CN108610306A - 一种2h-1,4-噻嗪-3(4h)-酮衍生物的合成方法 - Google Patents
一种2h-1,4-噻嗪-3(4h)-酮衍生物的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN108610306A CN108610306A CN201810616552.3A CN201810616552A CN108610306A CN 108610306 A CN108610306 A CN 108610306A CN 201810616552 A CN201810616552 A CN 201810616552A CN 108610306 A CN108610306 A CN 108610306A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- reaction
- mmol
- synthetic method
- mercaptoaldehyde
- thiazin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 title claims description 10
- ZAISDHPZTZIFQF-UHFFFAOYSA-N 2h-1,4-thiazine Chemical class C1SC=CN=C1 ZAISDHPZTZIFQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 50
- 239000000539 dimer Substances 0.000 claims abstract description 15
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims abstract description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 8
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims abstract description 8
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims abstract description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 4
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims abstract description 4
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 9
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- YUIOPHXTILULQC-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dithiane-2,5-diol Chemical class OC1CSC(O)CS1 YUIOPHXTILULQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229920006324 polyoxymethylene Polymers 0.000 claims 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 17
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 15
- UIRSLBDCOYTZPH-UHFFFAOYSA-N 4h-1,4-thiazin-3-one Chemical class O=C1CSC=CN1 UIRSLBDCOYTZPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 11
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 3
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 238000007039 two-step reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 abstract description 2
- 125000005843 halogen group Chemical class 0.000 abstract description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 abstract description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- -1 N -ethoxy-2-chloro-2-phenylacetamide Chemical compound 0.000 description 18
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 13
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- JPGRYLSCZYTXFD-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-2-phenyl-N-phenylmethoxyacetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Cl)C(=O)NOCC1=CC=CC=C1 JPGRYLSCZYTXFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- FLJWVVUJGVNXMZ-UHFFFAOYSA-N 2-sulfanylacetaldehyde Chemical compound SCC=O FLJWVVUJGVNXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Chemical group 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 229940071127 thioglycolate Drugs 0.000 description 2
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-M thioglycolate(1-) Chemical compound [O-]C(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001617 2,3-dimethoxy phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical class O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSZVVSHATWBXEX-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-2-(4-chlorophenyl)-n-phenylmethoxyacetamide Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C(Cl)C(=O)NOCC1=CC=CC=C1 FSZVVSHATWBXEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNNSABSORQABX-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-methoxy-2-phenylacetamide Chemical compound CONC(=O)C(Cl)C1=CC=CC=C1 WHNNSABSORQABX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 102100031126 6-phosphogluconolactonase Human genes 0.000 description 1
