CN108635340A - 一种新型曲安奈德高分子药物长效缓释膜片及其制备方法 - Google Patents

一种新型曲安奈德高分子药物长效缓释膜片及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种新型曲安奈德高分子药物长效缓释膜片及其制备方法，首先将壳聚糖脱色、脱蛋白，然后经纯化、筛选出脱乙酰程度高的脱乙酰壳聚糖。再将其碱化冻融，分子充分溶胀后，与2‑氯乙醇发生单分子亲核取代反应。将得到的羟乙基壳聚糖与丁二酸酐发生开环取代反应，反应液经透析、纯化后以DMAP/EDC为催化体系，在水相中与曲安奈德发生酯化反应，酯键共价结合，合成终产物曲安奈德‑N‑琥珀酰羟乙基壳聚糖高分子药物聚合物，最后经BDDGE交联反应后在聚四氟乙烯模具中干燥成膜。所制得的产品理化性质稳定，无毒、生物相容性好，可在体外模拟体液环境中差异释放药物。

Description

一种新型曲安奈德高分子药物长效缓释膜片及其制备方法
技术领域
本发明属于有机化学、高分子材料和生物医学技术领域，具体涉及一种新型曲安奈德高分子药物长效缓释膜片及其制备方法与应用，特别涉及带有羧基的N-琥珀酰羟乙基壳聚糖与带有羟基的曲安奈德酯化形成高分子药物聚合物膜片。
背景技术
良性胆管瘢痕的处理一直是胆道外科领域的一大难题。尤其是近年来随着胆道外科手术的普及和腔镜技术的推广，该问题也变得更加突出而严峻。胆道是一个密闭、连续的管道系统，在结石、炎症、外伤、医源性损伤和寄生虫等情况下，可发生狭窄，胆管狭窄又加重上述病变。胆管长期梗阻常反复发生，最终导致胆汁淤积性肝硬化，甚至威胁患者的生命。如何预防和治疗胆管瘢痕狭窄已成了当今外科界所面临的棘手问题。良胜胆管瘢痕形成的主要原因是瘢痕增生。瘢痕是人类创伤愈合的自然结局，任何创伤的愈合均伴有不同程度的瘢痕形成。但是瘢痕过度增生肥大或收缩异常即是一种病理现象，常可造成机体畸形和功能障碍。以往国内外对瘢痕的研究多集中在皮肤瘢痕和整形美容领域，而对胆道瘢痕的形成机制及防治措施的研究甚少。良性胆管瘢痕的确切形成机制至今仍未完全阐明。
瘢痕是机体修复过程中组织的有限增殖，恶性肿瘤是机体组织的无限增殖，临床上常用抑制瘢痕形成的药物主要有五类：皮质类固醇、抗代谢药物、抗凝血药物、影响细胞因子类药物和α-维生素E族。其中应用最多的是瘢痕局部注射皮质类固醇。类固醇激素药物正是抑制机体组织细胞的过度增殖，故而考虑可用类固醇激素药物来防治瘢痕组织的形成。曲安奈德是一种在瘢痕治疗中，公认疗效确切、使用最广泛的类固醇激素的药物。
1950年Baker等首先局部试用皮质类固醇药物治疗瘢痕，其研究表明：皮质类固醇药物能抑制成纤维细胞的增殖。1954年Griswodl证实在增殖性瘢痕内注射氢化可的松可使瘢痕停止发展。1996年Criffith认为曲安奈德可以抑制氨基酸合成蛋白质，从而干扰了纤维增生过程。2002年Carroll等发现曲安奈德在瘢痕内刺激bFGF的生成和抑制TGF-β1的合成。局部应用曲安奈德治疗后，瘢痕疙瘩体积明显缩小、变平甚至消失，总有效率达60％-100％。Chowdri报告手术后用曲安奈德局部封闭，有效率达83.7%，平均观察3个月，复发率为8.1%，曲安奈德具有强而持久的抗炎及抗过敏作用，其机制是：①抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理；抑制B细胞转化成浆细胞，干扰体液免疫。②稳定溶酶体膜，减少溶酶体内水解酶的释放；③抑制白细胞和巨噬细胞移行至血管外，减少炎症反应；④增加肥大细胞颗粒的稳定性，减少组织胺释放，从而减轻血管舒张及降低毛细血管通透性；⑤使血管敏感性增高，收缩性加强，减少局部充血及体液外渗；⑥对纤维母细胞DNA有直接抑制作用，抑制肉芽组织形成。
壳聚糖是一种资源丰富、价格低廉的天然高分子化合物，它具有良好的生物相容性、细胞亲和性、生物可降解性、吸附性和成膜性等诸多独特的物理化学性质，在生物工程医药、食品纺织、化工环保、农业生产、废水处理等领域得到了广泛研究和应用。在医学科学研究中，壳聚糖在止血方面、非病毒基因载体领域、药物缓释体系、生物工程领域、临床医学领域已有广泛研究和应用。壳聚糖及其衍生物具有无毒性，其代谢产物对人体无害，能被机体吸收，且具有止血、抑菌、促进组织修复、抑制结缔组织增生和减少瘢痕粘连的作用。但是壳聚糖分子不溶于一般的有机溶剂和水，在一定程度上限制了它的广泛应用。利用壳聚糖重复单元上的羟基和氨基，可对其进行交联、接枝、羧基化、酰化、醚化等化学改性，制备出具有不同理化特性的壳聚糖衍生物，一方面可改善它们的溶解性能，更重要的是不同取代基的引入可赋予壳聚糖更多的功能，从而延伸了壳聚糖的应用领域和范围。
药物缓释技术是将药物用化学键接枝于生物相容性高分子载体材料上形成的大分子药物偶联缓释体，在局部给药环境中缓慢释放，在靶点病灶的区域药物浓度达到最大，而总给药量限制到最小，达到局部治疗作用；可以有效降低药物的毒副作用，提高药物利用度。因其缓释效率高、性能稳定，成为当前药物载体技术的热点研究方向。现已有多种药物缓释系统应用于临床。
胆管位置深在，常用治疗皮肤瘢痕的方法都很难用于胆管瘢痕，局部给药和重复给药困难，药物不能长时间停留在胆管损伤修复部位，而经T管给药或是应用药物支架，药物可被胆汁冲刷和稀释难以发挥作用，部分抑制瘢痕形成的药物可能会影响胆管愈合。
同时，现有的方法制备的曲安奈德高分子药物长效缓释膜片产率不高、纯度不够，且效果稍显不足，因此如何克服现有技术的不足是目前有机化学、高分子材料和生物医学技术领域亟需解决的问题。
发明内容
本发明的目的是为了解决现有技术的不足，提供一种新型曲安奈德高分子药物长效缓释膜片及其制备方法，具有止血、抑菌、促进组织修复、抑制结缔组织增生和减少瘢痕粘连的作用。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
一种新型曲安奈德高分子药物长效缓释膜片的制备方法，包括如下步骤：
步骤（1），壳聚糖原料的纯化：
将壳聚糖加入到浓度为40g/L氢氧化钠水溶液中，于70℃下搅拌以脱色、脱蛋白，之后固液分离，取固体，得到纯化后的壳聚糖；
其中，壳聚糖的加入量与氢氧化钠水溶液的加入量比为20g：100ml；
步骤（2），筛选脱乙酰化程度高的壳聚糖：
将步骤（1）得到的纯化后的壳聚糖置于质量浓度为1%稀盐酸中搅拌至溶解，过滤，取滤液，向滤液中缓慢加入1mol/L氢氧化钠溶液至pH值为7.6-7.9，过滤，取滤渣，水洗至中性，得到乙酰化程度高的壳聚糖；
壳聚糖的质量与质量浓度为1%稀盐酸的体积比为15g：250ml；
步骤（3），碱化冻融脱乙酰壳聚糖：
将步骤（2）得到的脱乙酰化程度高的壳聚糖置于异丙醇中，搅拌30分钟，之后加入质量浓度为50%的氢氧化钠溶液进行溶胀60min，溶胀得到的混合物于-20℃冷冻过夜，次日取出，室温解冻后过滤，取滤渣，干燥，得到碱化冻融后的壳聚糖粉末；
壳聚糖的质量、异丙醇的体积与50%的氢氧化钠溶液比为5g：15ml：20ml；
步骤（4），羟乙基化脱乙酰壳聚糖的制备：
将步骤（3）得到的碱化冻融后的壳聚糖粉末加入到异丙醇中，搅拌24h后，在搅拌条件下向其中滴加2-氯乙醇，滴加完毕后于65℃下搅拌48小时，过滤，取滤液，于50℃下旋蒸除去2-氯乙醇，之后将剩余的液体装入截留分子量为8000-14000的透析袋内蒸馏水透析以去除盐类，之后将透析过的液体于50℃下蒸发水分至饱和，冷却后，向饱和溶液中加入体积是饱和溶液体积5倍的无水乙醇，过滤，滤渣用无水乙醇冲洗，干燥，得到羟乙基化脱乙酰壳聚糖（简称羟乙基壳聚糖）；
碱化冻融后的壳聚糖粉末的质量、异丙醇的体积与2-氯乙醇的体积比为10g：100ml：100ml；
步骤（5），N-琥珀酰羟乙基壳聚糖的制备：
将步骤（4）得到的羟乙基化脱乙酰壳聚糖加入蒸馏水中，搅拌溶解，过夜，得到浓度为1g/mL的羟乙基化脱乙酰壳聚糖水溶液，之后向其中加入浓度为1.5g/mL丁二酸酐的二甲基亚砜溶液，于40℃恒温加热反应24小时后，将反应液倒入截留分子量为8000-14000的透析袋内蒸馏水透析以去除盐类，过滤，取滤液，于50℃下烘干，得到N-琥珀酰化羟乙基壳聚糖；
1g/mL的羟乙基化脱乙酰壳聚糖水溶液与1.5g/mL丁二酸酐的二甲基亚砜溶液的体积比为5:2；
步骤（6），曲安奈德-N-琥珀酰羟乙基壳聚糖的制备及纯化：
将步骤（5）得到的N-琥珀酰化羟乙基壳聚糖加入水中，搅拌溶解，过夜，之后向其中加入曲安奈德，搅拌至混匀后，再向其中加入DMAP和EDC，于室温下搅拌反应24小时，反应结束后，向反应液中加入交联剂BDDGE，搅拌1小时后，倒入截留分子量为8000-14000的透析袋内蒸馏水透析以去除盐类，向所得到的透过液中滴加丙三醇，每5mL透析液中滴加1滴丙三醇，搅拌30分钟，于50℃下烘干成膜，得到曲安奈德-N-琥珀酰羟乙基壳聚糖，即曲安奈德高分子药物长效缓释膜片；
N-琥珀酰化羟乙基壳聚糖、水、曲安奈德、DMAP和EDC的加入量比为：1.4g：30ml：8mg：0.7mg：10.8mg；
N-琥珀酰化羟乙基壳聚糖与交联剂BDDGE的摩尔比为20-80：1。
进一步，优选的是，步骤（1）所述的搅拌时间为2h。
进一步，优选的是，步骤（2）所述的搅拌时间为2h。
进一步，优选的是，步骤（3）所述的溶胀时间为60min。
