CN112076348A - 一种医用金属表面抗感染-促进骨整合的涂层、制备方法及应用 - Google Patents

一种医用金属表面抗感染-促进骨整合的涂层、制备方法及应用 Download PDF

Info

Publication number
CN112076348A
CN112076348A CN202010709657.0A CN202010709657A CN112076348A CN 112076348 A CN112076348 A CN 112076348A CN 202010709657 A CN202010709657 A CN 202010709657A CN 112076348 A CN112076348 A CN 112076348A
Authority
CN
China
Prior art keywords
ions
nano
layer
metal
coating
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN202010709657.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN112076348B (zh
Inventor
叶招明
王翊凯
苟中入
滕王锶源
刘安
章增杰
叶宇霄
杨贤燕
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Zhejiang University ZJU
Original Assignee
Zhejiang University ZJU
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zhejiang University ZJU filed Critical Zhejiang University ZJU
Priority to CN202010709657.0A priority Critical patent/CN112076348B/zh
Publication of CN112076348A publication Critical patent/CN112076348A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN112076348B publication Critical patent/CN112076348B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/28—Materials for coating prostheses
    • A61L27/30—Inorganic materials
    • A61L27/32—Phosphorus-containing materials, e.g. apatite
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/02—Inorganic materials
    • A61L27/04—Metals or alloys
    • A61L27/047—Other specific metals or alloys not covered by A61L27/042 - A61L27/045 or A61L27/06
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/02—Inorganic materials
    • A61L27/04—Metals or alloys
    • A61L27/06—Titanium or titanium alloys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/28—Materials for coating prostheses
    • A61L27/30—Inorganic materials
    • A61L27/306—Other specific inorganic materials not covered by A61L27/303 - A61L27/32
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/54—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/02—Inorganic materials
    • A61L31/022—Metals or alloys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/08—Materials for coatings
    • A61L31/082—Inorganic materials
    • A61L31/086—Phosphorus-containing materials, e.g. apatite
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/08—Materials for coatings
    • A61L31/082—Inorganic materials
    • A61L31/088—Other specific inorganic materials not covered by A61L31/084 or A61L31/086
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L31/16—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C23—COATING METALLIC MATERIAL; COATING MATERIAL WITH METALLIC MATERIAL; CHEMICAL SURFACE TREATMENT; DIFFUSION TREATMENT OF METALLIC MATERIAL; COATING BY VACUUM EVAPORATION, BY SPUTTERING, BY ION IMPLANTATION OR BY CHEMICAL VAPOUR DEPOSITION, IN GENERAL; INHIBITING CORROSION OF METALLIC MATERIAL OR INCRUSTATION IN GENERAL
    • C23C—COATING METALLIC MATERIAL; COATING MATERIAL WITH METALLIC MATERIAL; SURFACE TREATMENT OF METALLIC MATERIAL BY DIFFUSION INTO THE SURFACE, BY CHEMICAL CONVERSION OR SUBSTITUTION; COATING BY VACUUM EVAPORATION, BY SPUTTERING, BY ION IMPLANTATION OR BY CHEMICAL VAPOUR DEPOSITION, IN GENERAL
    • C23C26/00—Coating not provided for in groups C23C2/00 - C23C24/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/10—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing inorganic materials
    • A61L2300/102—Metals or metal compounds, e.g. salts such as bicarbonates, carbonates, oxides, zeolites, silicates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/10—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing inorganic materials
    • A61L2300/106—Halogens or compounds thereof, e.g. iodine, chlorite
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/404—Biocides, antimicrobial agents, antiseptic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/412—Tissue-regenerating or healing or proliferative agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/60—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a special physical form
    • A61L2300/602—Type of release, e.g. controlled, sustained, slow
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/60—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a special physical form
    • A61L2300/606—Coatings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2400/00—Materials characterised by their function or physical properties
    • A61L2400/18—Modification of implant surfaces in order to improve biocompatibility, cell growth, fixation of biomolecules, e.g. plasma treatment
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2420/00—Materials or methods for coatings medical devices
    • A61L2420/02—Methods for coating medical devices
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2420/00—Materials or methods for coatings medical devices
    • A61L2420/06—Coatings containing a mixture of two or more compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2420/00—Materials or methods for coatings medical devices
    • A61L2420/08—Coatings comprising two or more layers

Abstract

本发明涉及一种医用金属表面长效抗感染并高效发生骨整合的功能性涂层及其制备方法，本发明中，多功能性生理必需金属离子、无机酸根离子等与医用金属表面纳米纤维、纳米孔壁无机盐发生离子交换和改性，然后再置入仿生生理液中进行矿化反应，在纳米孔内、纳米纤维间隙和纤维层上表面沉积出类似骨矿物化学组成并且不同颗粒度梯度分布的磷酸钙涂层，矿化涂层有效地调节纳米纤维上沉积功能性离子的长效释放，并增强同骨骼的整合效率和结合强度，从而获得兼具长效抗感染及牢固骨结合的性能；本发明制备工艺简便、经济，涂层的功能稳定并且效果突出，可适用骨科植入假体、口腔种植体等需要与骨骼发生持久整合的医用金属、合金内植物的表面改性。