- 108010029731 6-phosphogluconolactonase Proteins 0.000 description 1
- 108010018962 Glucosephosphate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000224016 Plasmodium Species 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical class [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- QNEFNFIKZWUAEQ-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;potassium Chemical compound [K].OC(O)=O QNEFNFIKZWUAEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYLUWBJINWEXIB-QLKAYGNNSA-N chembl2419313 Chemical compound N1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC3=C2C1=C1NC(=O)CSC1=C3CCNC(=O)C(/C)=C/C FYLUWBJINWEXIB-QLKAYGNNSA-N 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- FYLUWBJINWEXIB-UHFFFAOYSA-N shermilamine F Natural products CC=C(/C)C(=O)NCCc1c2Nc3ccccc3c4ccnc(c5NC(=O)CSc15)c24 FYLUWBJINWEXIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
- C07D279/12—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines not condensed with other rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
Abstract
本发明提供一种2H‑1,4‑噻嗪‑3(4H)‑酮衍生物的合成方法，属于有机合成领域。该2H‑1,4‑噻嗪‑3(4H)‑酮衍生物的合成方法，将N‑烷氧基‑2‑卤代酰胺、巯基乙醛或其多聚体由先至后依次进行以巯基取代卤、胺基加成羰基为形式的环化反应和羟基脱水反应。本发明反应条件温和，操作简便，环合‑脱水两步反应一锅法制备2H‑1,4‑噻嗪‑3(4H)‑酮，反应收率较高；反应的原料易得，2‑卤代酰胺制备方便，巯基乙醛二聚体为商品化原料，反应所使用的溶剂均为常规溶剂，将为1,4‑噻嗪‑3‑酮类化合物以及含有该结构的药物合成提供一种新方法。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种2H-1,4-噻嗪-3(4H)-酮衍生物的合成方法。
背景技术
1,4-噻嗪-3-酮是一类重要的杂环化合物，是许多活性天然产物和药物分子的结构单元。例如J. Nat. Prod. 2013, 76, 1801报道的Shermilamine F分子含有1,4-噻嗪-3-酮结构单元，该分子具有一定的肿瘤细胞体系抑制活性。J. Med. Chem.2012, 55, 7262报道的ML276分子也含有1,4-噻嗪-3-酮结构单元，该分子对疟原虫的葡萄糖-6-磷酸脱氢酶具有抑制作用。目前1,4-噻嗪-3-酮的方法主要是通过巯基乙酸酯与2-噁唑烷酮类化合物发生脱二氧化碳环合合成，或通过巯基乙酸酯与α-卤代缩醛、胺缩合生成。这些方法中，合成路线较长，原料不够稳定，且底物适应性比较差，限制了反应的适用范围。
发明内容
为解决现有技术中1,4-噻嗪-3-酮的合成路线较长，原料不够稳定，且底物适应性比较差的技术缺陷。本发明提出一种2H-1,4-噻嗪-3(4H)-酮衍生物的合成方法，将N-烷氧基-2-卤代酰胺、巯基乙醛或其多聚体由先至后依次进行以巯基取代卤、胺基加成羰基为形式的环化反应和羟基脱水反应。
本发明的反应历程是，首先巯基乙醛或其多聚体中的单体的巯基与N-烷氧基-2-卤代酰胺上的卤素原子发生取代反应，上述取代反应后的产物的发生酰胺的胺基、羰基的加成反应以成环，然后该环化物由羰基加成的羟基发生邻位脱水得到碳碳双键。
具体的合成方法为：将N-烷氧基-2-卤代酰胺、巯基乙醛或其多聚体和碱按比例溶于溶剂中，控制反应温度，搅拌反应一定时间后，再加入酸性催化剂，加热回流，反应完成后，减压蒸除溶剂，残留物用乙酸乙酯和石油醚为洗脱剂，硅胶柱色谱分离纯化，得到2H-1,4-噻嗪-3(4H)-酮衍生物。
上述反应中环化反应的催化剂为碱，所述碱可以为三乙胺、二异丙基乙基胺、碳酸钠、碳酸钾、乙醇钠中的一种或多种，如碱为三乙胺、二异丙基乙基胺。环化反应和羟基脱水反应的催化剂为强酸，可以为苯磺酸、甲基苯磺酸，此处选用酸性的催化剂是因为碱性的催化剂中有羟基，羟基会与羰基反应，会住在环化反应的进行。
其中，所述巯基乙醛或其多聚体为巯基乙醛二聚体。所述N-烷氧基-2-卤代酰胺、巯基乙醛二聚体、碱、强酸的摩尔比为1：0.5-1：1-2：0.2-1.0，此时反应式可表示如下：
其中，R1为2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-溴苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2,3-二甲氧基苯基、1-萘0基，此时R2为氢；R1为甲基、氯时，R2也为甲基、氯；R3为甲基、乙基、苄基；X为卤素。
所述反应的温度为0-50 oC，反应的时间为4-24小时。
反应溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、二氧六环、甲苯等。
本发明该反应条件温和，操作简便，环合-脱水两步反应一锅法制备2H-1,4-噻嗪-3(4H)-酮，反应收率较高。反应的原料易得，2-卤代酰胺制备方便，巯基乙醛二聚体为商品化原料。
具体实施方式
实施例一：4-苄氧基-2-苯基-2H-1,4-噻嗪-3(4H)-酮的合成
在干燥得Schlenk管中加入N-苄氧基-2-氯-2-苯乙酰胺(137.9 mg, 0.5 mmol)，巯基乙醛二聚体(57 mg, 0.375 mmol), 三乙胺(83 μL, 0.5 mmol), 乙酸乙酯(5 mL)，室温下反应6小时。反应完毕后，加入对甲基苯磺酸一水合物(38 mg, 0.1 mmol)，加热回流2小时，反应完毕后，反应液旋干，柱层析分离得目标产物，淡黄色油状物，产率82%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, TMS): δ = 7.41–7.32 (m, 10H), 6.21 (d, J = 7.2Hz, 1H), 5.44 (dd, J 1 = 7.2 Hz, J 2 = 2.0 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.65 ppm (d, J= 2.0 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3, TMS): δ = 159.0, 134.6, 134.2, 130.0,129.2, 128.7, 128.6, 128.4, 127.8, 127.3, 99.9, 77.9, 47.4 ppm；HRMS (EI):calculated for C17H15NO2S, [M]+, 297.0823, Found 297.0829.
