CN108635348A - 木香烃内酯在制备抗肝纤维化药物中的应用 - Google Patents

木香烃内酯在制备抗肝纤维化药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了木香烃内酯在制备抗肝纤维化药物中的应用，属于医药技术领域，用木香烃内酯来制备抗肝纤维化药物，增加了木香烃内酯的用途，同时丰富了抗肝纤维化药物的种类。根据实施例的记载，木香烃内酯能够在mRNA及蛋白水平上抑制TGF‑β1诱导LX‑2细胞中肝纤维化主要标志物的表达；能够抑制BDL诱导肝纤维化大鼠血清ALT/AST/ALP的水平和肝脏组织纤维化标志物在mRNA和蛋白水平的表达，从而抑制BDL诱导的大鼠肝纤维化；同时木香烃内酯还能够改善BDL诱导的大鼠肝脏病理结构，明显减轻BDL大鼠肝脏组织中胶原沉积情况。

Description

木香烃内酯在制备抗肝纤维化药物中的应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，尤其涉及木香烃内酯在制备抗肝纤维化药物中的应用。
背景技术
肝纤维化是各类病因所致慢性肝病向肝硬化发展的必经阶段，也是机体对各类肝脏损伤的修复代偿反应，主要表现为构成瘢痕组织的细胞外基质(extracellularmatrix，ECM)过度合成以及ECM合成与降解失平衡导致其在肝脏内过度沉积，严重破坏肝脏的正常结构。若不及时给予有效治疗，肝细胞持续受损，造成肝脏功能衰退伴随肝内结缔组织形成、门静脉高压，最终将会成为原发性肝癌发生的关键病理学基础。
我国作为乙型肝炎的发病大国，乙肝表面抗原携带率约占人口总数的7.18％。虽然在乙型肝炎病毒预防性疫苗广泛使用后，其新发感染率显著下降，但是由于我国拥有庞大的乙肝患者基数，慢性乙型肝炎仍是造成我国肝纤维化患者人数增加的重要因素。另外，随着人们生活水平的提高，非酒精性脂肪性肝病的发病率也呈现逐年上升的趋势；有研究表明，约有10％的单纯性脂肪肝会进展至非酒精性脂肪性肝炎阶段，其中又有20％～40％可发展成为肝纤维化甚至是肝硬化。而截止至2010年底，我国非酒精性脂肪性肝病的发病率约为15％，一线城市甚至高达20％～30％，据此推算，我国目前非酒精性脂肪性肝病患者超过2亿人次，而未来由此进展为肝纤维化和肝硬化的人数约在400～800万。
在肝纤维化的治疗方面，消除病因治疗是阻止和逆转肝纤维化进展的主要方法。而针对肝纤维化发病特点及相关治疗靶点开发的药物少之又少，我国仅批准扶正化瘀胶囊和复方鳖甲软肝片这两类中药制剂用于肝纤维化的治疗。因此，研究和开发新型有效的抗肝脏纤维化药物仍是现代肝脏疾病治疗面临的巨大挑战。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供木香烃内酯在制备抗肝纤维化药物中的应用，丰富抗肝纤维化药物的种类。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：木香烃内酯在制备抗肝纤维化药物中的应用。
优选的，所述抗肝纤维化药物包括单药活性成分木香烃内酯和药学上可接受的辅料。
优选的，所述木香烃内酯在抗肝纤维化药物中的含量为5～90％。
优选的，所述木香烃内酯在抗肝纤维化药物中的含量为10～60％。
优选的，所述辅料包括填充剂、崩解剂、粘合剂、甜味剂和芳香剂中的一种或几种。
优选的，所述抗肝纤维化药物的剂型为口服制剂。
优选的，所述口服制剂包括片剂、颗粒剂、胶囊剂和口服液剂。
本发明的有益效果：本发明提供的木香烃内酯在制备抗肝纤维化药物中的应用，用木香烃内酯来制备抗肝纤维化药物，增加了木香烃内酯的用途，同时丰富了抗肝纤维化药物的种类。根据实施例的记载，木香烃内酯能够在mRNA及蛋白水平上抑制TGF-β1诱导LX-2细胞中肝纤维化主要标志物的表达；能够抑制BDL诱导肝纤维化大鼠血清ALT/AST/ALP的水平和肝脏组织纤维化标志物在mRNA和蛋白水平的表达，从而抑制BDL诱导的大鼠肝纤维化；同时木香烃内酯还能够改善BDL诱导的大鼠肝脏病理结构，明显减轻BDL大鼠肝脏组织中胶原沉积情况。