Description

一种医用金属表面抗感染-促进骨整合的涂层、制备方法及 应用
技术领域
本发明涉及医用金属表面处理，具体涉及生物相容性金属、合金表面多功能性涂层及制备方法和应用。
背景技术
近年来，随着医疗技术的发展，钛和铝等金属或合金材料在医疗领域的应用越来越广泛，但是已经研发的各类金属类材料均存在不同程度的性能缺陷。这些不可降解金属材料属于生物惰性材料，植入人体后其表面与宿主不足之处的骨整合性能不佳。譬如，钛的弹性模量约110GPa，远高于人体骨骼的模量(7～30GPa)，植入金属钛假体会因应力屏蔽而导致假体周围骨整合不良和易于松动的问题。因此，金属植入体与人体骨组组织间的界面不同于无机非金属活性材料与骨组织间的界面，其可以通过化学键合反应进行牢固结合，而金属假体不利于植入体的长期稳定，易引起松动、感染等问题而失效。
临床上，细菌感染已被证明是导致植入手术失败的第二大危险因素。关节假体感染，尤其是骨髓炎，是造成二次翻修手术最常见的原因(约74.3％)。感染会大大增加疾病治愈的时间，并给患者和医疗系统带来巨大的经济负担。据预测就在今年(2020年)，医疗系统中用于关节假体周围感染的年度支出会超过16.2亿美元。组织中存在的细菌可以附着在金属类种植体表面，迅速增殖和分裂，形成细菌生物膜。许多生物膜感染很难彻底消除，往往在经过几个抗生素治疗周期后复发，甚至可能造成无明显症状的长期感染状态。处理感染、松动或其他医疗并发症时，需要清除现有/潜在的微生物，必须摘除和更换关节假体，并确保能有效地促进骨组织的成骨和血管化，这些对稳定性固定尤其重要。
普遍认为，植入器械在植入后的早期、中期甚至后期都拥有较强的抑菌、杀菌效果，将会大大降低患者的感染率，尤其会提高因细菌感染而导致的二次翻修手术的成功率。曾有研究报道，组织感染可以激活人体的免疫系统，虽然适当的炎症反应可以促进健康组织的愈合过程，但严重感染引起的免疫炎症反应已被证明是一个明确的危险因素。在过去30年里，两阶段外科手术和6～8周的关节固定是唯一合适的修复假体感染的手段。次优的替代方法就是使用负载抗菌药物的植入假体的一期手术。目前，抗菌药物加载的方法已应用于抗菌骨水泥；此外，抗菌涂层在医用金属器械的改性也得到了广泛的研究和发展，许多金属涂层可以加载/嫁接抗菌成分。但是，目前这些抗菌材料存在诸多缺点：载药量有限，需要机体提供特定的组织环境，释放动力学控制性很差，容易出现爆发性释放、骨修复延迟等等。这些技术方案只能在植入患者后的短时间内发挥抗感染作用，缺乏持续的和长期的抗菌性能，并且其耐药性、高成本等也限制了临床应用。因此，临床上迫切需要探索能够克服临床问题和现有技术方案严重不足的新材料、新技术，获得具有长期抗菌兼具成骨、骨整合作用的多功能性涂层，并且能够适用于骨科感染患者甚至合并肥胖、糖尿病等接受免疫抑制治疗的患者。【水热合成纳米羟基磷灰石生物涂层的复合制备工艺，专利号：CN 1140299C】
近年来，现有技术方案中有很多基于医用纯钛、钛合金表面进行改性涂层的新方案。譬如，采用等离子体喷涂、溶胶-凝胶法、电化学沉积、真空气相沉积等在其表面构建磷酸钙涂层。不过，等离子体喷涂、真空气相沉积等技术方法设备成本高，并对无规则的复杂形状的金属器械及其孔隙内壁很难进行涂层涂覆。电化学沉积磷酸钙盐涂层方法则可以构建较厚的磷酸钙涂层(数十微米)，但是初始阶段沉积的磷酸钙可能阻塞表面的微小孔隙，导致涂层均匀性差，密度不均匀(专利号：CN 102286764 A)。有人曾在钛表面进行磷酸钙溶液水热处理并形成磷酸钙纳米薄膜，用以改善金属的表面生物活性和骨结合性能(专利号：CN 103800943 A)，但是这类涂层结合强度较低，涂层难以完全分布在金属表面，涂层疏松，并且不具备抗菌等其它生物学功能。此外，采用掺杂硅羟基磷酸钙对金属表面处理以提高其骨细胞相容性(专利号：CN 101642586 A)，仍存在涂层均匀性差和结合强度低等问题。本发明申请人也曾运用水热反应，将多种骨代谢必需活性离子一步整合掺杂进入仿生磷酸钙涂层，尽管抗菌离子实现在涂层内均匀分布，但是离子释放剂量快速衰退，不能实现长期抗菌功效(Xu S,et al.Biomed.Mater.2011；6:035002)。据此看来，迄今在金属表面改性构建涂层的功能单一，涂层结合强度偏低，抗菌性仅仅发生于术后早期阶段，无法有效保障长期抗感染性能。
基于上述分析，本发明就是通过在金属、合金上优先构建具有纳米纤维结构的高比表面粗糙结构，再通过离子交换进行功能性离子富集和改性，然后经过温和条件纳米磷酸钙盐沉积，在纳米纤维、纳米孔网络内及上表面形成连续化仿生磷酸钙盐层，从而有效实现多功能性离子富集于金属基质表面并弥散分布于磷酸钙盐矿化层内，显著增强多功能性离子的长效缓释特性，并且纳米级磷酸钙盐颗粒从金属基质表面的纳米纤维、纳米孔根部连续生长形成连续层，与纳米纤维、纳米孔形成相互侵入嵌套结构，有力的提升了磷酸钙涂层与基质的结合强度。
在人体生理代谢必需的功能性离子中包括锶(Sr)、镁(Mg)、锌(Zn)、铜(Cu)、硅(Si)等均被证实具有极为优良的刺激新骨形成并降低骨吸收等的功效，锶离子具有抗骨质疏松功效，同时镁离子还具有抗炎性反应功能，锌、铜离子等具有广谱抗菌性，均可应用于医用材料的生物学功能改性。此外，银(Ag)、铜、锌、镓(Ga)等无机金属离子作为广谱抗菌剂，广泛用于预防各种菌株引起的微生物感染，并且不会引起细菌的耐药性问题。但是，以往的技术方案中金属表面金属离子抗菌涂层的抗菌能力不足以长期持续防止细菌感染及生物膜形成。据此，本发明发展的一种纳米纤维、纳米孔壁表面形成致密纳米薄膜并覆盖连续化纳米磷酸钙层的方法，可以连续控释涂层中的多功能性金属离子，并极大的改善金属表面抗感染及高效持久骨整合能力。
发明内容
针对现有医用金属植入器械表面功能特性严重不利于避免各种术后风险，本发明提供了一种长效抗感染并高效促进骨整合的涂层及制备方法，确保术后早期、中期、远期均能有效地抑制、杀灭临床创伤易感菌，并促进金属与宿主快速发生骨整合和具备长期高结合强度。
本发明的技术方案如下：
一种医用金属表面抗感染-促进骨整合的涂层，所述涂层为内、外双层的弥散结构，内层位于医用金属基质表面，为纳米结构层，外层为磷酸钙盐层；内层与外层之间相互嵌套，呈相互嵌入的弥散状分布；并且，内、外层中均掺杂有生理必需多功能性无机金属离子，无机金属离子的含量水平自内层到外层呈逐渐下降的梯度分布(所述无机金属离子在内、外层中的含量范围没有具体要求，只要不超过人体耐受含量，不具备毒性即可)；
所述医用金属基质可以为：钛、钛合金或铝合金；
所述纳米结构层为纳米纤维结构层、纳米孔结构层、纳米管阵列结构层或纳米片层结构层；
所述磷酸钙盐层由如下质量份数的矿物质组成：羟基磷灰石2-90份、碳酸羟基磷灰石2-90份、磷酸三钙0-45份、白磷钙石0-70份、无定型磷酸钙0-45份；并且，磷酸三钙、白磷钙石、无定型磷酸钙三者不同时为0(所述磷酸钙盐层具备一定粗糙度的拓扑结构，不限定特定形状，可以是块状、鳞片状、针状等不利于细菌生长的表面均可)。
本发明所述医用金属表面抗感染-促进骨整合的涂层的制备方法为：
(a)表面预处理
通过湿化学工艺、水热化学工艺、阳极氧化法或微弧氧化法，在医用金属基质表面构建纳米结构层；
具体的，在医用金属基质表面构建纳米结构层的方法例如：