实施例二：4-甲氧基-2-苯基-2H-1,4-噻嗪-3(4H)-酮的合成
在干燥得Schlenk管中加入N-甲氧基-2-氯-2-苯乙酰胺(99.8 mg, 0.5 mmol)，巯基乙醛二聚体(57 mg, 0.375 mmol), 三乙胺(83 μL, 0.5 mmol), 乙酸乙酯(5 mL)，室温下反应6小时。反应完毕后，加入对甲基苯磺酸一水合物(38 mg, 0.1 mmol)，加热回流2小时，反应完毕后，反应液旋干，柱层析分离得目标产物，淡黄色油状物，产率71%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, TMS): δ = 7.42–7.31 (m, 5H), 6.48 (d, J = 7.2Hz, 1H), 5.63 (dd, J 1 = 7.2 Hz, J 2 = 1.6 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 1.6 Hz, 1H),3.10 ppm (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3, TMS): δ = 158.7, 134.6, 128.7,128.4, 127.7, 126.1, 101.0, 63.4, 47.3 ppm; HRMS (EI): calculated forC11H11NO2S, [M]+, 221.0510, Found 221.0507.
实施例三：4-乙氧基-2-苯基-2H-1,4-噻嗪-3(4H)-酮的合成
在干燥得Schlenk管中加入N-乙氧基-2-氯-2-苯乙酰胺(106.8 mg, 0.5 mmol)，巯基乙醛二聚体(57 mg, 0.375 mmol), 三乙胺(83 μL, 0.5 mmol), 乙酸乙酯(5 mL)，室温下反应6小时。反应完毕后，加入对甲基苯磺酸一水合物(38 mg, 0.1 mmol)，加热回流2小时，反应完毕后，反应液旋干，柱层析分离得目标产物，淡黄色油状物，产率84%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, TMS): δ = 7.41–7.28 (m, 5H), 6.48 (d, J = 7.2Hz, 1H), 5.58 (dd, J 1 = 7.2 Hz, J 2 = 1.6 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 1.6 Hz, 1H),4.20–4.09 (m, 2H), 1.31 ppm (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3,TMS): δ = 159.1, 134.7, 128.7, 128.3, 127.7, 127.0, 100.2, 71.7, 47.3, 13.5ppm; HRMS (EI): calculated for C12H13NO2S, [M]+, 235.0667, Found 235.0669.
实施例四：4-苄氧基-2-(2-氯苯基)-2H-1,4-噻嗪-3(4H)-酮的合成
在干燥得Schlenk管中加入N-苄氧基-2-氯-2-(2-氯苯基)乙酰胺(155.1 mg, 0.5mmol)，巯基乙醛二聚体(57 mg, 0.375 mmol), 三乙胺(83 μL, 0.5 mmol), 乙酸乙酯(5mL)，室温下反应6小时。反应完毕后，加入对甲基苯磺酸一水合物(38 mg, 0.1 mmol)，加热回流2小时，反应完毕后，反应液旋干，柱层析分离得目标产物，白色固体，产率66%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, TMS): δ = 7.49–7.47 (m, 2H), 7.43–7.39 (m,4H), 7.27–7.22 (m, 3H), 6.42 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.46 (dd, J 1 = 7.6 Hz, J 2 =1.6 Hz, 1H), 5.16–5.09 ppm (m, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3, TMS): δ = 158.9,134.2, 133.9, 132.6, 130.1, 130.0, 129.6, 129.3, 129.1, 128.7, 127.3, 127.1,100.5, 78.1, 44.1 ppm; HRMS (EI): calculated for C17H14ClNO2S, [M]+, 331.0434,Found 331.0440.