附图说明
图1为Real-time PCR检测木香烃内酯对TGFβ1诱导LX-2细胞中肝纤维化主要标志物mRNA水平的影响；
图2为WesternBlot检测木香烃内酯对TGFβ1诱导LX-2细胞中肝纤维化主要标志物蛋白水平的影响；
图3为木香烃内酯对大鼠肝脏组织病理结构的影响；
图4为木香烃内酯对大鼠肝纤维化程度的影响；
图5为木香烃内酯对大鼠肝脏组织羟脯氨酸含量的影响；
图6为real-time PCR检测木香烃内酯对大鼠肝脏组织中肝纤维化主要标志物mRNA水平的影响；
图7为Western Blot检测木香烃内酯对大鼠肝脏组织中肝纤维化主要标志物蛋白水平的影响。
具体实施方式
木香(Common Vladimiria Root)为菊科植物木香(Aucklandia lappa Decne)的干燥根，是一味常见的中草药。木香性温，味辛、苦，《雷公炮制药性解》记载其入心、肺、肝、脾、胃、膀胱六经。《本草纲目》中记载其主治心腹一切滞气；和胃气，泄肺气，行肝气；凡气郁而不舒者，宜用之；用于治疗胸脘胀痛、嗳吐泄泻、泻痢后重、食积不消、中气不省等症。
木香烃内酯(Costunolide)为木香的单体组分之一，CAS号：553-21-9，分子式C15H20O2，分子量232.32，分子结构式为：
目前研究发现木香烃内酯具有广泛的药理活性，主要有抗肿瘤、降血糖、抑制微生物活性、抗骨质疏松等作用，但尚无抗肝纤维化方面的报道。
本发明提供了木香烃内酯在制备抗肝纤维化药物中的应用。在本发明中所述抗肝纤维化药物优选的包括单药活性成分木香烃内酯和药学上可接受的辅料。本发明对所述药学上可接受辅料的种类没有特殊限定，采用本领域常规的辅料即可，如所述辅料可包括填充剂、崩解剂、粘合剂、甜味剂和芳香剂中的一种或几种。具体的可包括淀粉、糊精、果糖、甘露醇、乙醇、甲基纤维素、羟丙基纤维素、硬脂酸镁中的一种或几种。木香烃内酯在药物中的含量优选的为3～95％，本发明对所述抗肝纤维化药物的制备方法没有特殊限定，采用本领域常规的药物制备方法即可。在本发明中，所述抗肝纤维化药物的剂型优选的为口服制剂，如片剂、颗粒剂、胶囊剂和口服液剂；也可以为注射制剂。本发明中所述抗肝纤维化药物的给药剂量以木香烃内酯的量计算，优选的为10～15mg/kg，更优选的为12～13mg/kg。本发明中所述给药剂量还可根据患者具体病情、年龄及肝肾功能等因素进行调整。
在本发明中，所述木香烃内酯能够在mRNA及蛋白水平上抑制TGF-β1诱导LX-2细胞中肝纤维化主要标志物的表达；能够抑制BDL诱导肝纤维化大鼠血清ALT/AST/ALP的水平、抑制肝脏组织纤维化标志物在mRNA和蛋白水平的表达，从而抑制BDL诱导的大鼠肝纤维化；同时木香烃内酯还能够改善BDL诱导的大鼠肝脏病理结构，明显减轻BDL大鼠肝脏组织中胶原沉积情况。
下面结合实施例对本发明提供的木香烃内酯在制备抗肝纤维化药物中的应用进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
木香烃内酯在mRNA及蛋白水平上抑制TGFβ1诱导LX-2细胞中肝纤维化主要标志物的表达
1.1TGFβ1诱导LX-2细胞以及木香烃内酯给药处理：LX-2在含10％(体积)胎牛血清、1％(体积)青链霉素混合液的DMEM，High Glucose，GlutaMAXTM(Gibco 10566016)培养基中，37℃，5％CO2条件下培养。按照每孔1×105个细胞铺于6孔板，培养24h后使用真空泵去除6孔板内原有的培养基并加入不含10％胎牛血清的DMEM培养基2ml/孔，饥饿培养24h后，加入TGF-β1(2ng/ml)诱导，同时加入不同浓度梯度的木香烃内酯，浓度分别为5μmmol/L、10μmmol/L，共设置对照组(不加入TGF-β1诱导)、对照给药组(不加入TGF-β1诱导但给予木香烃内酯处理)、TGF-β1诱导组(仅加入TGF-β1诱导)和TGF-β1诱导给药组(既加入TGF-β1诱导又给予木香烃内酯处理)。
1.2继续培养24h后，弃去培养基，按照AZfreshTM总RNA小量/微量提取试剂盒说明书操作步骤提取LX-2细胞总RNA。按照Roche Transcriptor First Strand cDNASynthesis Kit说明书操作步骤将LX-2总RNA逆转录为cDNA；所述cDNA的量是由1μg的RNA经过逆转录反应所得的量。将所得的cDNA、无菌水、Roche FastStartUniversal ProbeMaster(Rox)以及ABI TaqManprobes(COL1A1,TGFB1,ACTA2,MMP2)配制成20μl反应体系，具体配置体系如下：
使用ABI 7500Fast Real-Time PCR System进行检测。结果如图1所示，随着木香烃内酯剂量的增加，COL1A1、TGFB1、ACTA2、MMP2的表达量降低，并且在10μmmol/L时可在mRNA水平上显著抑制COL1A1、TGFB1、ACTA2、MMP2的表达。
1.3TGFβ1诱导后，继续培养24h后，6孔板中每孔中加入1ml Ripa裂解液(含1％PMSF)提取蛋白，并用BCA法测定蛋白浓度。以每孔25μg/20μl上样，经电泳、转膜、5％脱脂牛奶封闭、抗体孵育后，使用ChemiImager 5500imaging system获得所需蛋白条带。结果如图2所示，随着木香烃内酯浓度的升高，COL1A1、TGFβ1、α-smoothmuscle actin、MMP2的表达量降低，在木香烃内酯10μmmol/L时可显著抑制上述标志物蛋白的表达。
实施例2
木香烃内酯对BDL诱导的大鼠肝纤维化的影响
1、SD大鼠胆总管结扎诱导肝纤维化模型制备
选体重在180～220g的SD雄性大鼠24只，所述SD大鼠购自维通利华实验动物技术有限公司，SPF包装。将SD雄性大鼠随机分为假手术组、模型组、木香烃内酯给药组，每组各8只。动物实验前禁食不禁水12h后，用异氟烷麻醉动物进行手术。其中模型组和给药组行胆总管结扎(BDL)术，在无菌操作台中，于上腹正中切口，抬高肝缘，拨开十二指肠，分离总胆管2～3cm。在近十二指肠处和近肝门处分别用000号手术缝合线各结扎两道，从中间剪断胆总管。假手术组仅作上腹正中切口并缝合，不做胆总管结扎。动物麻醉清醒后，正常饮食，自由饮水，腹腔注射维生素K及青霉素3天，以防腹腔感染和脏器出血。术后第2天开始灌胃给药，分别给予生理盐水(假手术组、BDL模型组)和木香烃内酯80mg/kg(木香烃内酯给药组)，每天1次，连续给药14天，换算为成人(70kg)的给药剂量约为12～13mg/kg。
2、木香烃内酯对BDL诱导肝纤维化大鼠血清ALT/AST/ALP水平升高的抑制作用
取样前禁食不禁水12h，用10％水合氯醛麻醉大鼠，进行腹主动脉取血。1500rpm离心10min，取血清进行谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)和碱性磷酸酶(ALP)的活性检测。结果显示，木香烃内酯能够明显降低大鼠血清ALT、AST和ALP的含量(表1)，表明木香烃内酯能够改善大鼠肝功能。
表1木香烃内酯对BDL诱导的大鼠血清ALT/AST/γ-GT水平的影响
其中，##p<0.01与假手术组相比；#p<0.05与假手术组相比；**p<0.01与BDL模型组相比；*p<0.05与BDL模型组相比。
3、木香烃内酯对BDL诱导的大鼠肝脏病理结构改变的改善作用
取样前禁食不禁水12h，处死大鼠，取肝脏组织，切下肝大叶组织块放入10％福尔马林中固定。经过脱水、石蜡包埋、切片、烤片等制作石蜡切片。使用苏木素-伊红(H&E)染色液进行染色，显微镜下观察大鼠肝脏组织病理结构变化情况。结果如图3所示，假手术组大鼠肝脏组织肝细胞排列整齐，肝小叶结构完整，未见胆管增生；BDL术后大鼠肝脏组织病理结构发生明显改变，胆管增生十分明显，组织坏死明显增多；木香烃内酯给药组的大鼠肝组织结构病理改变缓解，胆管增生情况得到抑制，组织坏死程度显著降低表明木香烃内酯能够明显改善BDL大鼠肝脏组织的病理改变。