对医用金属基材表面进行打磨抛光，清洗(用乙醇、丙酮、纯水依次超声清洗)，然后将基材悬置于60℃的消蚀溶液中，浸泡6-36小时，之后取出清洗(用纯水、无水乙醇依次超声清洗)，得到表面具有纳米结构层的材料；
所述打磨抛光的方法没有严格的限制，可以用由粗到细(600#、800#、1000#、2000#)的梯度砂纸进行打磨抛光，达到镜面要求；
所述消蚀溶液为碱金属氢氧化物溶液、碱金属硅酸盐溶液或者碱金属氢氧化物与碱金属硅酸盐的混合溶液，浓度为1-10mol/L；所述碱金属氢氧化物为氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或二者任意比例的混合物；所述碱金属硅酸盐为硅酸钠；
所述纳米结构层为纳米孔或纳米纤维结构层，并且纳米孔的深度、纳米纤维的长度为0.1-400μm(微米)；
(b)离子交换
将步骤(a)处理所得材料浸泡于无机金属离子的混合溶液中，并在室温(20-30℃)下置于摇床中震荡0.1-72小时，之后取出材料，清洗，烘干，以3℃/分钟的速率升温至500-950℃处理1小时，自然冷却至室温，备用；
所述无机金属离子的混合溶液由可溶性无机金属盐(例如硝酸盐、氯化物等)溶于水中得到，其中无机金属元素为锌、铜、锶、银、镁、硅、镓中的一种或多种；
优选所述无机金属离子的混合溶液由锶盐和锌盐溶于水中得到，并且溶液中锶离子、锌离子的浓度各自为1μmol/L(微摩尔每升)-10mol/L(摩尔每升)；所述锶盐例如硝酸锶，锌盐例如硝酸锌或氯化锌；
(c)仿生矿化
将步骤(b)准备好的材料悬置于含有聚羧酸盐的改良模拟生理液中，升温至120-220℃处理1-8小时，之后自然冷却至室温，取出材料清洗，烘干，即在医用金属表面制得抗感染-促进骨整合的涂层；
所述含有聚羧酸盐的改良模拟生理液的组成为：Na+142mmol/L(毫摩尔每升)、K+5.0mmol/L、Mg2+1.5mmol/L、Ca2+2.5-5.0mmol/L、Cl-147.8mmol/L、(HCO3)-4.2mmol/L、(HPO4)2-1.0-2.0mmol/L、(SO4)2-0.5mmol/L、聚羧酸盐1μmol/L-1mmol/L，溶剂为超纯水；所述聚羧酸盐为聚丙烯酸、聚天冬氨酸中的一种或者两种任意比例的混合物；
进一步，所述含有聚羧酸盐的改良模拟生理液中还可以掺杂无机金属离子，所述无机金属离子可通过将可溶性无机金属盐溶于含有聚羧酸盐的改良模拟生理液中进行掺杂，无机金属离子可选自银离子、锆离子、镓离子、镁离子、锶离子、锌离子、铜离子、硅离子中的一种或多种；优选掺杂0.001-0.100mmol/L锌离子或0.01-0.10mmol/L铜离子；
需要说明的是：无机金属离子的浓度水平和种类没有严格限制，包括具有抗感染和/或促进骨整合、血管化的无机金属离子的可溶性氯化物、硝酸盐、硫酸盐都可以加入到改良模拟生理液中；
经过仿生矿化，在材料表面纳米结构层上沉积形成不同颗粒度梯度分布的磷酸钙盐层，磷酸钙盐层的各颗粒度层的厚度及涂层的总厚度没有严格限制，各纳米颗粒度梯度层的厚度可以通过热处理所在温度保温时间进行任意调节。
表面含有本发明所述抗感染-促进骨整合涂层的医用金属可用于牙种植体、骨连接板、骨重建多孔支架、髓内假体、内固定支架、外固定支架或关节假体。
本发明的有益效果在于：
1、本发明的医用金属或合金表面的磷酸钙盐层是由低纳米颗粒度到高纳米颗粒度水平的钙磷酸盐矿物质超细颗粒物呈梯度分布和堆砌而成，这样的涂层结构自上而下呈逐渐致密化结构，有利于术后早期阶段表面层磷酸钙盐部分发生降解并释放钙离子、磷酸根离子、钠离子、镁离子等过程中，也逐渐释放出掺杂功能性离子和下层弥散分布的多功能性离子，多功能性离子的释放剂量由其在钙磷酸盐层中的弥散分布及结构致密性两个因素共同调节，有利于多功能性离子长期稳定释放，达到急性杀菌和长期抗感染风险问题协同解决。
2、多功能性无机离子组合物在金属、合金表面层的纳米纤维、纳米孔壁表面富集，从而有利于保障这些功能离子在整个金属表面涂层中的含量水平的调节，有效避免单纯依靠钙磷酸盐涂层掺杂造成的剂量不足，克服长期感染防控风险能力的不足，并且多功能性离子从金属或合金表面纳米结构的底部自下而上含量逐渐下降，避免植入术后早期阶段爆发式释放引起的细胞相容性、生物安全性不佳的风险；同时通过磷酸钙矿化层中同类功能离子共掺杂还可有效地平衡整个涂层的短期到长期抗菌、抗感染的功能和需求。
3、兼具抗菌和促进成骨、成血管无机离子通过有机整合，并采用仿生矿化体系构建类骨矿物纳米磷酸钙梯度涂层，有效改善了涂层的表面细胞亲和性，有利于成骨性细胞较快粘附生长以及增殖，并且多种生理必需功能离子协同介导的调节作用能够促进这些成骨性细胞向成骨方向分化、表达成骨相关细胞因子、蛋白，以及诱导沉积新骨无机矿物质，从而也通过高效成骨来避免其它部位游离细菌在内植入创伤部位富集并形成细菌生物膜，有效降低骨创伤部位在愈合、修复期发生外源性细菌迁移感染。
4、本发明中金属或合金表面多功能离子层与类骨磷酸钙仿生矿化层形成相互渗透和弥散分布特点，及其有利于避免层间结合不牢问题，尤其是通过纳米纤维束、纳米孔等结构将磷酸钙层嵌套于金属表面，极大地改善了该层的结合强度，有力避免了自身结合不牢或者磨损造成涂层脱落的问题。
5、本发明功能涂层的制备方法工艺简便，原料来源易得，不涉及到昂贵的装备和其它严格限制的特殊环境，整个功能涂层制备工程条件较为温和，没有过多三废排放，因而制备工艺属于环境友好型绿色工艺，符合低成本规模化生产经济效益目标。
附图说明
图1是生物矿化涂层的表面形貌的扫描电镜照片。观察各样品的表面形貌，钛合金(TC4)表面可以看作是一个相对光滑的表面，有一些划痕，而在衬底成像显示出粗糙的纳米片状表面(实施例1)。碱蚀钛合金(Alkli-TC4)是钛片经过碱热处理表面形貌，呈纳米纤维网状结构(实施例1)。经锶离子和铜离子取代合并含铜磷酸钙涂层矿化(Sr+Cu@CaP)(实施例3)或锶离子和锌离子取代合并含锌磷酸钙涂层矿化(Sr+Zn@CaP)(实施例1)涂层包覆后，样品表面形貌呈现出片状纳米晶的连续矿物层。
图2是不同涂层制备后即刻表面接触抗菌表现扫描电镜图。钛合金(TC4)和碱蚀钛合金(Alkli-TC4)表面金黄色葡萄球菌和大肠杆菌菌膜光滑完整，菌量较多，两类细菌生长良好(实施例1)。经Sr+Cu@CaP(实施例3)或Sr+Zn@CaP(实施例1)涂层包覆后，片状纳米晶的连续矿物层涂层表面的金黄色葡萄球菌和大肠杆菌菌膜凹陷褶皱，部分破裂崩解，菌量很少，两类细菌已经死亡。
图3是不同的磷酸钙涂层降解后的基质表面抗菌表现扫描电镜图。钛合金(TC4)和碱蚀钛合金(Alkli-TC4)表面金黄色葡萄球菌和大肠杆菌菌膜依然光滑完整，菌量较多，两类细菌生长良好(实施例1)。Sr+Cu@CaP(实施例3)或Sr+Zn@CaP(实施例1)涂层降解后，内层的含铜和含锌纳米纤维结构暴露出现，表面的金黄色葡萄球菌和大肠杆菌菌膜几乎完全破裂崩解，两类细菌全部死亡。
图4是不同涂层植入大鼠股骨骨髓腔后3个月的骨整合效果。碱蚀钛合金(Alkli-TC4)表面新生骨含量很少，骨整合效果差(实施例1)。Sr+Cu@CaP(实施例3)和Sr+Zn@CaP(实施例1)涂层表面可见大量新生骨，新生骨和钛棒界面结合紧密，尤其是Sr+Zn@CaP表面新生骨几乎完全覆盖钛棒，骨整合效果优异。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此。
实施例所使用试剂纯度均不低于其分析纯试剂纯度指标。
