入取代度为9.2的羟丙基-β环糊精，其余参数及操作如实施例1所示。
对比例3、盐酸麻黄碱包合物
对比例3与实施例1的区别在于，步骤S2中加入取代度为9.2的羟丙基-β环糊精9.5wt％，其余参数及操作如实施例1所示。
对比例4、盐酸麻黄碱包合物
对比例4与实施例1的区别在于，步骤S2中用取代度为10.3的羟丙基-β环糊精替换取代度为9.2的羟丙基-β环糊精，其余参数及操作如实施例1所示。
对比例5、盐酸麻黄碱包合物
对比例5与实施例1的区别在于，步骤S3中滴加方式不采用逐渐递减滴加的方式，其加入方式为：取上述盐酸麻黄碱水溶液边研磨边缓慢滴加到所述羟丙基-β环糊精混合物水溶液中，继续研磨12h，干燥，即得，盐酸麻黄碱与羟丙基-β环糊精混合物的质量比为1：30。
对比例6、盐酸麻黄碱包合物
对比例6与实施例1的区别在于，步骤S3中以逐渐递减的方式加入是指下次滴加量与前次滴加量的关系符合以下公式：下次滴加量/前次递加量＝90％。
对比例7、盐酸麻黄碱包合物
对比例7与实施例1的区别在于，步骤S3中以逐渐递减的方式加入是指下次滴加量与前次滴加量的关系符合以下公式：下次滴加量/前次递加量＝98％。
对比例8、盐酸麻黄碱包合物
对比例8与实施例1的区别在于，步骤S3中以逐渐递减的方式加入是指下次滴加量与前次滴加量的关系符合以下公式：下次滴加量/前次递加量＝92％。
实施例4、小儿化痰止咳颗粒
制备方法：将盐酸麻黄碱包合物、桔梗流浸膏、桑白皮流浸膏和吐根酊的水溶液，枸橼酸和枸橼酸钠水溶液，依次加入糖粉中，混匀，制粒，干燥，喷入乙醇溶液适量，混匀，制成1000g，按5g/袋分装即得。
试验例一、包合率测定
根据公式：包合率(％)＝包合物中盐酸麻黄碱重量/盐酸麻黄碱投药总重×100％，测定实施例1～3以及对比例1～8盐酸麻黄碱包合物的包合率，测定结果如下表1所示。
表1实施例1～3以及对比例1～8盐酸麻黄碱包合物的包合率
样品 包合率
实施例1 94.35％
实施例2 92.68％
实施例3 93.18％
对比例1 79.58％
对比例2 52.03％
对比例3 80.15％
对比例4 80.34％
对比例5 79.35％
对比例6 88.21％
对比例7 84.36％
对比例8 80.05％
由上表可知，本发明实施例1～3盐酸麻黄碱包合物包合率均可达到90％以上，其中以实施例1包合率最高，达到94.35％；仔细观察对比例1～2结果可知，仅加入取代度为6.4或9.2的羟丙基-β环糊精作为主体包合，包合率与实施例1相比分别降低为了15.65％和44.85％，而当改变了取代度9.2的羟丙基-β环糊精占比时，包合率也有小幅度的下降，对比例3改变了取代度9.2的羟丙基-β环糊精的占比，包合物的包合率下降了15.05％；对比例4用取代度为10.3的取代度9.2的羟丙基-β环糊精，制得的包合物包合率同比下降了14.84％；对比例5～8包合物的包合率与实施例1相比也有小幅度下降，且在滴加过程中均出现了不同程度的沉淀，特别是对比例5，出现沉淀最多，需要研磨长达24h以上。
试验例二、稳定性试验
2.1加速试验
取实施例4颗粒剂，并且以对比例1～4盐酸麻黄碱包合物，按照实施例4配方和含量制备成相应的颗粒剂，并且以未包合盐酸麻黄碱的颗粒剂作为对照组，在温度40±2℃、相对湿度75％±5％的条件下放置6个月，分别于第0个月、2个月、3个月和第6个月取样检测盐酸麻黄碱含量，结果如表2所示。
表2加速试验结果
2.2长期稳定性试验