进一步，优选的是，步骤（4）、步骤（5）和步骤（6）所述的透析时间均为3天；透析时，每天更换蒸馏水1次。
本发明是一种局部药物缓释膜片（药物输送系统/高分子前药）：即疏水性药物（曲安奈德）与医用高分子载体（N-琥珀酰羟乙基壳聚糖）聚合，形成曲安奈德-N-琥珀酰羟乙基壳聚糖高分子药物聚合物。
本发明对之前的曲安奈德-N-琥珀酰羟乙基壳聚糖高分子药物聚合物的制备方法进行改进，以改善载药量不够，效果不足等问题。
本发明与现有技术相比，其有益效果为：
1、本发明高分子载体（N-琥珀酰羟乙基壳聚糖）可溶于水，具有良好的理化性质及生物学性质。组织相容性好、可生物降解、无毒、代谢产物对人体无害，能被机体吸收，且具有止血、抑菌、促进组织修复、抑制结缔组织增生和减少瘢痕粘连的作用。
2、本发明所采用的疏水性药物（曲安奈德）通过与高分子载体（N-琥珀酰羟乙基壳聚糖）发生酯化共价结合，形成曲安奈德-N-琥珀酰羟乙基壳聚糖高分子药物聚合物，并可在聚四氟乙烯模具中干燥成膜。应用高效液相色谱，检测膜片在不同模拟体液环境中释放速率差别，能长期、少量、持续、稳定释放药物曲安奈德。
3、本发明制得的曲安奈德高分子药物长效缓释膜片涉及的曲安奈德局部缓释技术，可应用于血管、尿道及胆道狭窄和体内组织、器官的局限性炎症的治疗，避免曲安奈德大剂量应用的全身激素类副作用，降低尿道及胆道良性瘢痕狭窄再次手术风险，减轻患者经济负担。
4、曲安奈德-N-琥珀酰羟乙基壳聚糖在体外水环境中，能显著提高疏水性药物曲安奈德的溶解性，保持药效稳定性，并能长期、少量、持续、稳定释放药物曲安奈德，N-琥珀酰羟乙基壳聚糖可作为曲安奈德药物载体的应用。
5、本发明利用壳聚糖良好的生物学特性及成膜性，结合抗瘢痕领域的常用类固醇激素药物曲安奈德，应用有机化学合成的方法，制作成具有缓释作用的膜片，其体外释放性能优良，现已通过相关理化和生物学性质的鉴定及检测。该膜片能显著提高疏水性药物曲安奈德的溶解性，保持药效稳定性，并能少量、持续、稳定释放药物曲安奈德。可将该膜片作为局部药物输送系统置入良性胆管瘢痕狭窄动物模型，包裹手术部位胆管，局部缓慢释放曲安奈德，以综合防治良性胆管瘢痕狭窄。为临床防治良性胆管瘢痕狭窄提供新的治疗方法和思路。
6、本发明制备方法简单可靠，所得到的产品曲安奈德载药量大，可达到250μg/cm2左右，灰分含量低，保证药膜质量；电导率更高，说明该缓释膜片的质子载流体的浓度较高，可以增加膜片吸水率，有利曲曲安奈德药物的释放。同时，本发明产品的蛋白质含量极低，可以安全应用于人体。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的详细描述。
本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用材料或设备未注明生产厂商者，均为可以通过购买获得的常规产品。
实施例1
一种新型曲安奈德高分子药物长效缓释膜片的制备方法，包括如下步骤：
步骤（1），壳聚糖原料的纯化：
将壳聚糖加入到浓度为40g/L氢氧化钠水溶液中，于70℃下搅拌以脱色、脱蛋白，之后固液分离，取固体，得到纯化后的壳聚糖；
其中，壳聚糖的加入量与氢氧化钠水溶液的加入量比为20g：100ml；
步骤（2），筛选脱乙酰化程度高的壳聚糖：
将步骤（1）得到的纯化后的壳聚糖置于质量浓度为1%稀盐酸中搅拌至溶解，过滤，取滤液，向滤液中缓慢加入1mol/L氢氧化钠溶液至pH值为7.6，过滤，取滤渣，水洗至中性，得到乙酰化程度高的壳聚糖；
壳聚糖的质量与质量浓度为1%稀盐酸的体积比为15g：250ml；
步骤（3），碱化冻融脱乙酰壳聚糖：
将步骤（2）得到的脱乙酰化程度高的壳聚糖置于异丙醇中，搅拌30分钟，之后加入质量浓度为50%的氢氧化钠溶液进行溶胀，溶胀得到的混合物于-20℃冷冻过夜，次日取出，室温解冻后，再次置于-20℃冷冻过夜，再次室温解冻后过滤，取滤渣，干燥，得到碱化冻融后的壳聚糖粉末；
壳聚糖的质量、异丙醇的体积与50%的氢氧化钠溶液比为5g：15ml：20ml；
步骤（4），羟乙基化脱乙酰壳聚糖的制备：
将步骤（3）得到的碱化冻融后的壳聚糖粉末加入到异丙醇中，搅拌24h后，在搅拌条件下向其中滴加2-氯乙醇，滴加完毕后于65℃下搅拌48小时，过滤，取滤液，于50℃下旋蒸除去2-氯乙醇，之后将剩余的液体装入截留分子量为8000-14000的透析袋内蒸馏水透析以去除盐类，之后将透析过的液体于50℃下蒸发水分至饱和，冷却后，向饱和溶液中加入体积是饱和溶液体积5倍的无水乙醇，过滤，滤渣用无水乙醇冲洗，干燥，得到羟乙基化脱乙酰壳聚糖；
碱化冻融后的壳聚糖粉末的质量、异丙醇的体积与2-氯乙醇的体积比为10g：100ml：100ml；
步骤（5），N-琥珀酰羟乙基壳聚糖的制备：
将步骤（4）得到的羟乙基化脱乙酰壳聚糖加入蒸馏水中，搅拌溶解，过夜，得到浓度为1g/mL的羟乙基化脱乙酰壳聚糖水溶液，之后向其中加入浓度为1.5g/mL丁二酸酐的二甲基亚砜溶液，于40℃恒温加热反应24小时后，将反应液倒入截留分子量为8000-14000的透析袋内蒸馏水透析以去除盐类，过滤，取滤液，于50℃下烘干，得到N-琥珀酰化羟乙基壳聚糖；
1g/mL的羟乙基化脱乙酰壳聚糖水溶液与1.5g/mL丁二酸酐的二甲基亚砜溶液的体积比为5:2；
步骤（6），曲安奈德-N-琥珀酰羟乙基壳聚糖的制备及纯化：
将步骤（5）得到的N-琥珀酰化羟乙基壳聚糖加入水中，搅拌溶解，过夜，之后向其中加入曲安奈德，搅拌至混匀后，再向其中加入DMAP和EDC，于室温下搅拌反应24小时，反应结束后，向反应液中加入交联剂BDDGE，搅拌1小时后，倒入截留分子量为8000-14000的透析袋内蒸馏水透析以去除盐类，向所得到的透过液中滴加丙三醇，每5mL透析液中滴加1滴丙三醇，搅拌30分钟，于50℃下烘干成膜，得到曲安奈德-N-琥珀酰羟乙基壳聚糖，即曲安奈德高分子药物长效缓释膜片；
N-琥珀酰化羟乙基壳聚糖、水、曲安奈德、DMAP和EDC的加入量比为：1.4g：30ml：8mg：0.7mg：10.8mg；
N-琥珀酰化羟乙基壳聚糖与交联剂BDDGE的摩尔比为20：1。
实施例2
一种新型曲安奈德高分子药物长效缓释膜片的制备方法，包括如下步骤：
步骤（1），壳聚糖原料的纯化：
将壳聚糖加入到浓度为40g/L氢氧化钠水溶液中，于70℃下搅拌2h以脱色、脱蛋白，之后固液分离，取固体，得到纯化后的壳聚糖；
其中，壳聚糖的加入量与氢氧化钠水溶液的加入量比为20g：100ml；
步骤（2），筛选脱乙酰化程度高的壳聚糖：
将步骤（1）得到的纯化后的壳聚糖置于质量浓度为1%稀盐酸中搅拌2h，过滤，取滤液，向滤液中缓慢加入1mol/L氢氧化钠溶液至pH值为7.9，过滤，取滤渣，水洗至中性，得到乙酰化程度高的壳聚糖；
壳聚糖的质量与质量浓度为1%稀盐酸的体积比为15g：250ml；
步骤（3），碱化冻融脱乙酰壳聚糖：
将步骤（2）得到的脱乙酰化程度高的壳聚糖置于异丙醇中，搅拌30分钟，之后加入质量浓度为50%的氢氧化钠溶液进行溶胀60min，溶胀得到的混合物于-20℃冷冻过夜，次日取出，室温解冻后过滤，取滤渣，干燥，得到碱化冻融后的壳聚糖粉末；
壳聚糖的质量、异丙醇的体积与50%的氢氧化钠溶液比为5g：15ml：20ml；
步骤（4），羟乙基化脱乙酰壳聚糖的制备：
将步骤（3）得到的碱化冻融后的壳聚糖粉末加入到异丙醇中，搅拌24h后，在搅拌条件下向其中滴加2-氯乙醇，滴加完毕后于65℃下搅拌48小时，过滤，取滤液，于50℃下旋蒸除去2-氯乙醇，之后将剩余的液体装入截留分子量为8000-14000的透析袋内蒸馏水透析以去除盐类，之后将透析过的液体于50℃下蒸发水分至饱和，冷却后，向饱和溶液中加入体积是饱和溶液体积5倍的无水乙醇，过滤，滤渣用无水乙醇冲洗，干燥，得到羟乙基化脱乙酰壳聚糖；
碱化冻融后的壳聚糖粉末的质量、异丙醇的体积与2-氯乙醇的体积比为10g：100ml：100ml；
步骤（5），N-琥珀酰羟乙基壳聚糖的制备：
将步骤（4）得到的羟乙基化脱乙酰壳聚糖加入蒸馏水中，搅拌溶解，过夜，得到浓度为1g/mL的羟乙基化脱乙酰壳聚糖水溶液，之后向其中加入浓度为1.5g/mL丁二酸酐的二甲基亚砜溶液，于40℃恒温加热反应24小时后，将反应液倒入截留分子量为8000-14000的透析袋内蒸馏水透析以去除盐类，过滤，取滤液，于50℃下烘干，得到N-琥珀酰化羟乙基壳聚糖；
1g/mL的羟乙基化脱乙酰壳聚糖水溶液与1.5g/mL丁二酸酐的二甲基亚砜溶液的体积比为5:2；
步骤（6），曲安奈德-N-琥珀酰羟乙基壳聚糖的制备及纯化：
将步骤（5）得到的N-琥珀酰化羟乙基壳聚糖加入水中，搅拌溶解，过夜，之后向其中加入曲安奈德，搅拌至混匀后，再向其中加入DMAP和EDC，于室温下搅拌反应24小时，反应结束后，向反应液中加入交联剂BDDGE，搅拌1小时后，倒入截留分子量为8000-14000的透析袋内蒸馏水透析以去除盐类，向所得到的透过液中滴加丙三醇，每5mL透析液中滴加1滴丙三醇，搅拌30分钟，于50℃下烘干成膜，得到曲安奈德-N-琥珀酰羟乙基壳聚糖，即曲安奈德高分子药物长效缓释膜片；
N-琥珀酰化羟乙基壳聚糖、水、曲安奈德、DMAP和EDC的加入量比为：1.4g：30ml：8mg：0.7mg：10.8mg；
N-琥珀酰化羟乙基壳聚糖与交联剂BDDGE的摩尔比为80：1。
其中，步骤（4）、步骤（5）和步骤（6）所述的透析时间均为3天；透析时，每天更换蒸馏水1次。
实施例3
一种新型曲安奈德高分子药物长效缓释膜片的制备方法，包括如下步骤：
步骤（1），壳聚糖原料的纯化：
将壳聚糖加入到浓度为40g/L氢氧化钠水溶液中，于70℃下搅拌2h以脱色、脱蛋白，之后固液分离，取固体，得到纯化后的壳聚糖；
其中，壳聚糖的加入量与氢氧化钠水溶液的加入量比为20g：100ml；
步骤（2），筛选脱乙酰化程度高的壳聚糖：
将步骤（1）得到的纯化后的壳聚糖置于质量浓度为1%稀盐酸中搅拌2h，过滤，取滤液，向滤液中缓慢加入1mol/L氢氧化钠溶液至pH值为7.8，过滤，取滤渣，水洗至中性，得到乙酰化程度高的壳聚糖；
壳聚糖的质量与质量浓度为1%稀盐酸的体积比为15g：250ml；
步骤（3），碱化冻融脱乙酰壳聚糖：
将步骤（2）得到的脱乙酰化程度高的壳聚糖置于异丙醇中，搅拌30分钟，之后加入质量浓度为50%的氢氧化钠溶液进行溶胀60min，溶胀得到的混合物于-20℃冷冻过夜，次日取出，室温解冻后过滤，取滤渣，干燥，得到碱化冻融后的壳聚糖粉末；
壳聚糖的质量、异丙醇的体积与50%的氢氧化钠溶液比为5g：15ml：20ml；
步骤（4），羟乙基化脱乙酰壳聚糖的制备：
将步骤（3）得到的碱化冻融后的壳聚糖粉末加入到异丙醇中，搅拌24h后，在搅拌条件下向其中滴加2-氯乙醇，滴加完毕后于65℃下搅拌48小时，过滤，取滤液，于50℃下旋蒸除去2-氯乙醇，之后将剩余的液体装入截留分子量为8000-14000的透析袋内蒸馏水透析以去除盐类，之后将透析过的液体于50℃下蒸发水分至饱和，冷却后，向饱和溶液中加入体积是饱和溶液体积5倍的无水乙醇，过滤，滤渣用无水乙醇冲洗，干燥，得到羟乙基化脱乙酰壳聚糖；
碱化冻融后的壳聚糖粉末的质量、异丙醇的体积与2-氯乙醇的体积比为10g：100ml：100ml；
步骤（5），N-琥珀酰羟乙基壳聚糖的制备：
将步骤（4）得到的羟乙基化脱乙酰壳聚糖加入蒸馏水中，搅拌溶解，过夜，得到浓度为1g/mL的羟乙基化脱乙酰壳聚糖水溶液，之后向其中加入浓度为1.5g/mL丁二酸酐的二甲基亚砜溶液，于40℃恒温加热反应24小时后，将反应液倒入截留分子量为8000-14000的透析袋内蒸馏水透析以去除盐类，过滤，取滤液，于50℃下烘干，得到N-琥珀酰化羟乙基壳聚糖；
1g/mL的羟乙基化脱乙酰壳聚糖水溶液与1.5g/mL丁二酸酐的二甲基亚砜溶液的体积比为5:2；
步骤（6），曲安奈德-N-琥珀酰羟乙基壳聚糖的制备及纯化：
将步骤（5）得到的N-琥珀酰化羟乙基壳聚糖加入水中，搅拌溶解，过夜，之后向其中加入曲安奈德，搅拌至混匀后，再向其中加入DMAP和EDC，于室温下搅拌反应24小时，反应结束后，向反应液中加入交联剂BDDGE，搅拌1小时后，倒入截留分子量为8000-14000的透析袋内蒸馏水透析以去除盐类，向所得到的透析液中滴加丙三醇，每5mL透析液中滴加1滴丙三醇，搅拌30分钟，于50℃下烘干成膜，得到曲安奈德-N-琥珀酰羟乙基壳聚糖，即曲安奈德高分子药物长效缓释膜片；
N-琥珀酰化羟乙基壳聚糖、水、曲安奈德、DMAP和EDC的加入量比为：1.4g：30ml：8mg：0.7mg：10.8mg；
N-琥珀酰化羟乙基壳聚糖与交联剂BDDGE的摩尔比为40：1。
其中，步骤（4）、步骤（5）和步骤（6）所述的透析时间均为3天；透析时，每天更换蒸馏水1次。
对于本发明产品进行检测，理化性质如表1所示。
表1
理化性质检测结果中，本发明产品水分含量（6.75）低，有利于储存，不易变质。对于膜片类高分子化合物来讲，如若水分含量高，由于发酵产热，易引起其发霉、变色、变质等。
本发明产品灰分含量（0.72%）低即生理灰分含量低。生理灰分的测定可以控制膜片的无机杂质的量，保证药膜质量，置入体内后有利于控制局部炎症反应及保证其完全性降。
本发明产品的pH值为7.31。该缓释药膜pH值接近于人体内环境pH值，与之相适应，有利于该膜片在生物体内利用。
本发明产品的电导率（510μs/cm）较高，旋转粘度为9.7mPa·s。微乳是一新型理想的药物释放载体。具有透明，稳定吸收完善，靶向释药等特点，并提高药物疗效，降低毒副作用。O/W微乳指液滴分散在水中的油溶胀粒子，其电导率较高；W/O微乳指液滴分散在油中的水溶胀粒子，其电导率较低。本发明产品缓释膜溶液形成的微乳电导率较高，属于O/W微乳。较高的电导率说明该缓释膜片的质子载流体的浓度较高，可以增加膜片吸水率，有利曲曲安奈德药物的释放。