实施例五：4-苄氧基-2-(4-氟苯基)-2H-1,4-噻嗪-3(4H)-酮的合成
在干燥得Schlenk管中加入N-苄氧基-2-氯-2-(4-氟苯基)乙酰胺(146.9 mg, 0.5mmol)，巯基乙醛二聚体(57 mg, 0.375 mmol), 三乙胺(83 μL, 0.5 mmol), 乙酸乙酯(5mL)，室温下反应6小时。反应完毕后，加入对甲基苯磺酸一水合物(38 mg, 0.1 mmol)，加热回流2小时，反应完毕后，反应液旋干，柱层析分离得目标产物，淡黄色油状物，产率75%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, TMS): δ = 7.38–7.35 (m, 7H), 7.06–7.02 (m,2H), 6.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.47 (dd, J 1 = 7.2 Hz, J 2 =1.6 Hz, 1H), 5.07–5.02 (m, 2H), 4.63 ppm (d, J = 0.8 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3, TMS): δ =162.7 (J C–F = 245.9 Hz), 158.9, 134.1, 130.3 (J C–F = 2.3 Hz), 129.9, 129.7 (J C–F = 7.7 Hz), 129.2, 128.7, 127.3, 115.7 (J C–F = 21.8 Hz), 99.9, 77.9, 46.8ppm; HRMS (EI): calculated for C17H14FNO2S, [M]+, 315.0729, Found 315.0737。
实施例六：4-苄氧基-2-(4-溴苯基)-2H-1,4-噻嗪-3(4H)-酮的合成
在干燥得Schlenk管中加入N-苄氧基-2-氯-2-(4-氯苯基)乙酰胺(177.3 mg, 0.5mmol)，巯基乙醛二聚体(57 mg, 0.375 mmol), 三乙胺(83 μL, 0.5 mmol), 乙酸乙酯(5mL)，室温下反应6小时。反应完毕后，加入对甲基苯磺酸一水合物(38 mg, 0.1 mmol)，加热回流2小时，反应完毕后，反应液旋干，柱层析分离得目标产物，黄色固体，产率68%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, TMS): δ = 7.49–7.47 (m, 2H), 7.38–7.32 (m,5H), 7.28–7.26 (m, 2H), 6.23 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.45 (dd, J 1 = 7.2 Hz, J 2 =1.6 Hz, 1H), 5.07–5.01 (m, 2H), 4.60 ppm (d, J = 1.6 Hz, 1H); 13C NMR (100MHz, CDCl3, TMS): δ = 158.5, 134.1, 133.5, 131.8, 130.0, 129.6, 129.2, 128.7,127.4, 122.6, 99.9, 77.9, 46.9 ppm; HRMS (EI): calculated for C17H14BrNO2S, [M]+, 374.9929, Found 374.9926.
实施例七：4-苄氧基-2-(2-硝基苯基)-2H-1,4-噻嗪-3(4H)-酮的合成
在干燥得Schlenk管中加入N-苄氧基-2-氯-2-(2-硝基苯基)乙酰胺(160.4 mg, 0.5mmol)，巯基乙醛二聚体(57 mg, 0.375 mmol), 三乙胺(83 μL, 0.5 mmol), 乙酸乙酯(5mL)，室温下反应6小时。反应完毕后，加入对甲基苯磺酸一水合物(38 mg, 0.1 mmol)，加热回流2小时，反应完毕后，反应液旋干，柱层析分离得目标产物，黄色固体，产率72%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, TMS): δ = 8.09–8.07 (m, 1H), 7.61–7.59 (m,1H), 7.52–7.47 (m, 3H), 7.41–7.37 (m, 4H), 6.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.54 (s,1H), 5.51–5.49 (m, 1H), 5.11 ppm (dd, J 1 = 18.0 Hz, J 2 =10.4 Hz, 2H); 13C NMR(100 MHz, CDCl3, TMS): δ = 158.4, 148.3, 134.1, 133.5, 130.1, 130.0, 129.9,129.4, 128.7, 127.5, 125.8, 100.7, 78.2, 43.5 ppm; HRMS (EI): calculated forC17H14N2O4S, [M]+, 342.0674, Found 342.0671。
实施例八：4-苄氧基-2-(2-甲氧基苯基)-2H-1,4-噻嗪-3(4H)-酮的合成
在干燥得Schlenk管中加入N-苄氧基-2-氯-2-(2-甲氧基苯基)乙酰胺(152.9 mg, 0.5mmol)，巯基乙醛二聚体(57 mg, 0.375 mmol), 三乙胺(83 μL, 0.5 mmol), 乙酸乙酯(5mL)，室温下反应6小时。反应完毕后，加入对甲基苯磺酸一水合物(38 mg, 0.1 mmol)，加热回流2小时，反应完毕后，反应液旋干，柱层析分离得目标产物，黄色固体，产率87%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, TMS): δ = 7.49–7.46 (m, 2H), 7.40–7.37 (m,3H), 7.31–7.27(m, 1H), 7.14–7.12 (m, 1H), 6.92–6.89 (m, 2H), 6.39 (d, J = 6.4Hz, 1H), 5.45 (dd, J 1 = 7.2 Hz, J 2 = 1.2 Hz, 1H), 5.14–5.08 (m, 3H), 3.85 ppm(s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3, TMS): δ = 159.6, 156.5, 134.4, 129.9, 129.7,129.2, 128.7, 128.3, 126.9, 123.4, 120.6, 110.9, 101.0, 78.0, 55.7, 40.8 ppm;HRMS (EI): calculated for C18H17NO3S, [M]+, 327.0929, Found 327.0925.