4、木香烃内酯对BDL诱导的大鼠肝纤维化的抑制作用
将石蜡切片用天狼星红染液染色，通过观察大鼠肝脏组织纤维化改变情况。结果如图4所示，BDL术后大鼠肝脏组织纤维化程度明显增加，胶原沉积严重。木香烃内酯给药后，纤维化和胶原沉积情况得到明显抑制，表明木香烃内酯能够明显抑制BDL诱导的大鼠肝纤维化。
5、木香烃内酯对大鼠肝脏组织中羟脯氨酸含量的影响
取样前禁食不禁水12h，处死大鼠，取肝脏组织，精确称取60～100mg，按照南京建成生物工程研究所羟脯氨酸测试盒说明书进行操作。结果如图5所示，与假手术组大鼠相比，BDL模型组大鼠肝脏组织中羟脯氨酸含量明显升高；与BDL模型组相比，木香烃内酯给药后，大鼠肝脏组织中羟脯氨酸含量显著降低。表明，木香烃内酯能够明显降低肝脏组织中羟脯氨酸的含量，即木香烃内酯能够明显减轻BDL大鼠肝脏组织中胶原沉积情况。
6、木香烃内酯对BDL诱导的大鼠肝脏组织肝纤维化标志物的抑制作用
取样前禁食12h，处死大鼠，取肝脏组织，切成质量约为100mg小块于液氮中暂时保存，随后转移到-80℃保存。准确称取组织重量，按照重量(g)：体积(ml)＝1:10的比例加入Trizol和Ripa裂解液(含1％PMSF)，于冰浴中研磨，制备10％肝脏组织匀浆，在3000-4000rpm离心10-15min，取匀浆上清提取总RNA及制备蛋白样品。利用Real-time PCR和WesternBlot检测大鼠肝组织中Col1a1、Tgfb1、Acta2、Mmp2、Timp1、Timp2、Ctgf和Col3a1的表达量变化。利用WesternBlot检测大鼠肝组织中COL1A1、TGFβ1、α-smoothmuscle actin和MMP2的表达量变化。结果如图6和7所示，与假手术组的大鼠相比，BDL模型组的大鼠肝脏组织中纤维化标志物含量明显升高；与BDL模型组相比，木香烃内酯给药后，大鼠肝脏组织中纤维化标志物含量显著降低，表明木香烃内酯能够明显抑制大鼠肝脏组织纤维化标志物mRNA和蛋白水平的表达。
由上述实施例可知，所述木香烃内酯能够在mRNA及蛋白水平上抑制TGF-β1诱导LX-2细胞中肝纤维化主要标志物的表达；能够抑制BDL诱导肝纤维化大鼠血清ALT/AST/ALP的水平、抑制肝脏组织纤维化标志物在mRNA和蛋白水平的表达，从而抑制BDL诱导的大鼠肝纤维化；同时木香烃内酯还能够改善BDL诱导的大鼠肝脏病理结构，明显减轻BDL大鼠肝脏组织中胶原沉积情况。所述木香烃内酯能够应用于抗肝纤维化药物的制备，具有明显的抗纤维化效果。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (7)

1.木香烃内酯在制备抗肝纤维化药物中的应用。
2.根据权利要求1中所述的应用，其特征在于，所述抗肝纤维化药物包括单药活性成分木香烃内酯和药学上可接受的辅料。
3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述木香烃内酯在抗肝纤维化药物中的含量为5～90％。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述木香烃内酯在抗肝纤维化药物中的含量为10～60％。
5.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述辅料包括填充剂、崩解剂、粘合剂、甜味剂和芳香剂中的一种或几种。
6.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述抗肝纤维化药物的剂型为口服制剂。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述口服制剂包括片剂、颗粒剂、胶囊剂和口服液剂。
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