CN108570006A - 一种氘代乐伐替尼的精制方法 - Google Patents

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陈芳军
王岳奇
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    • C07B59/002—Heterocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
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    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled

Abstract

本发明公开了一种氘代乐伐替尼的精制方法。精制操作步骤为：将氘代乐伐替尼的粗品加入到甲醇、水、氢氧化钠、活性炭的混合溶剂中，加热至64～68℃微回流状态，继续回流搅拌2～6小时，趁热过滤，滤液搅拌冷却析晶至2～6℃，保温6～8小时，接着过滤，真空干燥，得到氘代乐伐替尼的纯品，纯度大于99.5％，单杂含量小于0.1％，总杂含量小于0.5％，符合一般药物含量的要求。

Description

一种氘代乐伐替尼的精制方法
技术领域
本发明属于药物化学领域，特别涉及一种氘代乐伐替尼的精制方法。
背景技术
中国专利CN 2018105615621报道了一种氘代乐伐替尼的
的制备方法，如下所示，
第三步反应主要存在的下式所示的杂质化合物I，
其结构通过核磁共振氢谱和质谱确认：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm11.84(brs,1H),7.47(d,J＝3.95Hz,1H),6.79(s,1H),6.63(d,J＝3.95Hz,1H),4.95(brs,1H),2.40(m,1H),0.6～0.4(m,4H)；ESI/MS：m/z＝430(M+H)+。根据专利中报道的后处理方法，所得产品纯度为98.4％，杂质I的含量为0.15％～0.32％。不符合一般药品质量标准中有关单杂含量低于0.1％的要求。而且，由于杂质含量过高，在药物的质量研究过程中，必须对杂质I进行相关毒理实验研究，从而会大大增加药物研发的成本和风险。
发明内容
本发明提供了一种氘代乐伐替尼的精制方法，目的是解决产品纯度低，主要杂质I含量过高的问题。
本发明的目的是通过如下步骤实现的：
步骤1)将氘代乐伐替尼的粗品加入到甲醇、水、氢氧化钠、活性炭的混合溶剂中，氘代乐伐替尼粗品与混合溶剂中甲醇、水、氢氧化钠、活性炭的质量比等于1:10～25:15～25:1～5:0.5～2.5，加热至微回流状态，体系温度为64～68℃，继续回流搅拌2～6小时；
步骤2)趁热过滤，趁热过滤的体系温度不低于35℃；
步骤3)滤液搅拌冷却析晶至2～6℃，保温6～8小时；
步骤4)然后过滤，用50％甲醇水溶液洗涤滤饼；
步骤5)将滤饼在45～55℃下真空干燥15～24h，得到纯度和单杂含量合格的氘代乐伐替尼纯品。
优选的氘代乐伐替尼粗品与混合溶剂中甲醇、水、氢氧化钠、活性炭的质量比为乙醇：水：氢氧化钠：活性炭＝1:1:13～20:15～20:2～4:0.5～2。
优选的趁热过滤的体系温度不低于40℃。
优选的真空干燥的时间为15～20h。
本发明操作简单、周期短、产品纯度高、单杂含量可控。
具体实施方式
实施例1
在500ml三口烧瓶中加入2.7g含量为98.3％的氘代乐伐替尼粗品，再依次加入33g甲醇、38g水、5g氢氧化钠、1.25g活性炭，开启搅拌，加热至微回流状态，体系温度为64～68℃，继续回流搅拌2小时，趁热过滤，过滤时保持体系温度不低于40℃，滤液搅拌冷却析晶至2℃，保温搅拌6小时，然后过滤，用50％甲醇水溶液洗涤滤饼，将滤饼真空干燥，真空干燥箱温度设置为50℃，干燥的时间为15h,得到浅黄色氘代乐伐替尼的结晶2.31g,含量99.56％，杂质I含量0.07％，其他单杂均小于0.1％。
实施例2
在500ml三口烧瓶中加入2.7g含量为98.4％的氘代乐伐替尼粗品，再依次加入40g甲醇、40g水、5.5g氢氧化钠、1.3g活性炭，开启搅拌，加热至微回流状态，体系温度为64～68℃，继续回流搅拌4小时，趁热过滤，过滤时保持体系温度不低于45℃，滤液搅拌冷却析晶至5℃，保温搅拌10小时，然后过滤，用50％甲醇水溶液洗涤滤饼，将滤饼真空干燥，真空干燥箱温度设置为50℃，干燥的时间为15h,得到浅黄色氘代乐伐替尼的结晶2.35g,含量99.65％，杂质I含量0.04％，其他单杂均小于0.1％。
实施例3
在500ml三口烧瓶中加入2.7g含量为98.4％的氘代乐伐替尼粗品，再依次加入45g甲醇、43g水、6.2g氢氧化钠、1.8g活性炭，开启搅拌，加热至微回流状态，体系温度为64～68℃，继续回流搅拌3小时，趁热过滤，过滤时保持体系温度不低于45℃，滤液搅拌冷却析晶至5℃，保温搅拌11小时，然后过滤，用60％甲醇水溶液洗涤滤饼，将滤饼真空干燥，真空干燥箱温度设置为50℃，干燥的时间为16h,得到浅黄色氘代乐伐替尼的结晶2.10g,含量99.74％，杂质I含量0.05％，其他单杂均小于0.1％。
实施例4
在500ml三口烧瓶中加入2.7g含量为98.4％的氘代乐伐替尼粗品，再依次加入47g甲醇、50g水、7g氢氧化钠、2.0g活性炭，开启搅拌，加热至微回流状态，体系温度为64～68℃，继续回流搅拌6小时，趁热过滤，过滤时保持体系温度不低于40℃，滤液搅拌冷却析晶至3℃，保温搅拌14小时，然后过滤，用50％甲醇水溶液滤饼，将滤饼真空干燥，真空干燥箱温度设置为50℃，干燥的时间为20h,得到浅黄色氘代乐伐替尼的结晶1.92g,含量99.81％，杂质I含量0.03％，其他单杂均小于0.1％。

Claims (1)

1.一种氘代乐伐替尼的精制方法，通过如下步骤降低具有式I结构
的杂质含量，精制步骤为：
步骤1)将氘代乐伐替尼的粗品加入到甲醇、水、氢氧化钠、活性炭的混合溶剂中，氘代乐伐替尼粗品与混合溶剂中甲醇、水、氢氧化钠、活性炭的质量比等于1:10～25:15～25:1～5:0.5～2.5，加热至微回流状态，体系温度为64～68℃，继续回流搅拌2～6小时；
步骤2)趁热过滤，趁热过滤的体系温度不低于35℃；
步骤3)滤液搅拌冷却析晶至2～6℃，保温6～8小时；
步骤4)然后过滤，用50％甲醇水溶液洗涤滤饼；
步骤5)将滤饼在45～55℃下真空干燥15～24h，得到纯度和单杂含量合格的氘代乐伐替尼纯品。
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