CN108658967A - 一种三嗪类化合物的精制方法 - Google Patents

一种三嗪类化合物的精制方法 Download PDF

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CN108658967A CN201810370172.6A CN201810370172A CN108658967A CN 108658967 A CN108658967 A CN 108658967A CN 201810370172 A CN201810370172 A CN 201810370172A CN 108658967 A CN108658967 A CN 108658967A
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许慧
邓泽平
成佳
陈芳军
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Hunan Huateng Pharmaceutical Co Ltd
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Hunan Huateng Pharmaceutical Co Ltd
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Abstract

本发明公开了一种具有式I的三嗪类化合物的精制方法。

Description

一种三嗪类化合物的精制方法
技术领域
本发明属于药物化学领域，特别涉及一种三嗪类化合物的精制方法。
背景技术
中国专利CN105175410A报道了具有结构如下式I的
化合物的制备方法和活性试验，其活性试验表明化合物I具有良好的抗肿瘤增殖作用。但是根据其最后一步的制备方法，如下所示，
该步骤反应主要存在的下式所示的杂质化合物III，
其结构通过核磁共振氢谱和质谱确认：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 7.99(d,1H), 7.63(s,1H),7.42(d,1H),3.73-3.71(m,8H),3.02-2.98(m,4H),2.65-2.50(m,6H),2.36(m,2H),2.08(s, 1H),1.70(m,2H),1.51(m,2H),1.09(t,3H)；ESI/MS：m/z＝550(M+H)+。根据专利中报道的后处理方法，所得产品纯度为98.4％，杂质III的含量为0.2％～0.4％。不符合一般药品质量标准中有关单杂含量低于0.1％的要求。而且，由于杂质含量过高，在药物的质量研究过程中，必须对杂质III进行相关毒理实验研究，从而会大大增加药物研发的成本和风险。
发明内容
本发明提供了一种化合物I的精制方法，目的是解决产品纯度低，主要杂质III含量过高的问题。
本发明的目的是通过如下步骤实现的：
步骤1)将化合物I的粗品加入到乙醇、水、氢氧化钠、活性炭的混合溶剂中，化合物I粗品与混合溶剂中乙醇、水、氢氧化钠、活性炭的质量比等于1:10～15:10～15:3～5:0.05～ 0.1，加热至微回流状态，体系温度为78～79℃，继续回流搅拌2～4小时；
步骤2)趁热过滤，趁热过滤的体系温度不低于50℃；
步骤3)滤液搅拌冷却析晶至0～5℃，保温10～12小时；
步骤4)然后过滤，用95％乙醇洗涤滤饼；
步骤5)将滤饼在40～45℃下真空干燥12～18h，得到纯度和单杂含量合格的化合物I 的纯品。
优选的化合物I粗品与混合溶剂中乙醇、水、氢氧化钠、活性炭的质量比为乙醇：水：氢氧化钠：活性炭＝1:1:10～12:10～12:3～4:0.05～0.07。
优选的趁热过滤的体系温度不低于55℃。
优选的真空干燥的时间为12～14h。
本发明操作简单、周期短、产品纯度高、单杂含量可控。
具体实施方式
实施例1
在500ml三口烧瓶中加入5g含量为98.4％的化合物I，再依次加入60g乙醇、55g水、15g氢氧化钠、0.25g活性炭，开启搅拌，加热至微回流状态，体系温度为78～79℃，继续回流搅拌2小时，趁热过滤，过滤时保持体系温度不低于55℃，滤液搅拌冷却析晶至3℃，保温搅拌10小时，然后过滤，用95％乙醇洗涤滤饼，将滤饼真空干燥，真空干燥箱温度设置为42℃，干燥的时间为10h,得到化合物I的白色结晶4.7g,含量99.58％，杂质III含量0.04％，其他单杂均小于0.1％。
实施例2
在500ml三口烧瓶中加入5g含量为98.4％的化合物I，再依次加入50g乙醇、50g水、17g氢氧化钠、0.3g活性炭，开启搅拌，加热至微回流状态，体系温度为78～79℃，继续回流搅拌2.5小时，趁热过滤，过滤时保持体系温度不低于55℃，滤液搅拌冷却析晶至2℃，保温搅拌11小时，然后过滤，用95％乙醇洗涤滤饼，将滤饼真空干燥，真空干燥箱温度设置为42℃，干燥的时间为10h,得到化合物I的白色结晶4.6g,含量99.69％，杂质III含量0.03％，其他单杂均小于0.1％。
实施例3
在500ml三口烧瓶中加入5g含量为98.4％的化合物I，再依次加入60g乙醇、60g水、15g氢氧化钠、0.3g活性炭，开启搅拌，加热至微回流状态，体系温度为78～79℃，继续回流搅拌3小时，趁热过滤，过滤时保持体系温度不低于55℃，滤液搅拌冷却析晶至2℃，保温搅拌12小时，然后过滤，用95％乙醇洗涤滤饼，将滤饼真空干燥，真空干燥箱温度设置为42℃，干燥的时间为10h,得到化合物I的白色结晶4.8g,含量99.61％，杂质III含量0.05％，其他单杂均小于0.1％。
实施例4
在500ml三口烧瓶中加入5g含量为98.4％的化合物I，再依次加入50g乙醇、60g水、20g氢氧化钠、0.35g活性炭，开启搅拌，加热至微回流状态，体系温度为78～79℃，继续回流搅拌4小时，趁热过滤，过滤时保持体系温度不低于55℃，滤液搅拌冷却析晶至4℃，保温搅拌14小时，然后过滤，用95％乙醇洗涤滤饼，将滤饼真空干燥，真空干燥箱温度设置为42℃，干燥的时间为12h,得到化合物I的白色结晶4.5g,含量99.73％，杂质III含量0.02％，其他单杂均小于0.1％。

Claims (1)

1.一种具有式I的三嗪类化合物的精制方法，通过如下步骤降低具有式III结构
的杂质含量，精制步骤为：
步骤1)将化合物I的粗品加入到乙醇、水、氢氧化钠、活性炭的混合溶剂中，化合物I粗品与混合溶剂中乙醇、水、氢氧化钠、活性炭的质量比等于1:10～15:10～15:3～5:0.05～0.1，加热至微回流状态，体系温度为78～79℃，继续回流搅拌2～4小时；
步骤2)趁热过滤，趁热过滤的体系温度不低于50℃；
步骤3)滤液搅拌冷却析晶至0～5℃，保温10～12小时；
步骤4)然后过滤，用95％乙醇洗涤滤饼；
步骤5)将滤饼在40～45℃下真空干燥12～18h，得到纯度和单杂含量合格的化合物I的纯品。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN105175410A (zh) * 2015-10-14 2015-12-23 湖南华腾制药有限公司 三嗪类化合物及其制备方法和抗肿瘤应用

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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