取实施例4颗粒剂，并且以对比例1～4盐酸麻黄碱包合物，按照实施例4配方和含量制备成相应的颗粒剂，以未包合盐酸麻黄碱的颗粒剂作为对照组，在温度25±2℃、相对湿度60％±10％的条件下放置12个月，分别于第0个月、3个月、6个月、9个月和12个月末取样检测，检测结果如表3所示。
表3长期稳定性试验结果
由上表2和3可知，本发明实施例1颗粒具有优异的稳定性，与未包合颗粒相比，稳定性显著提高；而从对比例1～4结果分析可知，与采用一种取代度的羟丙基-β环糊精相比，采用取代度6.4和9.2的羟丙基-β环糊精作为包合主体更有利于高稳定性的盐酸麻黄碱包合物的形成。
上述实施例仅例示性说明本发明的原理及其功效，而非用于限制本发明。任何熟悉此技术的人士皆可在不违背本发明的精神及范畴下，对上述实施例进行修饰或改变。因此，举凡所属技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完成的一切等效修饰或改变，仍应由本发明的权利要求所涵盖。

Claims (9)

1.小儿化痰止咳颗粒，其特征在于，包括桔梗流浸膏10ml、桑白皮流浸膏15ml、吐根酊60ml、盐酸麻黄碱包合物0.375g、枸橼酸0.208g、枸缘酸钠2.08g以及适量的糖粉，其中，所述盐酸麻黄碱包合物以高取代度和低取代度的羟丙基-β环糊精为包合主体，盐酸麻黄碱为客体采用现有包合技术制备而成。
2.如权利要求1所述的小儿化痰止咳颗粒，其特征在于，所述包合主体由取代度为6.4和9.2的羟丙基-β环糊精组成，且其中具有取代度为9.2的羟丙基-β环糊精占比为5～8wt％。
3.如权利要求2所述的小儿化痰止咳颗粒，其特征在于，其中具有取代度为9.2的羟丙基-β环糊精占比为6.5wt％。
4.如权利要求1或2所述的小儿化痰止咳颗粒，其特征在于，所述包合客体与包合主体的质量比为1：(20～35)。
5.如权利要求1所述的小儿化痰止咳颗粒，其特征在于，所述盐酸麻黄碱包合物由以下步骤制得：
S1、取盐酸麻黄碱用纯化水溶解，制得盐酸麻黄碱水溶液；
S2、取包合主体加水溶解，获得羟丙基-β环糊精水溶液；
S3、取上述盐酸麻黄碱水溶液以递减的方式边研磨边缓慢滴加到所述羟丙基-β环糊精水溶液中，继续研磨6～10h，干燥，即得。
6.如权利要求5所述的小儿化痰止咳颗粒，其特征在于，所述以递减的方式加入是指下次滴加量与前次滴加量的关系符合以下公式：下次滴加量/前次递加量＝95％。
7.一种制备如权利要求1～6任一所述的小儿化痰止咳颗粒的方法，其特征在于，包括以下步骤：
A)盐酸麻黄碱包合物的制备：取盐酸麻黄碱用纯化水溶解，制得盐酸麻黄碱水溶液；取包合主体加水溶解，获得羟丙基-β环糊精水溶液；取上述盐酸麻黄碱水溶液以递减的方式边研磨边缓慢滴加到所述羟丙基-β环糊精水溶液中，继续研磨6～10h，干燥，即得；
B)将盐酸麻黄碱包合物、桔梗流浸膏、桑白皮流浸膏和吐根酊的水溶液，枸橼酸和枸橼酸钠水溶液，依次加入糖粉中，混匀，制粒，干燥，喷入乙醇溶液适量，混匀，即得。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述包合主体由取代度为6.4和9.2的羟丙基-β环糊精组成，且其中具有取代度为9.2的羟丙基-β环糊精占比为5～8wt％。
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，其中具有取代度为9.2的羟丙基-β环糊精占比为6.5wt％。
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