本发明产品的重金属铅含量（＜1mg/Kg）极低，符合《中华人民共和国药典》2010年版(二部)多数化学药品重金属限量规定（小于5mg/Kg），不会引起机体铅中毒。世界卫生组织（WHO）已规定人体对重金属铅的吸收基线值（即短期内可耐受一周的摄入量）为3mg，此膜片大小约3.5cm×3.5cm，重约2mg，因此人体在短期一周内摄入量极微。
本发明产品的蛋白质含量（0.23%）极低。超敏反应表现为生理功能紊乱或组织损伤的特异性免疫反应，是一种异常的、有害的病理性反应，甚至可危及生命。超敏反应是由于再次接触变应原引起的，常见的变应原就包括异体蛋白质。本发明产品蛋白质含量极低，因此引起超敏反应的几率极低，可以安全应用于人体。
生物学性质检测
我们基于理化性质检测完成后，又进一步检测了该药物缓释膜的动物皮内刺激实验、急性肝毒性实验和体内植入实验等体内试验，深入评价其肝毒性、组织相容性和生物降解性指标。结果显示该药物缓释膜各项指标均符合医用级生物材料置入标准要求
同时，HE病理切片于光学显微镜下观察发现：
通过动物皮内刺激实验我们发现：羟乙基壳聚糖与药物缓释膜均不会引起明显的皮内刺激症状，表明药物缓释膜有着较好的生物组织相容性。壳聚糖及其衍生物具有良好的生物相容性、生物可降解性、无毒性、其代谢产物对人体无害，且具有止血、抑菌、促进组织修复、抑制结缔组织增生和减少瘢痕粘连的作用。药物缓释膜是壳聚糖经过一系列化学修饰后形成的化学性质稳定的羟乙基壳聚糖，再与曲安奈德药物进行接枝而研发制作出来的新型药膜。正是基于壳聚糖的独特优势，才使得最终研发制作的药物缓释膜具有了良好的生物相容性。
急性肝毒性实验结果表明本发明产品无明显肝脏毒性。
体内网膜植入实验发现：曲安奈德壳聚糖缓释膜片长期置入体内并不会引起过度的炎症反应，并与网膜组织有较好的生物组织相容性。
目前，现有的曲安奈德高分子药物长效缓释膜片的制备工艺采用羟丙基化脱乙酰壳聚糖为载体，本发明申请人在自身公开的文献的基础上进行研究改进得到本发明技术方案，并与之前的技术方案进行如下对比：
对比例1
对比例1与实施例3的区别在于：载体采用羟丙基化脱乙酰壳聚糖，采用申请人之前公开的方法制备。具体方法如下：
得到浓度为1g/mL的羟丙基化脱乙酰壳聚糖水溶液，之后向其中加入浓度为1.5g/mL丁二酸酐的二甲基亚砜溶液，于40℃恒温加热反应24小时后，将反应液倒入截留分子量为8000-14000的透析袋内蒸馏水透析以去除盐类，过滤，取滤液，于50℃下烘干，得到N-琥珀酰化羟丙基壳聚糖；
1g/mL的羟丙基化脱乙酰壳聚糖水溶液与1.5g/mL丁二酸酐的二甲基亚砜溶液的体积比为5:2；
步骤（6），曲安奈德-N-琥珀酰羟丙基壳聚糖的制备及纯化：
将步骤（5）得到的N-琥珀酰化羟丙基壳聚糖加入水中，搅拌溶解，过夜，之后向其中加入曲安奈德，搅拌至混匀后，再向其中加入DMAP和EDC，于室温下搅拌反应24小时，反应结束后，向反应液中加入交联剂BDDGE，搅拌1小时后，倒入截留分子量为8000-14000的透析袋内蒸馏水透析以去除盐类，过滤，取滤液，于50℃下烘干成膜，得到曲安奈德-N-琥珀酰羟丙基壳聚糖，即曲安奈德高分子药物长效缓释膜片；
N-琥珀酰化羟丙基壳聚糖、水、曲安奈德、DMAP和EDC的加入量比为：1g：30ml：8mg：0.7mg：10.8mg；
N-琥珀酰化羟丙基壳聚糖与交联剂BDDGE的摩尔比为40：1。
对比例2
对比例2与实施例3的区别在于：步骤（2）中采用质量浓度为60%的氢氧化钠，其余都相同。
对比例3
对比例3与实施例3的区别在于：步骤（5）中，1g/mL的羟乙基化脱乙酰壳聚糖水溶液与1.5g/mL丁二酸酐的二甲基亚砜溶液的体积比为1:1，其余都相同。
对比例4
对比例4与实施例3的区别在于：步骤（3）加入再次冻融步骤；其余都相同。
即步骤（3）为：将步骤（2）得到的脱乙酰化程度高的壳聚糖加入到质量浓度为50%的氢氧化钠溶液进行溶胀，溶胀得到的混合物于-20℃冷冻过夜，次日取出，室温解冻后，再次置于-20℃冷冻过夜，再次室温解冻后过滤，取滤渣，干燥，得到碱化冻融后的壳聚糖粉末；
对比例5
对比例5与实施例3的区别在于：步骤（4）无将透析过的液体蒸发水分至饱和步骤；
即步骤（4）为：将步骤（3）得到的碱化冻融后的壳聚糖粉末加入到异丙醇中，搅拌24h后，在搅拌条件下向其中滴加2-氯乙醇，滴加完毕后于65℃下搅拌48小时，过滤，取滤液，于50℃下旋蒸除去2-氯乙醇，之后将剩余的液体装入截留分子量为8000-14000的透析袋内蒸馏水透析以去除盐类，之后向透析过的液体中加入体积是饱和溶液体积5倍的无水乙醇，过滤，滤渣用无水乙醇冲洗，干燥，得到羟乙基化脱乙酰壳聚糖；
碱化冻融后的壳聚糖粉末的质量、异丙醇的体积与2-氯乙醇的体积比为10g：100ml：100ml；
其余都相同。
对比例6
对比例6与实施例3的区别在于：步骤（6）无加入丙三醇的步骤；
即步骤（6）为：将步骤（5）得到的N-琥珀酰化羟乙基壳聚糖加入水中，搅拌溶解，过夜，之后向其中加入曲安奈德，搅拌至混匀后，再向其中加入DMAP和EDC，于室温下搅拌反应24小时，反应结束后，向反应液中加入交联剂BDDGE，搅拌1小时后，倒入截留分子量为8000-14000的透析袋内蒸馏水透析以去除盐类，将所得到的透析液于50℃烘箱内烘干成膜，得到曲安奈德-N-琥珀酰羟乙基壳聚糖，即曲安奈德-N-琥珀酰羟乙基壳聚糖高分子药物长效缓释膜片；
N-琥珀酰化羟乙基壳聚糖、水、曲安奈德、DMAP和EDC的加入量比为：1.4g：30ml：8mg：0.7mg：10.8mg；
N-琥珀酰化羟乙基壳聚糖与交联剂BDDGE的摩尔比为40：1。
其余都相同。
将本发明实施例1-3产品与对比例1-6产品进行对比，结果如表2所示。
表2
从以上对比结果我们可以看出，改进后的技术方案，通过各个步骤的联合作用，最后结果无论是曲安奈德载药量，还是电导率，均有明显的提升，且大大降低了灰分的含量，提高了产物的纯度。本发明实施例效果均优于对比例效果。另外，发现对比例6产品在应用过程中易碎，不利于手术的进行和术后的恢复。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

Claims (5)

1.一种新型曲安奈德高分子药物长效缓释膜片的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤（1），壳聚糖原料的纯化：
将壳聚糖加入到浓度为40g/L氢氧化钠水溶液中，于70℃下搅拌以脱色、脱蛋白，之后固液分离，取固体，得到纯化后的壳聚糖；
其中，壳聚糖的加入量与氢氧化钠水溶液的加入量比为20g：100ml；
步骤（2），筛选脱乙酰化程度高的壳聚糖：
将步骤（1）得到的纯化后的壳聚糖置于质量浓度为1%稀盐酸中搅拌至溶解，过滤，取滤液，向滤液中缓慢加入1mol/L氢氧化钠溶液至pH值为7.6-7.9，过滤，取滤渣，水洗至中性，得到乙酰化程度高的壳聚糖；
壳聚糖的质量与质量浓度为1%稀盐酸的体积比为15g：250ml；
步骤（3），碱化冻融脱乙酰壳聚糖：
将步骤（2）得到的脱乙酰化程度高的壳聚糖置于异丙醇中，搅拌30分钟，之后加入质量浓度为50%的氢氧化钠溶液进行溶胀60min，溶胀得到的混合物于-20℃冷冻过夜，次日取出，室温解冻后过滤，取滤渣，干燥，得到碱化冻融后的壳聚糖粉末；
壳聚糖的质量、异丙醇的体积与50%的氢氧化钠溶液比为5g：15ml：20ml；
步骤（4），羟乙基化脱乙酰壳聚糖的制备：
将步骤（3）得到的碱化冻融后的壳聚糖粉末加入到异丙醇中，搅拌24h后，在搅拌条件下向其中滴加2-氯乙醇，滴加完毕后于65℃下搅拌48小时，过滤，取滤液，于50℃下旋蒸除去2-氯乙醇，之后将剩余的液体装入截留分子量为8000-14000的透析袋内蒸馏水透析以去除盐类，之后将透析过的液体于50℃下蒸发水分至饱和，冷却后，向饱和溶液中加入体积是饱和溶液体积5倍的无水乙醇，过滤，滤渣用无水乙醇冲洗，干燥，得到羟乙基化脱乙酰壳聚糖；
碱化冻融后的壳聚糖粉末的质量、异丙醇的体积与2-氯乙醇的体积比为10g：100ml：100ml；
步骤（5），N-琥珀酰羟乙基壳聚糖的制备：
将步骤（4）得到的羟乙基化脱乙酰壳聚糖加入蒸馏水中，搅拌溶解，过夜，得到浓度为1g/mL的羟乙基化脱乙酰壳聚糖水溶液，之后向其中加入浓度为1.5g/mL丁二酸酐的二甲基亚砜溶液，于40℃恒温加热反应24小时后，将反应液倒入截留分子量为8000-14000的透析袋内蒸馏水透析以去除盐类，过滤，取滤液，于50℃下烘干，得到N-琥珀酰化羟乙基壳聚糖；
1g/mL的羟乙基化脱乙酰壳聚糖水溶液与1.5g/mL丁二酸酐的二甲基亚砜溶液的体积比为5:2；
步骤（6），曲安奈德-N-琥珀酰羟乙基壳聚糖的制备及纯化：
将步骤（5）得到的N-琥珀酰化羟乙基壳聚糖加入水中，搅拌溶解，过夜，之后向其中加入曲安奈德，搅拌至混匀后，再向其中加入DMAP和EDC，于室温下搅拌反应24小时，反应结束后，向反应液中加入交联剂BDDGE，搅拌1小时后，倒入截留分子量为8000-14000的透析袋内蒸馏水透析以去除盐类，向所得到的透过液中滴加丙三醇，每5mL透析液中滴加1滴丙三醇，搅拌30分钟，于50℃下烘干成膜，得到曲安奈德-N-琥珀酰羟乙基壳聚糖，即曲安奈德高分子药物长效缓释膜片；
N-琥珀酰化羟乙基壳聚糖、水、曲安奈德、DMAP和EDC的加入量比为：1.4g：30ml：8mg：0.7mg：10.8mg；
N-琥珀酰化羟乙基壳聚糖与交联剂BDDGE的摩尔比为20-80：1。
2.根据权利要求4所述的新型曲安奈德高分子药物长效缓释膜片的制备方法，其特征在于，步骤（1）所述的搅拌时间为2h。
3.根据权利要求4所述的新型曲安奈德高分子药物长效缓释膜片的制备方法，其特征在于，步骤（2）所述的搅拌时间为2h。
4.根据权利要求4所述的新型曲安奈德高分子药物长效缓释膜片的制备方法，其特征在于，步骤（3）所述的溶胀时间为60min。
5.根据权利要求4所述的新型曲安奈德高分子药物长效缓释膜片的制备方法，其特征在于，步骤（4）、步骤（5）和步骤（6）所述的透析时间均为3天；透析时，每天更换蒸馏水1次。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112076348A (zh) * 2020-07-22 2020-12-15 浙江大学 一种医用金属表面抗感染-促进骨整合的涂层、制备方法及应用

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1519035A (zh) * 2003-09-02 2004-08-11 天津大学 壳聚糖-精氨酸缀合物抗凝血材料的制备方法
CN102327213A (zh) * 2011-09-26 2012-01-25 严宏 醋酸曲安奈德纳米滴眼液及其制备方法
US20140248270A1 (en) * 2006-03-01 2014-09-04 Ruey J. Yu Method for topical treatment of tar-responsive dermatological disorders
CN105030733A (zh) * 2015-07-08 2015-11-11 成都易创思生物科技有限公司 一种复方曲安奈德涂膜剂及其制备方法
CN105213408A (zh) * 2015-09-23 2016-01-06 成都艾比科生物科技有限公司 一种复方曲安奈德涂膜剂及其制备方法
CN106893004A (zh) * 2017-03-17 2017-06-27 广西大学 一种壳聚糖‑酚酸轭合物的制备方法

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1519035A (zh) * 2003-09-02 2004-08-11 天津大学 壳聚糖-精氨酸缀合物抗凝血材料的制备方法
US20140248270A1 (en) * 2006-03-01 2014-09-04 Ruey J. Yu Method for topical treatment of tar-responsive dermatological disorders
CN102327213A (zh) * 2011-09-26 2012-01-25 严宏 醋酸曲安奈德纳米滴眼液及其制备方法
CN105030733A (zh) * 2015-07-08 2015-11-11 成都易创思生物科技有限公司 一种复方曲安奈德涂膜剂及其制备方法
CN105213408A (zh) * 2015-09-23 2016-01-06 成都艾比科生物科技有限公司 一种复方曲安奈德涂膜剂及其制备方法
CN106893004A (zh) * 2017-03-17 2017-06-27 广西大学 一种壳聚糖‑酚酸轭合物的制备方法

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
TAO WANG等: "Effects of Paclitaxel-conjugated N-Succinyl-Hydroxyethyl Chitosan Film for Proliferative Cholangitis in Rabbit Biliary Stricture Model", 《CHINESE MEDICAL JOURNAL》 *
孟胜男: "《药剂学》", 31 January 2016, 北京：中国医药科技出版社 *
权静: "蟹壳制备壳聚糖的工艺研究", 《广州化工》 *
黎建宏: "《新编药物手册》", 31 October 2005, 江西科学技术出版社 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112076348A (zh) * 2020-07-22 2020-12-15 浙江大学 一种医用金属表面抗感染-促进骨整合的涂层、制备方法及应用

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