实施例中所用的SBF模拟体液的组成如下表：
表1人类血浆与模拟体液中的离子浓度
Figure BDA0002596045800000051
表2 1L SBF溶液配制组成
Figure BDA0002596045800000052
实施例1钛合金载锶锌抗感染-骨整合涂层(TC4-Sr+Zn)
(1)材料准备：钛合金(Ti-6Al-4V即TC4)样品经过切割处理成10mm×10mm×2mm后的小正方形块状样品，用由粗到细的梯度粗糙砂纸打磨抛光直到镜面光亮(600#，800#，1000#，2000#)，然后用乙醇、丙酮和超纯水在超声清洗机中依次洗涤各10分钟。
(2)5mol/L NaOH溶液配制：称取40克NaOH粉末置于200mL的超纯水中，置于磁力搅拌机上充分搅拌溶解。
(3)碱热处理：将样品悬垂在5mol/L NaOH溶液中，60℃恒温浸泡处理18小时，在钛合金样品表面形成钛酸氢钠的纳米纤维状结构。
(4)去除残留的NaOH：用超纯水和无水乙醇在超声清洗机中(300w,40KHz)清洗样品各3遍，每遍5分钟。
(5)离子交换溶液配制：溶液为5mmol/L Sr(NO3)2+1mmol/L ZnCl2的混合溶液，称取1.06克Sr(NO3)2粉末和0.136克ZnCl2粉末置于1000mL纯水中，磁力搅拌充分溶解。
(6)离子交换：钛合金碱热处理样品悬垂浸泡在200mL的混合溶液(5mmol/L Sr(NO3)2和1mmol/L ZnCl2)中，在室温下以120次/分钟的速度震荡6小时。钛酸氢钠中钠离子通过离子交换将锶和锌离子引入到钛合金纳米纤维状结构中。
(7)热处理：经离子交换形成的钛酸氢盐纳米纤维状结构用超纯水轻轻洗涤样品，以3℃/分钟的速度加热至600℃，600℃恒温下处理1小时，然后自然冷却至室温。
(8)清洗：将热处理完成的样品在超纯水下流水清洗3遍，每遍1分钟。
(9)1.2-teSBF溶液配制：按表1中的要求，分别称取相应质量的粉末，置于800mL超纯水中，采用磁力搅拌充分溶解，然后向SBF溶液中加入适量PAsp和ZnCl2(PAsp最终浓度为10μmol/L，ZnCl2最终浓度为0.05mmol/L)，用HCl调节pH值为7.4，定容至1L，充分搅拌溶解均匀。
(10)水热处理：将完成热处理后的样品悬垂于1.2-teSBF溶液(掺杂0.05mmol/L锌离子和10μmol/L PAsp)中，在高温高压蒸汽灭菌锅中120℃高温高压处理4小时，即可在钛酸盐表面制备出类骨磷酸钙涂层。
(11)清洗：水热处理结束的钛合金样品经过超纯水流水清洗3遍，每遍5分钟，然后在60℃烘箱烘干3小时。
(12)消毒储存：辐照灭菌以后密封干燥保存。
说明：实施例1中相应的元素含量和pH调节可以按照表3所列数据进行替换，在离子范围的最优值和端值条件下都可制备成功。
实施例2纯钛载锶锌抗感染-骨整合涂层(Ti-Sr+Zn)
(1)材料准备：纯钛样品经过切割处理成10mm×10mm×2mm后的小正方形块状样品，用由粗到细的梯度粗糙砂纸打磨抛光直到镜面光亮(600#，800#，1000#，2000#)，然后用乙醇、丙酮和超纯水在超声清洗机中依次洗涤各10分钟。
(2)5mol/L NaOH溶液配制：称取40克NaOH粉末置于200mL的超纯水中，置于磁力搅拌机上充分搅拌溶解。
(3)碱热处理：将样品悬垂在5mol/L NaOH溶液中，60℃恒温浸泡处理18小时，在纯钛样品表面形成钛酸氢钠的纳米纤维状结构。
(4)去除残留的NaOH：用超纯水和无水乙醇在超声清洗机中(300w,40KHz)清洗样品各3遍，每遍5分钟。
(5)离子交换溶液配制：溶液为5mmol/L Sr(NO3)2+1mmol/L ZnCl2的混合溶液，称取1.06克Sr(NO3)2粉末和0.136克ZnCl2粉末置于1000mL纯水中，磁力搅拌充分溶解。
(6)离子交换：纯钛碱热处理样品悬垂浸泡在200mL的混合溶液(5mmol/L Sr(NO3)2和1mmol/L ZnCl2)中，在室温下以120次/分钟的速度震荡6小时。钛酸氢钠中钠离子通过离子交换将锶和锌离子引入到钛酸氢钠纳米纤维状结构中。
(7)热处理：经离子交换形成的钛酸氢盐纳米纤维状结构用超纯水轻轻洗涤样品，以3℃/分钟的速度加热至600℃，600℃恒温下处理1小时，然后自然冷却至室温。
(8)清洗：将热处理完成的样品在超纯水下流水清洗3遍，每遍1分钟。
(9)1.2-teSBF溶液配制：按表1中的要求，分别称取相应质量的粉末，置于800mL超纯水中，采用磁力搅拌充分溶解，然后向SBF溶液中加入适量PAsp和ZnCl2(PAsp最终浓度为10μmol/L，ZnCl2最终浓度为0.05mmol/L)，用HCl调节pH值为7.4，定容至1L，充分搅拌溶解均匀。
(10)水热处理：将完成热处理后的样品悬垂于1.2-teSBF溶液(掺杂0.05mmol/L锌离子和10μmol/L PAsp)中，在高温高压蒸汽灭菌锅中120℃高温高压处理4小时，即可在钛酸盐表面制备出类骨磷酸钙涂层。
(11)清洗：水热处理结束的钛片经过超纯水流水清洗3遍，每遍5分钟，然后在60℃烘箱烘干3小时。
(12)消毒储存：辐照灭菌以后密封干燥保存。
实施例3钛合金载锶铜抗感染-骨整合涂层(TC4-Sr+Cu)
(1)材料准备：钛合金(Ti-6Al-4V)样品经过切割处理成10mm×10mm×2mm后的小正方形块状样品，用由粗到细的梯度粗糙砂纸打磨抛光直到镜面光亮(600#，800#，1000#，2000#)，然后用乙醇、丙酮和超纯水在超声清洗机中依次洗涤各10分钟。
(2)5mol/L NaOH溶液配制：称取40克NaOH粉末置于200mL的超纯水中，置于磁力搅拌机上充分搅拌溶解。
(3)碱热处理：将样品悬垂在5mol/L NaOH溶液中，60℃恒温浸泡处理18小时，在钛合金样品表面形成钛酸氢钠的纳米纤维状结构。
(4)去除残留的NaOH：用超纯水和无水乙醇在超声清洗机中(300w,40KHz)清洗样品各3遍，每遍5分钟。
(5)离子交换溶液配制：溶液为5mmol/L Sr(NO3)2+1mmol/L CuCl2的混合溶液，称取1.06克Sr(NO3)2粉末和0.135克CuCl2粉末置于1000mL纯水中，磁力搅拌充分溶解。
(6)离子交换：钛合金碱热处理样品悬垂浸泡在200mL的混合溶液(5mmol/L Sr(NO3)2和1mmol/L CuCl2)中，在室温下以120次/分钟的速度震荡6小时。钛酸氢钠中钠离子通过离子交换将锶和铜离子引入到钛合金纳米纤维状结构中。
(7)热处理：经离子交换形成的钛酸氢盐纳米纤维状结构用超纯水轻轻洗涤样品，以3℃/分钟的速度加热至600℃，600℃恒温下处理1小时，然后自然冷却至室温。
(8)清洗：热处理完成的样品在超纯水下流水清洗3遍，每遍1分钟。
(9)1.2-teSBF溶液配制：按表1中的要求，分别称取相应质量的粉末，置于800mL超纯水中，采用磁力搅拌充分溶解，然后向SBF溶液中加入适量PAsp和CuCl2(PAsp最终浓度为10μmol/L，CuCl2最终浓度为0.05mmol/L)，用HCl调节pH值为7.4，定容至1L，充分搅拌溶解均匀。
(10)水热处理：将完成热处理后的样品悬垂于1.2-teSBF模拟液(掺杂0.05mmol/L铜离子和10μmol/L PAsp)中，在高温高压蒸汽灭菌锅中120℃高温高压处理4小时，即可在钛酸盐表面制备出类骨磷酸钙涂层。