实施例九：4-苄氧基-2-(4-甲基苯基)-2H-1,4-噻嗪-3(4H)-酮的合成
在干燥得Schlenk管中加入N-苄氧基-2-氯-2-(4-甲基苯基)乙酰胺(144.9 mg, 0.5mmol)，巯基乙醛二聚体(57 mg, 0.375 mmol), 三乙胺(83 μL, 0.5 mmol), 乙酸乙酯(5mL)，室温下反应6小时。反应完毕后，加入对甲基苯磺酸一水合物(38 mg, 0.1 mmol)，加热回流2小时，反应完毕后，反应液旋干，柱层析分离得目标产物，黄色固体，产率86%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, TMS): δ = 7.37–7.34 (m, 5H), 7.29–7.25 (m,2H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.23 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.45 (dd, J 1 = 7.2Hz, J 2 = 1.6 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.62 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 2.34 ppm (s,3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3, TMS): δ = 159.1, 138.3, 134.2, 131.5, 130.0,129.4, 129.1, 128.6, 127.7, 127.2, 100.0, 77.9, 47.2, 21.2 ppm; HRMS (EI):calculated for C18H17NO2S, [M]+, 311.0980, Found 311.0982。
实施例十：4-苄氧基-2-(2,3-二甲氧基苯基)-2H-1,4-噻嗪-3(4H)-酮的合成
在干燥的Schlenk管中加入N-苄氧基-2-氯-2-(2,3-二甲氧基苯基)乙酰胺(167.9 mg,0.5 mmol)，巯基乙醛二聚体(57 mg, 0.375 mmol), 三乙胺(83 μL, 0.5 mmol), 乙酸乙酯(5 mL)，室温下反应6小时。反应完毕后，加入对甲基苯磺酸一水合物(38 mg, 0.1mmol)，加热回流2小时，反应完毕后，反应液旋干，柱层析分离得目标产物，黄色固体，产率87%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, TMS): δ = 7.48–7.46 (m, 2H), 7.40–7.37 (m,3H), 7.03 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.91–6.88 (m, 1H), 6.86–6.83 (m, 1H), 6.38 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 5.50 (dd, J 1 = 7.2 Hz, J 2 = 1.2 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 1.2 Hz,1H), 5.10 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.86 ppm (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3,TMS): δ = 159.9, 152.6, 146.8, 134.4, 130.0, 129.2, 128.6, 127.0, 124.1,120.5, 112.8, 100.9, 78.0, 61.2, 55.8, 41.1 ppm; HRMS (EI): calculated forC19H19NO4S, [M]+, 357.1035, Found 357.1031。
实施例十一：4-苄氧基-2-(2,4-二氯苯基)-2H-1,4-噻嗪-3(4H)-酮的合成
在干燥的Schlenk管中加入N-苄氧基-2-氯-2-(2,4-二氯苯基)乙酰胺(172.3 mg, 0.5mmol)，巯基乙醛二聚体(57 mg, 0.375 mmol), 乙醇钠0.5 mmol, 乙酸乙酯(5 mL)，室温下反应6小时。反应完毕后，加入对甲基苯磺酸一水合物(38 mg, 0.1 mmol)，加热回流2小时，反应完毕后，反应液旋干，柱层析分离得目标产物，黄色固体，产率73%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, TMS): δ = 7.48–7.44 (m, 3H), 7.41–7.39 (m,3H), 7.23 (dd, J 1 = 8.4 Hz, J 2 = 1.6 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.42(d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.47 (dd, J 1 = 7.2 Hz, J 2 = 1.2 Hz, 1H), 5.11 (dd, J 1 =12.0 Hz, J 2 = 6.4 Hz, 2H), 5.04 pm (d, J = 1.2 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz,CDCl3, TMS): δ = 158.5, 134.9, 134.6, 134.0, 131.1, 130.0, 129.9, 129.8,129.3, 128.7, 127.3, 100.4, 78.1, 43.5 ppm; HRMS (EI): calculated forC17H13Cl2NO2S, [M]+, 365.0044, Found 365.0040。
实施例十二：4-苄氧基-2-(1-萘基)-2H-1,4-噻嗪-3(4H)-酮的合成
在干燥的Schlenk管中加入N-苄氧基-2-氯-2-(1-萘基)乙酰胺(162.3 mg, 0.5mmol)，巯基乙醛二聚体(57 mg, 0.375 mmol), 碳酸钾0.5 mmol, 乙酸乙酯(5 mL)，室温下反应6小时。反应完毕后，加入对甲基苯磺酸一水合物(38 mg, 0.1 mmol)，加热回流2小时，反应完毕后，反应液旋干，柱层析分离得目标产物，黄色固体，产率80%。1H NMR (400MHz, CDCl3, TMS): δ = 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.88–7.80 (m, 2H), 7.59–7.48(m, 2H), 7.44–7.24 (m, 7H), 6.41 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.47 (dd, J 1 = 7.2 Hz,J 2 =1.6 Hz, 1H), 5.38 (s, 1H), 5.12 ppm (dd, J 1 = 18.0 Hz, J 2 =10.4 Hz, 2H); 13CNMR (100 MHz, CDCl3, TMS): δ = 159.4, 134.3, 134.2, 130.6, 130.1, 130.0,129.4, 129.2, 128.7, 127.1, 126.7, 126.0, 125.8, 125.0, 123.4, 100.7, 78.1,44.2 ppm; HRMS (EI): calculated for C21H17NO2S, [M]+, 347.0980, Found 347.0979。
实施例十三
实施例十三和实施例一相似，不同之处是实施例十三中N-苄氧基-2-氯-2-苯乙酰胺、巯基乙醛二聚体、碱、强酸的摩尔比为1：0.5：1：0.2，强酸为苯磺酸，碱为二异丙基乙基胺，反应温度为0℃。
实施例十四
实施例十四和实施例一相似，不同之处是实施例十三中N-苄氧基-2-氯-2-苯乙酰胺、巯基乙醛二聚体、碱、强酸的摩尔比为1：1：2：1，强酸为苯磺酸，碱为二异碳酸钠，反应温度为50℃。
实施例十三和实施例十四的实验结果相似。
本发明反应条件温和，操作简便，环合-脱水两步反应一锅法制备2H-1,4-噻嗪-3(4H)-酮，反应收率较高；反应的原料易得，2-卤代酰胺制备方便，巯基乙醛二聚体为商品化原料，反应所使用的溶剂均为常规溶剂；简便地合成1,4-噻嗪-3-酮类化合物，将为1,4-噻嗪-3-酮类化合物以及含有该结构的药物合成提供一种新方法。
本发明不局限于上述具体的实施方式，本发明可以有各种更改和变化。凡是依据本发明的技术实质对以上实施方式所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围。
Claims (8)
1.一种2H-1,4-噻嗪-3(4H)-酮衍生物的合成方法，其特征在于，将N-烷氧基-2-卤代酰胺、巯基乙醛或其多聚体由先至后依次进行以巯基取代卤、胺基加成羰基为形式的环化反应和羟基脱水反应。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述环化反应的催化剂为碱。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述碱为三乙胺、二异丙基乙基胺、碳酸钠、碳酸钾、乙醇钠中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述环化反应和羟基脱水反应的催化剂为强酸。
5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述强酸为苯磺酸、甲基苯磺酸。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述巯基乙醛或其多聚体为巯基乙醛二聚体。
7.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于，所述N-烷氧基-2-卤代酰胺、巯基乙醛二聚体、碱、强酸的摩尔比为1：0.5-1：1-2：0.2-1.0。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述反应的温度为0-50 oC。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201810616552.3A CN108610306B (zh) | 2018-06-15 | 2018-06-15 | 一种2h-1,4-噻嗪-3(4h)-酮衍生物的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201810616552.3A CN108610306B (zh) | 2018-06-15 | 2018-06-15 | 一种2h-1,4-噻嗪-3(4h)-酮衍生物的合成方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN108610306A true CN108610306A (zh) | 2018-10-02 |
| CN108610306B CN108610306B (zh) | 2021-03-02 |
Family
ID=63665194
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201810616552.3A Active CN108610306B (zh) | 2018-06-15 | 2018-06-15 | 一种2h-1,4-噻嗪-3(4h)-酮衍生物的合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN108610306B (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109879832A (zh) * | 2019-02-22 | 2019-06-14 | 武汉工程大学 | 一种4-烷氧基-2-芳基巯基吗啉-3,5-二酮类化合物及制备方法 |
-
2018
- 2018-06-15 CN CN201810616552.3A patent/CN108610306B/zh active Active
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109879832A (zh) * | 2019-02-22 | 2019-06-14 | 武汉工程大学 | 一种4-烷氧基-2-芳基巯基吗啉-3,5-二酮类化合物及制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN108610306B (zh) | 2021-03-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Tang et al. | Highly diastereoselective synthesis of cyclopropane-fused spiro-pseudoindoxyl derivatives through [2+ 1] annulation of 2-ylideneoxindoles and sulfonium bromides | |
| CN107235992B (zh) | 吲哚酮螺四氢噻吩类化合物及其盐、制备方法和应用 | |
| SK147897A3 (en) | Azacycloalcane derivatives, preparation thereof and their applications in therapy | |
| CN106565742A (zh) | 吲哚酮螺四氢硫代吡喃类衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN113214112B (zh) | 一种β-氨基丙烯酸酯取代的乙腈类化合物及其制备方法和应用 | |
| CN108610306A (zh) | 一种2h-1,4-噻嗪-3(4h)-酮衍生物的合成方法 | |
| CN102875448B (zh) | 一种制备吲哚螺环戊烷衍生物的合成方法 | |
| CA2730071A1 (fr) | Derives anticancereux, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| Bakulina et al. | Mixed carboxylic–sulfonic anhydride in reaction with imines: a straightforward route to water-soluble β-lactams via a Staudinger-type reaction | |
| RU2278862C2 (ru) | Производные бензофурана | |
| CN110156815A (zh) | 12a氢-苯并[f]吡啶[1,2-d][1,4]硫氮卓及其制备方法 | |
| CN107382892A (zh) | 一种3‑芳基‑4‑硝基异噁唑化合物的制备工艺 | |
| CN110642866B (zh) | 二氢呋喃喹啉衍生物及其合成方法和应用 | |
| Du Xingpeng et al. | Iodine-Mediated Synthesis of 2-Acylquinoline from Acetophenone and 2-(Arylvinyl) aniline | |
| EP2754662B1 (en) | Efficient process for the preparation of Lapatinib and salts thereof by means of new intermediates | |
| ES2344243B1 (es) | Sulfonamidas sustituidas con naftilo. | |
| FR2941946A1 (fr) | Derives de 3-benzofuranyl-indol-2-one-3-acetamidopiperazines substitues, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| WO2012157504A1 (ja) | β－ラクタム化合物およびその製造方法 | |
| CN103524512B (zh) | 吲哚螺吡咯并[1,2-c]咪唑类化合物及其制备方法和应用 | |
| WO2016034634A1 (fr) | Derives de n-aryl-2-amino-4-aryl-pyrimidines polyethers macrocycliques comme inhibiteurs de la ftl3 and jak | |
| CN115677696B (zh) | 一种苯并萘啶衍生物的制备方法 | |
| CN113135940B (zh) | 一种苯并噻唑并嘧啶环化合物及其制备方法和用途 | |
| CN114181182B (zh) | 一种多取代的4h-吡喃类化合物的合成方法 | |
| Wang et al. | One-Pot Synthesis of (Guaiazulen-1-yl) furan Derivatives from Guaiazulene and 1, 4-Diaryl-2-butene-1, 4-diones | |
| CN108530385B (zh) | 一种1,3-苯并硫氮杂*类化合物的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |