CN108611348A - 一种树枝状dna组装体的制备方法及其用途 - Google Patents

一种树枝状dna组装体的制备方法及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种树枝状DNA组装体的制备方法及其用途，该树枝状DNA组装体的制备方法包括如下步骤：将若干条单链DNA混合于缓冲液中，升温至90℃后，以不超过3.6℃/min的速率降温至4℃，得到所述树枝状DNA组装体。本发明还提供了一种该树枝状DNA组装体作为分子载体在成像、诊断和治疗中的用途。本发明的优点在于：通过对单链DNA混合物进行一步淬火处理即可得到结构精确可控的树枝状DNA组装体。

Description

一种树枝状DNA组装体的制备方法及其用途
技术领域
本发明涉及一种树枝状DNA组装体的制备方法及其用途，属于生物医药技术领域。
背景技术
2004年Dan Luo研究课题组首次报道了树枝状DNA的组装结构和方法(NatureMaterials 2004,3,38)，之后经过一些列的改进(Biomacromolecules 2015,16,1095；AcsNano 2014,8,6171；Angew.Chem.Int.Ed.2012,124,11433)，形成了现有的树枝状DNA组装体(DNAdendrimer)的方法。已有的技术通过三条单链DNA(20mM每条链)在磷酸盐缓冲溶液中(50mM,pH 8.0，with NaCl 100mM)升温到95℃，再以1℃/min的降温速率，降温到4℃，从而自组装(图1A)成基本的结构单元Y0，Y1，Y2，Y3。之后，经过一步一步的组装方法(step-by-step)，分别室温混合Y0和Y1(数量比1：3)1小时，得到第一代DNAdendrimer(G1)；室温混合G1和Y2(数量比1：6)1小时，得到第二代DNAdendrimer(G2)；室温混合G2和Y3(数量比1：12)1小时，得到第三代DNA dendrimer(G3)，示意图和产物结构如图1B所示。该设计方法中Y0的末端三个多余单链DNA序列一致；Y1，Y2，Y3的末端三个多余单链DNA序列，其中一个为与Yn-1互补配对，另外两个序列一致且与Yn+1的同样位置互补配对；而Y型重复单元的双链部分，对于Y0，Y1，Y2，Y3可以全部一样，也可以是不同序列。
上述方法主要有两个不足之处：
1.需要先制备基本单元(Y结构)，再分步组装成DNAdendrimer，过程繁琐，不适用于产业化制备；
2.制备出的最终产物是具有特定三维结构的刚性分子，因而不适用于需要柔性结构应用。
发明内容
针对现有技术中的缺陷，本发明的目的是提供一种树枝状DNA组装体的制备方法及其用途。
本发明是通过以下技术方案实现的：
一种树枝状DNA组装体的制备方法，其包括如下步骤：
将若干条单链DNA混合于缓冲液中，升温至90℃后，以不超过3.6℃/min的速率降温至4℃，得到所述树枝状DNA组装体。
作为优选方案，所述短链DNA在缓冲液中的浓度以树枝状DNA组装体在缓冲液中的浓度为1nM～100mM为标准设置。
短链DNA的序列可以完全不同，这样得到的产物是各向异性的；短链DNA的序列也可以部分相同，这样得到的产物结构对称。制备该类树枝状组装体所需要的最少短链DNA个数为每代4条DNA，在这种情况下，第n代结构与第n-1代相连区域的序列为统一的两种(一种5’到3’,一种3’到5’)，与第n+1代相连的区域序列也是统一的两种一种5’到3’,一种3’到5’)。
作为优选方案，所述缓冲液中含有按如下浓度计的各组分：40mM Tris、20mM乙酸、1mM EDTA、12.5mM～50mM的MgCl2。
作为优选方案，所述降温速率为2min/℃。
一种由前述制备方法得到的树枝状DNA组装体作为分子载体在成像、诊断和治疗中的用途。
作为优选方案，所述分子包括小分子药物、核苷酸、蛋白质、多肽、多聚糖、基因编辑所用的CRISPR相关蛋白和核苷酸复合体中的一种。
本发明的方法制得的树枝状DNA组装体结构细节如图1所示。一个典型的DNA组装体由中心结构(图2C)和重复的树枝状分枝(图2A)构成。中心结构决定重复分枝的数量，例如，一个2号中心结构(Core 2)和两个分枝1(Branch1)，两个分枝2(Branch2)可以组装成一个完整的3代树枝状DNA组装体(D2-3)。命名法则Dn-G，D代表树枝状DNA(Dendrimer)，n代表组成中心结构的短链DNA数量，G代表最终产物的代数。由于DNA具有方向性(5‘到3’，或3‘到5’)，所以需要两种方向相反但结构完全相同的分支结构(Branch1和Branch2)。
本发明的树枝状DNA组装体的结构设计与之前的结构设计最大的不同在于，本发明的设计中基本的组成单元是两条DNA，一条相对短的，一条相对长的。短的DNA一端的序列与长DNA中间的序列完全互补配对，这样组成的重复单元Gn(图2B红色部分)，一端有一条多余单链悬挂序列，与靠近中心的DNA(Gn-1)相连接，另一端有两个悬挂序列，与远离中心的DNA(Gn+1)相连接，以此方式成树枝状延伸。在此结构中，互补配对区域的碱基长度为≥10个碱基对；且此区域长度可调，从而可以调整产物尺度的大小。另外，如果需要制备更具柔性的树枝状DNA组装体，每条短链DNA互补配对区域都可以以一个腺嘌呤(adenine)隔开(图2B中黑色碱基)。因此，由于重复单元是两条单链DNA，产物最终结构分叉部分为产物提供柔性，额外的腺嘌呤间隔又进一步增加产物的柔性。也正是由于这种结构设计，此方法只需将单链DNA按一定比例混合，由90℃降温即可制得柔性树枝状DNA组装体。
与现有技术相比，本发明具有如下的有益效果：
1、只需对短链DNA混合物一步淬火即可获得结构精确可控的树枝状DNA结构；
2、该方法所的产品较现有技术所的产品柔性更高。
附图说明
通过阅读参照以下附图对非限制性实施例所作的详细描述，本发明的其它特征、目的和优点将会变得更明显：
图1为现有技术的树枝状DNA组装体的结构和制备方法；
图2为本发明所用树枝状DNA组装体的结构和制备方法；(A)树枝状DNA组装体分枝的结构示意图。(B)举例说明第一代DNA分枝与第二代分枝之间连接的结构细节。(C)举例说明可用来做DNA组装体中心结构的DNA结构。(D)一步法制得树枝状DNA组装体示意图。DNA链之间的短线表示碱基互补配对。箭头方向表示从5’到3’方向；
图3为本发明中实施例1制备的树枝状DNA组装体Branch1和Branch2的序列图谱；
图4为本发明中实施例1中的D2-3的序列图谱；
图5为本发明制备的树枝状DNA组装体的三维模拟和凝胶电泳表征图；(A)为其三维结构示意图，(B)树枝状DNA组装体凝胶电泳图，下方标注为产率；
图6为本发明制备的树枝状DNA组装体中的D2-3的原子力显微镜(AFM)图；(A)原子力显微镜总览图。(B)单独一个D2-3的原子力显微镜图。(C)单独一个D2-3的原子力显微镜三维图。(D)B图中虚线部分高度图；
图7为本发明制备的树枝状DNA组装体靶向运输模型小干扰RNA(smallinterfering RNA,siRNA)到宫颈癌肿瘤细胞(HeLa)；(A)具有肿瘤靶向小干扰RNA输送功能的树枝状DNA复合体结构示意图，及其凝胶电泳图。(B)Alexa647荧光标记的复合体与HeLa细胞共培养16小时后的激光共聚焦显微镜图。细胞核用4',6-二脒基-2-苯基吲哚(4',6-diamidino-2-phenylindole，DAPI)标记，肌动蛋白用异硫氰酸荧光素标记的鬼比环肽(Phaloidin-FITC)标记。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。
实施例1
本实施例提供了一种树枝状DNA组装体的制备方法，具体包括如下步骤：
通过以下DNA序列按一定比例混合在TAE/Mg2+(40mM Tris，20mM乙酸，1mM EDTA，12.5mM MgCl2)缓冲液中，升温至90℃，以2min/℃的降温速率，降温至4℃，即可制得D1-3，D2-3，D3-3。图2为制备所得树枝状组装体的结构示意图。图3为该实例中所用两种树枝状分枝的序列图谱。图4以D2-3为例展示出该实例中树枝状DNA组装体的序列图谱以及结构组成。
其短链DNA序列为
Core 1-1 5’-ATCGTTAGGACTCTGACGGC-3’
Core 2-1 5’-ATCGTTAGGAACTGTATCGGCAGTATAATACTCTGACGGC-3’
Core 2-2 5’-ATCGTTAGGAAATTATACTGCCGATACAGACTCTGACGGC-3’
Core 3-1 5’-ATCGTTAGGAAGCTCACGCCAGATGGTGCGGACTCTGACGGC-3’
Core 3-2 5’-ATCGTTAGGAACCGCACCATC CTGCTACGGAACTCTGACGGC-3’
Core 3-3 5’-ATCGTTAGGAATCCGTAGCAG TGGCGTGAGCACTCTGACGGC-3’
G1-1 5’-ATGTAACTCCAACGGAAGTGCC-3’
G1-2 5’-AGGTCTTGCAATGGAGTTACAT GCCGTCAGAG-3’
G1-3 5’-TCCTAACGAT GTTATGTGGCGACGGAAGTGCC-3’
G1-4 5’-AGGTCTTGCAACGCCACATAAC-3’
G2-1 5’-AAGCAAGGTAAAAGTCTACCGA-3’
G2-2 5’-CGCTTAAGTCATTACCTTGCTT GGCACTTCCG-3’
G2-3 5’-TGCAAGACCTATTAGCGCCAAAAGTCTACCGA-3’
G2-4 5’-CGCTTAAGTC ATTGGCGCTAAT-3’
G3-1 5’-GCAGCTTTACGAGCCATGGTAG-3’
G3-2 5’-TGGCCATCGAACGTAAAGCTGC TCGGTAGACT-3’
G3-3 5’-GACTTAAGCGACTCGTGAGCAAGCCATGGTAG-3’
G3-4 5’-TGGCCATCGAATGCTCACGAGT-3’。
命名法则：Core N-n，Core代表中心结构，N为中心结构序号，n为该中心结构中第n条DNA。GN-n，G代表Generation，N为第N代树枝状结构，n为该代树枝状结构中的第n条DNA。
图5为该实例所制备出的树枝状DNA组装体的凝胶电泳图以及三位模拟的结构图。在该实例中，D2-3通过原子力显微镜直接表征出其形貌，大小和树枝状结构，结果如图6所示。
实施例2
按照实施例1制备D2-3的序列，结合以下具有肿瘤靶向功能的适配体(AptamerAS1411)和模型药物siRNA，AptamerAS14115’-GGTGGTGGTGGTTGTGGTGGTGGTGGATACCATGGC-3’siRNA
5’-CGATGGCCArArCrCrArCrCrArUrArUrGrArArArCrCrArGrCrUrUrCrCrUrGrArA-3’
5’-Alex647-rCrArG rGrArArGrCrU rGrGrU rUrUrC rArUrArUrGrG rUrGG T-3’
以Core2-1为200nM的浓度，将所需DNA混合在TAE/Mg2+(40mM Tris，20mM乙酸，1mMEDTA，12.5mM MgCl2)缓冲液中，升温至90℃，以2min/℃的降温速率，降温至4℃，即可制得具有肿瘤靶向药物输送功能的复合体。
表1制备不同树枝状DNA组装体所需短链DNA组合及其数量比。
为便于统计，在基因序列表中，将实施例1和实施例2中各DNA和RNA序列均以SEQID NO.X的形式命名，具体为：
Core 1-1 SEQ ID NO.1；Core 2-1 SEQ ID NO.2；
Core 2-2 SEQ ID NO.3；Core 3-1 SEQ ID NO.4；
Core 3-2 SEQ ID NO.5；Core 3-3 SEQ ID NO.6；
G1-1 SEQ ID NO.7；G1-2 SEQ ID NO.8；
G1-3 SEQ ID NO.9；G1-4 SEQ ID NO.10；
G2-1 SEQ ID NO.11；G2-2 SEQ ID NO.12；
G2-3 SEQ ID NO.13；G2-4 SEQ ID NO.14；
G3-1 SEQ ID NO.15；G3-2 SEQ ID NO.16；
G3-3 SEQ ID NO.17；G3-4 SEQ ID NO.18；
AptamerAS1411SEQ ID NO.19
SEQ ID NO.20：
5’-CGATGGCCArArCrCrArCrCrArUrArUrGrArArArCrCrArGrCrUrUrCrCrUrGrArA-3’SEQ ID NO.21：
5’-Alex647-rCrArG rGrArArGrCrU rGrGrU rUrUrC rArUrA rUrGrG rUrGG T-3’
实施例3
图7为应用实例之一，树枝状DNA组装体D2-3，负载了肿瘤靶向因子AS1411和模型药物siRNA。其成功的将Alexa647荧光标记的siRNA靶向输送到癌细胞中。该组装体的应用为基体和载体，尤其是药物运输的载体，其负载的物质包括小分子药物，纳米粒子，多肽，蛋白，siRNA/miRNA，基因编辑所用的结合体(CRISPR-蛋白和核苷酸复合体)。这些负载了具有治疗，靶向，成像和基因编辑功能的树枝状DNA组装体在生物医学和生物科技方面有广泛的应用前景。
以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改，这并不影响本发明的实质内容。
序列表
<110> 上海交通大学医学院附属第九人民医院
<120> 一种树枝状DNA组装体的制备方法及其用途
<160> 21
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 1
atcgttagga ctctgacggc 20
<210> 2
<211> 40
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 2
atcgttagga actgtatcgg cagtataata ctctgacggc 40
<210> 3
<211> 40
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 3
atcgttagga aattatactg ccgatacaga ctctgacggc 40
<210> 4
<211> 42
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 4
atcgttagga agctcacgcc agatggtgcg gactctgacg gc 42
<210> 5
<211> 42
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 5
atcgttagga accgcaccat cctgctacgg aactctgacg gc 42
<210> 6
<211> 42
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 6
atcgttagga atccgtagca gtggcgtgag cactctgacg gc 42
<210> 7
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 7
atgtaactcc aacggaagtg cc 22
<210> 8
<211> 32
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 8
aggtcttgca atggagttac atgccgtcag ag 32
<210> 9
<211> 32
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 9
tcctaacgat gttatgtggc gacggaagtg cc 32
<210> 10
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 10
aggtcttgca acgccacata ac 22
<210> 11
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 11
aagcaaggta aaagtctacc ga 22
<210> 12
<211> 32
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 12
cgcttaagtc attaccttgc ttggcacttc cg 32
<210> 13
<211> 32
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 13
tgcaagacct attagcgcca aaagtctacc ga 32
<210> 14
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 14
cgcttaagtc attggcgcta at 22
<210> 15
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 15
gcagctttac gagccatggt ag 22
<210> 16
<211> 32
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 16
tggccatcga acgtaaagct gctcggtaga ct 32
<210> 17
<211> 32
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 17
gacttaagcg actcgtgagc aagccatggt ag 32
<210> 18
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 18
tggccatcga atgctcacga gt 22
<210> 19
<211> 36
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 19
ggtggtggtg gttgtggtgg tggtggatac catggc 36
<210> 20
<211> 62
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 20
cgaggccara rcrcrarcrc rarurarurg rarararcrc rargrcruru rcrcrurgra 60
ra 62
<210> 21
<211> 47
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 21
rcrargrgra rargrcrurg rgrurururc rarurarurg rgrurgg 47

Claims (6)

1.一种树枝状DNA组装体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将若干条单链DNA混合于缓冲液中，升温至90℃后，以不超过3.6℃/min的速率降温至4℃，得到所述树枝状DNA组装体。
2.如权利要求1所述的树枝状DNA组装体的制备方法，其特征在于，所述短链DNA在缓冲液中的浓度以树枝状DNA组装体在缓冲液中的浓度为1nM～100mM为标准设置。
3.如权利要求1所述的树枝状DNA组装体的制备方法，其特征在于，所述缓冲液中含有按如下浓度计的各组分：40mM Tris、20mM乙酸、1mM EDTA、12.5mM～50mM MgCl2。
4.如权利要求1所述的树枝状DNA组装体的制备方法，其特征在于，所述降温速率为2min/℃。
5.一种由权利要求1所述制备方法得到的树枝状DNA组装体作为分子载体在成像、诊断和治疗中的用途。
6.如权利要求5所述的用途，其特征在于，所述分子包括小分子药物、核苷酸、蛋白质、多肽、多聚糖、基因编辑所用的CRISPR相关蛋白和核苷酸复合体中的一种。
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