(11)清洗：水热处理结束的钛合金样品经过超纯水流水清洗3遍，每遍5分钟，然后在60℃烘箱烘干3小时。
(12)消毒储存：辐照灭菌以后密封干燥保存。
说明：实施例3中相应的元素含量和pH调节可以按照表3所列数据进行替换，在离子范围的最优值和端值条件下都可制备成功。
实施例4钛合金载锶银抗感染-骨整合涂层(TC4-Sr+Ag)
(1)材料准备：钛合金(Ti-6Al-4V)样品经过切割处理成10mm×10mm×2mm后的小正方形块状样品，用由粗到细的梯度粗糙砂纸打磨抛光直到镜面光亮(600#，800#，1000#，2000#)，然后用乙醇、丙酮和超纯水在超声清洗机中依次洗涤各10分钟。
(2)5mol/L NaOH溶液配制：称取40克NaOH粉末置于200mL的超纯水中，置于磁力搅拌机上充分搅拌溶解。
(3)碱热处理：将样品悬垂在5mol/L NaOH溶液中，60℃恒温浸泡处理18小时，在钛合金样品表面形成钛酸氢钠的纳米纤维状结构。
(4)去除残留的NaOH：用超纯水和无水乙醇在超声清洗机中(300w,40KHz)清洗样品各3遍，每遍5分钟。
(5)离子交换溶液配制：溶液为5mmol/L Sr(NO3)2+1mmol/L AgNO3的混合溶液，称取1.06克Sr(NO3)2粉末和0.170克AgNO3粉末置于1000mL纯水中，磁力搅拌充分溶解。
(6)离子交换：钛合金碱热处理样品悬垂浸泡在200mL的混合溶液(5mmol/L Sr(NO3)2和1mmol/L AgNO3)中，在室温下以120次/分钟的速度震荡6小时。钛酸氢钠中钠离子通过离子交换将锶和银离子引入到钛合金纳米纤维状结构中。
(7)热处理：经离子交换形成的钛酸氢盐纳米纤维状结构用超纯水轻轻洗涤样品，以3℃/分钟的速度加热至600℃，600℃恒温下处理1小时，然后自然冷却至室温。
(8)清洗：将热处理完成的样品超纯水清洗3遍，每遍1分钟。
(9)1.2-SBF溶液配制：按表1中的要求，分别称取相应质量的粉末，置于800mL超纯水中，采用磁力搅拌充分溶解，然后向SBF溶液中加入适量PAsp(PAsp最终浓度为10μmol/L)，用HCl调节pH值为7.4，定容至1L，充分搅拌溶解均匀。
(10)水热处理：将完成热处理后的样品悬垂于1.2-SBF溶液中，在高温高压蒸汽灭菌锅中120℃高温高压处理4小时，即可在钛酸盐表面制备出类骨磷酸钙涂层。
(11)清洗：水热处理结束的钛合金样品经过超纯水流水清洗3遍，每遍5分钟，然后在60℃烘箱烘干3小时。
(12)消毒储存：辐照灭菌以后密封干燥保存。
说明：实施例4中相应的元素含量和pH调节可以按照表3所列数据进行替换，在离子范围的最优值和端值条件下都可制备成功。
实施例5钛合金载锶硅银铜锌抗感染-骨整合涂层(TC4-Sr+Si+Ag+Cu+Zn)
(1)材料准备：钛合金(Ti-6Al-4V)样品经过切割处理成10mm×10mm×2mm后的小正方形块状样品，用由粗到细的梯度粗糙砂纸打磨抛光直到镜面光亮(600#，800#，1000#，2000#)，然后用乙醇、丙酮和超纯水在超声清洗机中依次洗涤各10分钟。
(2)5mol/L NaOH溶液配制：称取40克NaOH粉末置于200mL的超纯水中，置于磁力搅拌机上充分搅拌溶解。
(3)碱热处理：将样品悬垂在5mol/L NaOH溶液中，60℃恒温浸泡处理18小时，在钛合金样品表面形成钛酸氢钠的纳米纤维状结构。
(4)去除残留的NaOH：用超纯水和无水乙醇在超声清洗机中(300w,40KHz)清洗样品各3遍，每遍5分钟。
(5)离子交换溶液配制：溶液为2.5mmol/L Sr(NO3)2+2.5mmol/L Si(NO3)4+0.5mmol/L Cu(NO3)2+0.5mmol/L Zn(NO3)2+0.5mmol/L AgNO3的混合溶液，称取0.53克Sr(NO3)2粉末，0.69克Si(NO3)4粉末，0.09克Cu(NO3)2粉末，0.15克Zn(NO3)2粉末，0.08克AgNO3粉末置于1000mL纯水中，磁力搅拌充分溶解。
(6)离子交换：钛合金碱热处理样品悬垂浸泡在200mL的混合溶液(2.5mmol/L Sr(NO3)2+2.5mmol/L Si(NO3)4+0.5mmol/L Cu(NO3)2+0.5mmol/L Zn(NO3)2+0.5mmol/L AgNO3)中，在室温下以120次/分钟的速度震荡6小时。钛酸氢钠中钠离子通过离子交换将锶，硅，银，铜，锌离子引入到钛合金纳米纤维状结构中；
(7)热处理：经离子交换形成的钛酸氢盐纳米纤维状结构用超纯水轻轻洗涤样品，以3℃/分钟的速度加热至600℃，600℃恒温下处理1小时，然后自然冷却至室温。
(8)清洗：将热处理完成的样品在超纯水下流水清洗3遍，每遍1分钟。
(9)1.2-teSBF溶液配制：按表1中的要求，分别称取相应质量的粉末，置于800mL超纯水中，采用磁力搅拌充分溶解，然后向SBF溶液中加入适量PAsp和锌离子(PAsp最终浓度为10μmol/L，锌离子最终浓度为0.05mmol/L)，用HCl调节pH值为7.4，定容至1L，充分搅拌溶解均匀。
(10)水热处理：将完成热处理后的样品悬垂于1.2-teSBF模拟液(掺杂0.05mmol/L锌离子和10μmol/L PAsp)中，在高温高压蒸汽灭菌锅中120℃高温高压处理4小时，即可在钛酸盐表面制备出类骨磷酸钙涂层。
(11)清洗：水热处理结束的钛合金样品经过超纯水流水清洗3遍，每遍5分钟，然后在60℃烘箱烘干3小时。
(12)消毒储存：辐照灭菌以后密封干燥保存。
说明：实施例5中相应的元素含量和pH调节可以按照表3所列数据进行替换，在离子范围的最优值和端值条件下都可制备成功。
表3实例样品和元素
Figure BDA0002596045800000091
对比例
CN 104674321，发明名称：一种钛或钛合金表面含铜抗菌生物陶瓷膜的制备方法和应用，其实施例2
1.材料准备：纯钛经切割打磨后，在丙酮溶液中用超声波清洗除油。
2.喷砂：喷砂用的硅砂粒度为0.6mm，压缩空气强度为0.6MPa，所获基体表面粗糙度(Ra)为4.0μm，喷砂仪器为RH—1010P高压干喷砂机。
3.化学钝化：钝化液为：40％(体积浓度)HF为2ml/L，70％(体积浓度)HNO3 8ml/L，酒石酸2ml/L，其余为水。温度：室温，处理3分钟，取出后立即用自来水清洗1-2分钟，再用去离子水清洗1-2分钟，钝化膜厚度为l微米。
4.微弧氧化陶瓷膜制备：电解液：浓度为0.2mol/L乙酸钙和0.01mol/L拧檬酸钙，浓度为0.01mol/L的磷酸二氢钠，浓度为0.005mol/L的乙酸铜，浓度为0.4mol/L的EDTA，其余为水。
陶瓷膜制备过程中，电解液温度35℃，电源模式为单正向方波脉冲，氧化终电压为350V，氧化时间为30分钟，电流密度2A/dm2，频率为800Hz，占空比为0.5，超声频率为40KW，获得的陶瓷膜厚度为25μm，孔隙率为60％。
5.碱处理：将经过微弧氧化处理含Ca、P、Cu多孔硬质陶瓷膜放入5mol/L NaOH水溶液中在恒温水浴锅中加热处理。加热温度为80℃，保温时间为24小时。然后，在SBF模拟液中浸泡15天，诱导羟基磷灰石沉积。
经过烘干后，在纯钛表面获得耐磨抑菌生物活性陶瓷膜。
表4本申请与现有技术对比
Figure BDA0002596045800000101

Claims (8)

1.一种医用金属表面抗感染-促进骨整合的涂层，其特征在于，所述涂层为内、外双层的弥散结构，内层位于医用金属基质表面，为纳米结构层，外层为磷酸钙盐层；内层与外层之间相互嵌套，呈相互嵌入的弥散状分布；并且，内、外层中均掺杂有生理必需多功能性无机金属离子，无机金属离子的含量水平自内层到外层呈逐渐下降的梯度分布；
所述医用金属基质可以为：钛、钛合金或铝合金；
所述纳米结构层为纳米纤维结构层、纳米孔结构层、纳米管阵列结构层或纳米片层结构层；
所述磷酸钙盐层由如下质量份数的矿物质组成：羟基磷灰石2-90份、碳酸羟基磷灰石2-90份、磷酸三钙0-45份、白磷钙石0-70份、无定型磷酸钙0-45份；并且，磷酸三钙、白磷钙石、无定型磷酸钙三者不同时为0。
2.如权利要求1所述医用金属表面抗感染-促进骨整合的涂层的制备方法，其特征在于，所述制备方法为：
(a)表面预处理
通过湿化学工艺、水热化学工艺、阳极氧化法或微弧氧化法，在医用金属基质表面构建纳米结构层；
(b)离子交换
将步骤(a)处理所得材料浸泡于无机金属离子的混合溶液中，并在室温下置于摇床中震荡0.1-72小时，之后取出材料，清洗，烘干，以3℃/分钟的速率升温至500-950℃处理1小时，自然冷却至室温，备用；
所述无机金属离子的混合溶液由可溶性无机金属盐溶于水中得到，其中无机金属元素为锌、铜、锶、银、镁、硅、镓中的一种或多种；
(c)仿生矿化
将步骤(b)准备好的材料悬置于含有聚羧酸盐的改良模拟生理液中，升温至120-220℃处理1-8小时，之后自然冷却至室温，取出材料清洗，烘干，即在医用金属表面制得抗感染-促进骨整合的涂层；
所述含有聚羧酸盐的改良模拟生理液的组成为：Na+142mmol/L、K+5.0mmol/L、Mg2+1.5mmol/L、Ca2+2.5-5.0mmol/L、Cl-147.8mmol/L、(HCO3)-4.2mmol/L、(HPO4)2-1.0-2.0mmol/L、(SO4)2-0.5mmol/L、聚羧酸盐1μmol/L-1mmol/L，溶剂为超纯水；所述聚羧酸盐为聚丙烯酸、聚天冬氨酸中的一种或者两种任意比例的混合物。
3.如权利要求2所述医用金属表面抗感染-促进骨整合的涂层的制备方法，其特征在于，步骤(a)中，所述在医用金属基质表面构建纳米结构层的方法为：
对医用金属基材表面进行打磨抛光，清洗，然后将基材悬置于60℃的消蚀溶液中，浸泡6-36小时，之后取出清洗，得到表面具有纳米结构层的材料；
所述消蚀溶液为碱金属氢氧化物溶液、碱金属硅酸盐溶液或者碱金属氢氧化物与碱金属硅酸盐的混合溶液，浓度为1-10mol/L；所述碱金属氢氧化物为氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或二者任意比例的混合物；所述碱金属硅酸盐为硅酸钠。
4.如权利要求2所述医用金属表面抗感染-促进骨整合的涂层的制备方法，其特征在于，步骤(b)中，所述无机金属离子的混合溶液由锶盐和锌盐溶于水中得到，并且溶液中锶离子、锌离子的浓度各自为1μmol/L-10mol/L。
5.如权利要求4所述医用金属表面抗感染-促进骨整合的涂层的制备方法，其特征在于，所述锶盐为硝酸锶，锌盐为硝酸锌或氯化锌。
6.如权利要求2所述医用金属表面抗感染-促进骨整合的涂层的制备方法，其特征在于，步骤(c)中，所述含有聚羧酸盐的改良模拟生理液中掺杂有无机金属离子，所述无机金属离子是通过将可溶性无机金属盐溶于含有聚羧酸盐的改良模拟生理液中进行掺杂，无机金属离子选自银离子、锆离子、镓离子、镁离子、锶离子、锌离子、铜离子、硅离子中的一种或多种。
7.如权利要求6所述医用金属表面抗感染-促进骨整合的涂层的制备方法，其特征在于，所述含有聚羧酸盐的改良模拟生理液中掺杂有0.001-0.100mmol/L锌离子或0.01-0.10mmol/L铜离子。
8.表面含有如权利要求1所述抗感染-促进骨整合涂层的医用金属在牙种植体、骨连接板、骨重建多孔支架、髓内假体、内固定支架、外固定支架或关节假体中的应用。
CN202010709657.0A 2020-07-22 2020-07-22 一种医用金属表面抗感染-促进骨整合的涂层、制备方法及应用 Active CN112076348B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010709657.0A CN112076348B (zh) 2020-07-22 2020-07-22 一种医用金属表面抗感染-促进骨整合的涂层、制备方法及应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010709657.0A CN112076348B (zh) 2020-07-22 2020-07-22 一种医用金属表面抗感染-促进骨整合的涂层、制备方法及应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN112076348A true CN112076348A (zh) 2020-12-15
CN112076348B CN112076348B (zh) 2021-09-24

Family

ID=73735219

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202010709657.0A Active CN112076348B (zh) 2020-07-22 2020-07-22 一种医用金属表面抗感染-促进骨整合的涂层、制备方法及应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN112076348B (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113769162A (zh) * 2021-09-14 2021-12-10 武汉大学 一种用于治疗感染性骨缺损的负载聚乙烯吡咯烷酮碘的仿生矿化微球的制备方法
CN114306730A (zh) * 2021-09-28 2022-04-12 武汉大学 一种具有接触抗菌效应的针状磷酸钙结构的钛合金表面涂层的制备方法
CN114369808A (zh) * 2021-12-20 2022-04-19 中国兵器科学研究院宁波分院 一种镁及镁合金表面制备抗菌涂层的方法
WO2022151606A1 (zh) * 2021-01-12 2022-07-21 中国人民解放军空军军医大学 一种多角度固定、长度可调的战时简易单边外固定架

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101829357A (zh) * 2010-03-30 2010-09-15 浙江大学 一种促骨融合的种植体表面仿生涂层材料及其制备方法
CN102525827A (zh) * 2012-01-18 2012-07-04 重庆大学 具有长效抗菌性能和良好生物相容性的医用钛材的制备方法
CN104451685A (zh) * 2014-12-30 2015-03-25 哈尔滨工业大学 一种采用混合碱在钛材料表面形成二级多孔活性表面结构的制备方法
WO2015138387A2 (en) * 2014-03-10 2015-09-17 University Of Rochester Polarized hydroxyapatite films and methods of making and using same
CN108635340A (zh) * 2018-05-11 2018-10-12 昆明医科大学第二附属医院 一种新型曲安奈德高分子药物长效缓释膜片及其制备方法
CN109568655A (zh) * 2018-11-30 2019-04-05 西安交通大学 单/多元素掺杂钛酸钠纳米棒阵列涂层的制备工艺
CN109701085A (zh) * 2019-02-21 2019-05-03 刘昕 一种3d打印多孔钛支架锶掺杂羟基磷灰石生物活性涂层制备方法
CN110152056A (zh) * 2019-05-27 2019-08-23 吉林大学 一种在钛合金表面快速引入功能离子的方法

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101829357A (zh) * 2010-03-30 2010-09-15 浙江大学 一种促骨融合的种植体表面仿生涂层材料及其制备方法
CN102525827A (zh) * 2012-01-18 2012-07-04 重庆大学 具有长效抗菌性能和良好生物相容性的医用钛材的制备方法
WO2015138387A2 (en) * 2014-03-10 2015-09-17 University Of Rochester Polarized hydroxyapatite films and methods of making and using same
CN104451685A (zh) * 2014-12-30 2015-03-25 哈尔滨工业大学 一种采用混合碱在钛材料表面形成二级多孔活性表面结构的制备方法
CN108635340A (zh) * 2018-05-11 2018-10-12 昆明医科大学第二附属医院 一种新型曲安奈德高分子药物长效缓释膜片及其制备方法
CN109568655A (zh) * 2018-11-30 2019-04-05 西安交通大学 单/多元素掺杂钛酸钠纳米棒阵列涂层的制备工艺
CN109701085A (zh) * 2019-02-21 2019-05-03 刘昕 一种3d打印多孔钛支架锶掺杂羟基磷灰石生物活性涂层制备方法
CN110152056A (zh) * 2019-05-27 2019-08-23 吉林大学 一种在钛合金表面快速引入功能离子的方法

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
SANG-BAE LEE等: "Silver ion-exchanged sodium titanate and resulting effect on antibacterial efficacy", 《SURFACE & COATINGS TECHNOLOGY》 *
XU LINGLI等: "In vitro Apatite Formation, Protein Adsorption and Initial Osteoblast Responses on Titanium Surface Enriched with Magnesium", 《RARE METAL MATERIALS AND ENGINEERING》 *
YIKAI WANG等: "A trilogy antimicrobial strategy for multiple infections of orthopedic implants throughout their life cycle", 《BIOACTIVE MATERIALS》 *
潘群雄等: "高岭土碱热活化机理与4A沸石的水热合成 ", 《材料科学与工程学报》 *
王银海等: "纯钛表面微量元素协同掺杂仿生复合涂层的制备与表征", 《硅酸盐学报》 *

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022151606A1 (zh) * 2021-01-12 2022-07-21 中国人民解放军空军军医大学 一种多角度固定、长度可调的战时简易单边外固定架
CN113769162A (zh) * 2021-09-14 2021-12-10 武汉大学 一种用于治疗感染性骨缺损的负载聚乙烯吡咯烷酮碘的仿生矿化微球的制备方法
CN113769162B (zh) * 2021-09-14 2022-09-13 武汉大学 一种用于治疗感染性骨缺损的负载聚乙烯吡咯烷酮碘的仿生矿化微球的制备方法
CN114306730A (zh) * 2021-09-28 2022-04-12 武汉大学 一种具有接触抗菌效应的针状磷酸钙结构的钛合金表面涂层的制备方法
CN114369808A (zh) * 2021-12-20 2022-04-19 中国兵器科学研究院宁波分院 一种镁及镁合金表面制备抗菌涂层的方法
CN114369808B (zh) * 2021-12-20 2024-02-06 中国兵器科学研究院宁波分院 一种镁及镁合金表面制备抗菌涂层的方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN112076348B (zh) 2021-09-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN112076348B (zh) 一种医用金属表面抗感染-促进骨整合的涂层、制备方法及应用
Xue et al. Surface modification techniques of titanium and its alloys to functionally optimize their biomedical properties: thematic review
Ullah et al. Mechanical, biological, and antibacterial characteristics of plasma-sprayed (Sr, Zn) substituted hydroxyapatite coating
Huang et al. Fabrication of silver-and strontium-doped hydroxyapatite/TiO2 nanotube bilayer coatings for enhancing bactericidal effect and osteoinductivity
Huang et al. Strontium and copper co-substituted hydroxyapatite-based coatings with improved antibacterial activity and cytocompatibility fabricated by electrodeposition
Huang et al. Nanotube-formed Ti substrates coated with silicate/silver co-doped hydroxyapatite as prospective materials for bone implants
Zhou et al. Synergistic effects of surface chemistry and topologic structure from modified microarc oxidation coatings on Ti implants for improving osseointegration
Huang et al. Improving the bioactivity and corrosion resistance properties of electrodeposited hydroxyapatite coating by dual doping of bivalent strontium and manganese ion
Zhu et al. Advances in implant surface modifications to improve osseointegration
Qiao et al. Si, Sr, Ag co-doped hydroxyapatite/TiO 2 coating: enhancement of its antibacterial activity and osteoinductivity
Narayanan et al. Calcium phosphate‐based coatings on titanium and its alloys
CN102146577B (zh) 一种纯钛金属表面微弧氧化处理电解液及其抗菌性生物活性涂层制备方法
Zhao et al. Antibacterial and osteogenic activity of a multifunctional microporous coating codoped with Mg, Cu and F on titanium
Han et al. Surface modification techniques of titanium and titanium alloys for biomedical orthopaedics applications: A review
Saleh et al. Biodegradable/biocompatible coated metal implants for orthopedic applications
Zhang et al. Novel ternary vancomycin/strontium doped hydroxyapatite/graphene oxide bioactive composite coatings electrodeposited on titanium substrate for orthopedic applications
Huang et al. Nanostructured Ag+-substituted fluorhydroxyapatite-TiO2 coatings for enhanced bactericidal effects and osteoinductivity of Ti for biomedical applications
Karthika et al. Retracted Article: Fabrication of divalent ion substituted hydroxyapatite/gelatin nanocomposite coating on electron beam treated titanium: mechanical, anticorrosive, antibacterial and bioactive evaluations
Shimabukuro et al. Investigation of realizing both antibacterial property and osteogenic cell compatibility on titanium surface by simple electrochemical treatment
US20120087954A1 (en) Ion substituted calcium phosphate coatings
CN111973812B (zh) 可降解镁基骨内植物表面具有生物活性、分级结构的羟基磷灰石涂层及制备方法
He et al. In Vivo Effect of Titanium Implants with Porous Zinc-Containing Coatings Prepared by Plasma Electrolytic Oxidation Method on Osseointegration in Rabbits.
Han et al. Mg/Ag ratios induced in vitro cell adhesion and preliminary antibacterial properties of TiN on medical Ti-6Al-4V alloy by Mg and Ag implantation
Çaha et al. A Review on Bio-functionalization of β-Ti Alloys
Zhang et al. Effect of surface treatments on the surface morphology, corrosion property, and antibacterial property of Ti–10Cu sintered alloy

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant