CN108602039A - 制备微胶囊的方法 - Google Patents

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H·维特勒
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Abstract

制备微胶囊的方法，包括如下步骤：(a)通过混合如下组分制备含水双相体系：(i)组分(a1)，其包含选自由聚乙二醇乙烯基乙酸酯梳形聚合物、聚羧酸酯、聚醚、聚天冬氨酸盐、聚乙烯基吡咯烷酮、聚胺和聚赖氨酸组成的聚合物组的组分A；其中组分(a1)在23℃下为单相体系，如果与水按重量比为1:99至99：1混合，则在23℃下形成单相体系，和(ii)组分(a2)，其包含水和水溶性组分B，其中水溶性组分B不同于组分A，并且其中(a2)在23℃下为单相体系，和(iii)至少一种单体(a3)，和(iv)任选地至少一种引发剂(a4)，其中(a1)、(a2)、(a3)和(a4)可以以任何顺序或同时混合在一起，然后(b)任选地剪切双相体系以形成乳液，和(c)单体(a3)的聚合。

Description

制备微胶囊的方法
本发明涉及制备微胶囊的方法。
本发明还涉及将酶包封在微胶囊中的方法，以及根据所述方法制备的微胶囊。
此外，本发明还涉及根据所述方法制备的包含至少一种酶的含水微胶囊的含水分散体。
本发明公开了一种包封用作活性成分的至少一种聚合物或用作活性成分的至少一种聚合物与至少一种酶的组合的方法。通过使用基于乳液的反应性包封技术包封活性成分，可以扩展这些活性成分的应用范围。例如酶的包封提供了酶在配制剂中的增强的稳定性，并防止酶在实际应用之前与配制剂的其他成分相互作用。
两种主要技术是已知的基于乳液的反应性微包封：水包油和油包水微包封。第一种(水包油微包封)通常用于包封非极性活性成分。第二种(油包水微包封)用于包封极性(即水溶性)活性物。对于油包水微包封，将水溶性活性物在壁形成组分(例如单体或反应性聚合物)存在下乳化于疏水相(例如在油中)中。当将油包水包封技术应用于酶时，酶必须能够在有机/含水双相体系的疏水相存在下存在而不会变性，这是不容易实现的。通过形成组分的反应，获得了包含分散在疏水相中的活性成分的微胶囊。然而，对于一些含有微胶囊的产品配制剂，由于毒理学、监管或环境原因，疏水溶剂如矿物油(链烷烃、环烷烃和芳烃)、正己烷和环己烷是严重的缺点。
除了油包水和水包油体系之外，水包水(含水双相)体系是已知的。水包水体系可以通过在含有水溶性聚合物的含水体系中通过例如加入盐而引发相分离，得到含有水溶性聚合物的水相和含有溶解盐的另一水相来获得。这些水包水乳液体系主要用于酶的分离和纯化。
已知用于在喷雾干燥过程中稳定和包封蛋白质的含有聚乙烯醇和葡聚糖的含水双相体系(ELVERSSON，J.，MILLQVIST-FUREBY，A.Journal of Pharmaceutics 2005，第294卷(1-2)，第73-87页)。
对于一系列8种电解质和聚乙二醇，描述了电解质对含水双相体系中的聚合物的盐析影响(HEY，M.，JACKSON，D.，DANIEL，P.，YAN，H.Polymer 2005，第46卷(8)，第2567-2572页)。
JP48043421教导了用有机羟基化合物如聚乙烯醇在有机溶剂如甲苯中微包封水溶性无机化合物如硫酸铵、氯化钠或碳酸钠。
JP50148584教导了在含有糖、盐、工艺添加剂(如乙基纤维素)和单体(如苯乙烯)的油包水体系中微包封酶制剂。在聚合和蒸发溶剂后获得酶微胶囊。
CN102532375描述了通过在无机盐水溶液中水包水聚合制备聚丙烯酰胺微球，其中线性聚合物作为稳定剂，且丙烯酰胺作为基础单体。
US2009/0269333公开了非两亲物基水包水乳液组合物，其包含包封非两亲性易溶内消旋配合体(mesogene)的水溶性聚合物。
DATABASE WRI，Week 201208，Thomson Scientific，London，GB；AN 2012-A89719和JP 2012 011269提供了一种制备水溶性物质包封的水凝胶胶囊的方法。水凝胶胶囊具有包含如下的结构：外壳层(II)；和在外壳层(II)的内部形成并填充有水相(W1)的中空部分(I)。
EP 0 842 657 A1公开了一种制备用于控制释放的微球的方法，该方法包括由至少两种水溶性聚合物形成含水双相体系，其中这些聚合物中的至少一种是可交联的。
需要一种可应用于宽范围的活性成分而无在最终体系中的疏水(油)组分的缺点的包封技术。
还需要一种包封宽范围活性成分的方法。即使可以在含水双相体系中稳定蛋白质，使得对于特殊物质如易溶内消旋配合体的包封，可使所得体系喷雾干燥并可以在喷雾干燥的同时获得包封的蛋白质，缺少由含水双相体系制备包封材料的更通用方法。通过利用含水双相体系纯化酶是众所周知的，但是不存在将酶包封在所述体系中的方法。
本发明的目的是满足这些需求。
本发明提供了如下文所述且如权利要求所限定的技术方案。
为了获得本发明微胶囊，进行包括以下步骤的制备微胶囊的方法：
(a)通过混合如下组分制备含水双相体系：
(i)包含选自由如下组成的聚合物组的组分A的组分(a1)：聚乙二醇乙烯基乙酸酯梳形聚合物、聚羧酸酯、聚醚、聚天冬氨酸盐(polyaspartate)、聚乙烯基吡咯烷酮、聚胺和聚赖氨酸；
其中组分(a1)在23℃下为单相体系，且如果与水按重量比为1:99至99:1混合，则在23℃下形成单相体系，和
(ii)含有水和水溶性组分B的组分(a2)，其中水溶性组分B不同于组分A，并且其中(a2)在23℃下为单相体系，和
(iii)至少一种单体(a3)，和
iv)任选地至少一种引发剂(a4)，
其中(a1)、(a2)、(a3)和(a4)可以以任何顺序或同时混合在一起，然后
(b)任选地剪切双相体系以形成乳液，和
(c)单体(a3)的聚合。
不含疏水溶剂如油的通过本发明方法获得的微胶囊是可行的。无疏水溶剂存在使得可将包封的活性成分用于目前由于毒理学、监管或环境限制无法应用的应用中。与目前用于包封的疏水溶剂不相容的宽范围活性成分变得可用于使用本发明方法的包封。额外地，由于所施用的温和反应条件和作为该方法中唯一溶剂的水的限制，可以使用本发明方法包封由于其对溶剂或反应条件的敏感性目前不能包封的物质。
在本发明的上下文中，术语活性成分应理解为如下物质，其用于应用中时，与在所述应用中不施用该物质时相比，改善了在所述施用期间获得的至少一种结果。实例为酶。
根据本发明的微胶囊可包含任何颗粒，其至少包含组分A的聚合物和在聚合过程中由至少一种单体(a3)形成的聚合物。在一个实施方案中，微胶囊可包含核-壳胶囊，其中核包含聚合物组分A，且壳包含在聚合过程中由至少一种单体(a3)形成的聚合物。在另一实施方案中，微胶囊可包含分布在整个颗粒体积上的具有聚合物组分A和在聚合期间由至少一种单体(a3)形成的聚合物的连续基质结构。在整个颗粒体积中，至少两种聚合物的分布可以是均匀或非均匀的。
本发明术语含水双相体系描述了如下体系，其中在一个体系中可以观察到两个单独的水相。在两种组分(a1)和(a2)混合期间或之后形成含水双相体系。在分离相的混合期间自发或通过施加剪切力形成稳定乳液。制备乳液的剪切速率可为150-20000rpm，制备乳液的搅拌时间可为1-180分钟，并且可使用锚式搅拌叶片、MIG-搅拌器或高剪切搅拌器制备乳液。根据本发明，当在制备乳液后，在23℃的储存温度下在6小时内没有观察到相分离时，乳液被评定为稳定的。
组分(a1)至(a4)的混合可以以任何顺序或同时进行。任何一种组分可以与任何一种其他组分或已经存在的组分混合物一起倾倒、喷雾和/或混合。混合可以通过在用于混合的容器中搅拌、喷雾、振动或在混合过程中引起湍流的任何物理装置来实现。
组分(a1)包含组分A，其选自由如下组成的组：聚乙二醇乙烯基乙酸酯梳形聚合物，聚羧酸盐，聚醚，聚天冬氨酸盐，聚乙烯基吡咯烷酮，聚胺和聚赖氨酸。
聚天冬氨酸盐可以不经中和、部分中和或完全中和(用碱，优选氨或碱性氢氧化物，更优选氢氧化钠)。
聚天冬氨酸盐的实例给于WO2015036325 A1、WO2015036292 A1、WO2015036344A1、US5508434和其中引用的文献中。
聚赖氨酸的实例给于WO2007060119A1和WO2000043483以及其中引用的文献中。
聚乙二醇乙烯基乙酸酯梳形聚合物的实例给于WO2007138053和WO2013132042以及其中引用的文献中。
聚羧酸盐可以是聚甲基丙烯酸盐和/或聚丙烯酸盐，其或者未中和、部分中和或者完全中和(用碱，用铵或碱性氢氧化物或用氢氧化钠)。聚羧酸盐可以是聚丙烯酸，其或者未中和、部分中和或者完全中和(用碱，用铵或碱性氢氧化物或用氢氧化钠)。在一个实施方案中，聚羧酸盐可以是聚丙烯酸，其用氢氧化钠部分或完全中和。
在一个实施方案中，聚醚可为聚亚烷基二醇或聚乙二醇。
在一个实施方案中，聚胺可为聚亚烷基亚胺或聚乙烯亚胺。
组分(a1)的特征可在于它在23℃下是单相的。为了确定组分(a1)是否是单相的，将组分A溶解在水中，在23℃下储存6小时，然后测量溶液的浊度指数。浊度指数如ISO7027:1999(水质-浊度测定)中所述测量，且所得浊度以福尔马林浊度单位(formazinnephlometric unit，FNU)表示。如果溶液的浊度等于或小于20FNU，则该溶液被认为是单相的。额外地，组分(a1)可以用水以1份组分(a1)：99份水至99份组分(a1)：1份水的重量比稀释，同时保持单相。用水稀释组分(a1)以实验室规模进行，其中对于实际目的，组分(a1)和用于稀释的水的总体积不超过500ml。将组分(a1)和水均回火至23℃。将组分(a1)的样品置于合适的烧杯中并在具有磁棒的实验室搅拌器上以50-100rpm搅拌。将为测试所加的水量在5-20秒内加入组分(a1)中，并将所得稀溶液搅拌30分钟。在搅拌后，将溶液在23℃下储存6小时，然后如上所述测量溶液的浊度指数。如果溶液的浊度等于或小于20FNU，则该溶液被认为是单相的。为了确定合适的聚合物及其在组分(a1)中的适用浓度范围，可将聚合物在23℃下以不同浓度溶于水中，其中将溶液在23℃下储存6小时，然后测量各溶液的浊度指数。如上所述测量浊度指数。如果溶液的浊度等于或小于20FNU，则该溶液被认为是单相的。浊度等于或小于20FNU的聚合物浓度低于根据上述方法测量的最高浓度的所有溶液均可用作本发明的组分(a1)。
组分A的固体含量可以用奥豪斯卤素水分测定仪(Ohaus Halogen MoisutreAnalyzer)测定。该仪器通过热重分析原理通过测量样品的重量，同时使其在140℃下加热直至获得平衡重量操作。固体含量通过将干燥前的样品重量除以干燥后的平衡样品重量计算并以重量百分比表示。组分(a1)中组分A的固体含量为0.1-70重量％，优选1-60重量％，更优选5-50重量％，最优选10-40重量％。
组分(a2)的特征可在于它在23℃下是单相的。可以如组分(1)所述确定组分(a2)是否是单相。组分(a2)含有水和水溶性组分B。当在具有磁力搅拌器的磁力搅拌器上以50-100rpm搅拌的同时使10g组分B的样品在23℃下在6小时内完全溶于100g水中时，组分B归因于根据本说明书的“水溶性”性能。浊度指数如ISO 7027：1999(水质-浊度测定)中所述测量，且所得浊度以福尔马林浊度单位(FNU)表示。如果溶液的浊度等于或小于20FNU，则组分B被认为是水溶性的。
组分B不同于组分(a1)中使用的组分A。
在本发明的一个实施方案中，组分B可以是选自式K(a+) bN(b-) a的水溶性盐，其中阳离子K选自铵、钾、钠、镁和钙，且阴离子N选自硫酸根、氟、氯、溴、碘、磷酸根、乙酸根、硝酸根和甲磺酸根，其中a和b代表作为自然数的各离子电荷的绝对值和盐中各离子的化学计量值。在一个实施方案中，阳离子可选自铵、钾和钠。在另一实施方案中，阳离子可以是铵。在一个实施方案中，阴离子可选自硫酸根和氯。在另一实施方案中，阳离子可以是硫酸根。
组分(a2)中的组分B的固体含量可以用奥豪斯卤素水分测定仪测定。该仪器通过热重分析原理通过测量样品的重量，同时使其在140℃下加热直至获得平衡重量操作。固体含量通过将干燥前的样品重量除以干燥后的平衡样品重量计算并以重量百分比表示。当组分B是水溶性盐时，组分(a2)中的组分B的固体含量为至少0.1重量％，优选至少1重量％，更优选至少5重量％，最优选至少10重量％。
在本发明的另一实施方案中，组分B可以是选自由基于氧化乙烯和氧化丙烯的嵌段共聚物和烷基聚乙二醇醚组成的组的非离子表面活性剂。在一个实施方案中，氧化乙烯和氧化丙烯的嵌段共聚物含有小于80个氧化乙烯单元。在另一实施方案中，氧化乙烯和氧化丙烯的嵌段共聚物含有小于50个氧化乙烯单元。在另一实施方案中，氧化乙烯和氧化丙烯的嵌段共聚物含有小于25个氧化乙烯单元。在一个实施方案中，烷基聚乙二醇醚可选自由格尔伯特醇乙氧基化物和脂肪酸乙氧基化物组成的组。最优选地，烷基聚乙二醇醚是C10格尔伯特醇乙氧基化物。
组分(a2)中的组分B的固体含量可以用奥豪斯卤素水分测定仪测定。该仪器通过热重分析原理通过测量样品的重量，同时使其在140℃下加热直至获得平衡重量操作。固体含量通过将干燥前的样品重量除以干燥后的平衡样品重量计算并以重量百分比表示。当组分B是非离子表面活性剂时，组分(a2)中组分B的固体含量为1-90重量％，优选10-85重量％，更优选20-80重量％，最优选40-60重量％。
至少一种单体(a3)用于包封在含水双相体系中形成的乳液。在一个实施方案中，至少一种单体(a3)可选自由如下组成的组：丙烯酸的C1-C24烷基酯，丙烯酸的C1-C24缩水甘油酯，甲基丙烯酸的C1-C24烷基酯，甲基丙烯酸的C1-C24缩水甘油酯，具有羟基的丙烯酸酯，具有羧酸基团的丙烯酸酯，具有羟基的甲基丙烯酸酯，具有羧酸基团的甲基丙烯酸酯，烯丙基葡糖酰胺和在分子中具有两个或更多个烯属不饱和双键的单体。
在本发明的一个实施方案中，丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-C24烷基酯可选自由如下组成的组：丙烯酸甲基酯，丙烯酸乙基酯，丙烯酸正丙基酯和丙烯酸正丁酯。
在本发明的另一实施方案中，可选择甲基丙烯酸缩水甘油酯。
在本发明的另一实施方案中，丙烯酸和甲基丙烯酸的具有羟基的酯可选自由如下组成的组：2-羟乙基丙烯酸酯，2-羟乙基甲基丙烯酸酯，羟丁基丙烯酸酯，羟丁基甲基丙烯酸酯，二乙二醇单丙烯酸酯和二乙二醇单甲基丙烯酸酯。
在本发明的另一实施方案中，在分子中具有两个或更多个烯属不饱和双键的单体可用作交联剂。在分子中具有两个烯属不饱和双键的单体的实例是二乙烯基苯和二乙烯基环己烷，并且优选二醇与丙烯酸或甲基丙烯酸的二酯，以及这些二醇的二烯丙基和二乙烯基醚。其他实例是乙二醇二丙烯酸酯，乙二醇二甲基丙烯酸酯，1,3-丁二醇二甲基丙烯酸酯，二乙二醇二丙烯酸酯，二丙二醇二丙烯酸酯，甲代烯丙基甲基丙烯酰胺，丙烯酸烯丙酯和甲基丙烯酸烯丙酯。特别优选丙二醇二丙烯酸酯，丁二醇二丙烯酸酯，戊二醇二丙烯酸酯和己二醇二丙烯酸酯和相应的甲基丙烯酸酯。具有三个或更多个，通常为3、4或5个烯属不饱和基团的单体是不饱和基团，例如三羟甲基丙烷三丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯，季戊四醇三烯丙基醚，季戊四醇四烯丙基醚，季戊四醇三丙烯酸酯和季戊四醇四丙烯酸酯，以及它们的工业级混合物。
例如季戊四醇四丙烯酸酯通常以与季戊四醇三丙烯酸酯和少量低聚产物的混合物存在于工业级混合物中。在一个实施方案中，在分子中具有两个或更多个烯属不饱和双键的单体可选自由如下组成的组：季戊四醇三丙烯酸酯，丁二醇二丙烯酸酯和乙二醇二甲基丙烯酸酯。
单体(a3)可以0.1-60重量％、1-50重量％、2-40重量％或5-20重量％的单体(a3)与组分A的比例存在。
可以使用的聚合引发剂(a4)可以是在聚合条件下分解成自由基的所有化合物，例如过氧化物、氢过氧化物、过硫酸盐、偶氮化合物和所谓的氧化还原引发剂。合适的可热活化的自由基引发剂或氧化还原引发剂对的氧化组分尤其是过氧和偶氮类的那些。这些包括过氧化氢、过乙酸、氢过氧化叔丁基，过氧化二叔丁基，过氧化二苯甲酰基，氢过氧化苯甲酰基，过氧化2,4-二氯苯甲酰基，2,5-二甲基-2,5-双(氢过氧基)己烷，过苯甲酸，过氧新戊酸叔丁酯，过乙酸叔丁酯，过氧化二月桂酰基，过氧化二辛酰基，过氧化二硬脂酰基，过氧化二苯甲酰基，过氧二碳酸二异丙酯，过氧二碳酸二癸酯，过氧二碳酸二-二十烷酯，过苯甲酸二叔丁酯，偶氮二异丁腈，2,2'-偶氮二-2,4-二甲基戊腈，2,2'-偶氮二(2-脒基丙烷)二盐酸盐，2,2'-偶氮二(N，N-二甲基异丁脒二盐酸盐，2-(氨基甲酰基偶氮)异丁腈，4,4'-偶氮二(4-氰基戊酸)和2,2'-偶氮二[2-(2-咪唑啉-2-基)丙烷]二盐酸盐，过硫酸铵，过硫酸钾，过硫酸钠和过磷酸钠。在某些情况下，使用不同聚合引发剂的混合物如过氧化氢和过二硫酸钠或过二硫酸钾的混合物是有利的。过氧化氢和过二硫酸钠的混合物可以以任何所需比例使用。
氧化还原引发剂是指包含氧化剂如过氧二硫酸的盐，过氧化氢或有机过氧化物如氢过氧化叔丁基和还原剂的引发剂体系。还原剂的实例是硫化合物，例如连二亚硫酸钠、羟甲基亚磺酸钠和亚硫酸氢盐与丙酮的加合物，氮和磷化合物如亚磷酸、次磷酸盐和次膦酸盐，连二次硝酸二叔丁基酯和连二次硝酸二枯基酯，肼和水合肼以及抗坏血酸。氧化还原引发剂体系可包含加入少量氧化还原金属盐如铁盐、钒盐、铜盐、铬盐或锰盐，例如抗坏血酸/硫酸铁(II)/过二硫酸钠氧化还原引发剂体系。
在一个实施方案中，引发剂或引发剂的混合物选自由如下组成的组：过氧化物，氢过氧化物，过硫酸盐，偶氮化合物和氧化还原引发剂。在一个实施方案中，引发剂可选自由如下组成的组：过氧化氢，氧化还原引发剂抗坏血酸/硫酸铁(II)与过氧化氢和2,2'-偶氮双[2-(2-咪唑啉-2-基)丙烷]二盐酸盐。所述聚合引发剂可以以常规量使用，例如其量基于待聚合的单体为0.01-5mol％，优选0.1-2.5mol％。
在单体(a3)的聚合期间，在含水双相体系中由组分(a1)和(a2)形成的相可以是单相的。
双相水包水体系的聚合通常可在20-100℃，优选40-90℃下进行。聚合通常在标准压力下进行，但也可在升高或降低的压力如0.5-20巴下进行。聚合速率可以以已知的方式通过选择温度和聚合引发剂量控制。在达到聚合温度后，聚合适当地持续一段时间，例如2-6小时，以完成单体的转化。
可特别优选如下操作方式，其中在聚合过程中，聚合反应混合物的温度连续或周期性地变化，例如连续或周期性地增加。例如，这可以借助温度升高的程序来进行。
为此，总聚合时间可以分为两个或更多个时期。第一聚合时期的特征在于聚合引发剂的缓慢分解。在第二聚合时期和任何其他聚合时期，使反应混合物的温度升高，以加速聚合引发剂的分解。温度可以在一个步骤或两个步骤或更多个步骤中增加，或以线性或非线性方式连续增加。聚合的开始和结束之间的温差可高达60℃。该温差通常为3-40℃，优选3-30℃。
随后通过上述程序之一获得的微胶囊分散体可以以常规方式喷雾干燥。为了促进喷雾干燥的微胶囊的再分散，可在喷雾干燥之前任选地将额外量的乳化剂和/或保护胶体加入分散体中。合适的乳化剂和保护胶体是上文就微胶囊分散体的制备所述的那些。含水微胶囊分散体通常在热空气气流中雾化，该热空气气流与喷雾以并流或对流，优选以并流方式传导。热空气气流的入口温度通常为100-200℃，优选120-160℃，且空气气流的出口温度通常为30-90℃，优选60-80℃。含水微胶囊分散体可以例如通过单口或多口喷嘴或通过转盘喷雾。
喷雾干燥的微胶囊通常使用旋风分离器或过滤分离器沉积。
任选地，可以将至少一种工艺添加剂加入含水双相体系中。在一个实施方案中，工艺添加剂可以是保护胶体。在一个实施方案中，工艺添加剂可选自由如下组成的组：菊粉，烷基多苷和羧烷基纤维素。在一个实施方案中，工艺添加剂可选自由如下组成的组：羧甲基纤维素，C8-10烷基葡糖苷和菊粉月桂基氨基甲酸酯。在任何或所有步骤(a)、(b)和/或(c)中，可以加入至少一种工艺添加剂。
任选地可以将至少一种酶加入组分(a1)中。
酶可以以总酶中的不同浓度的活性酶蛋白一起使用。
微胶囊中的总酶重量与总聚合物重量之比可以为10:1-1:10000、9:1-1:500、5:1-1:200或1.5:1-1:100。
在一个实施方案中，活性酶蛋白的量基于微胶囊中总聚合物为0.1-20重量％，0.1-15重量％，0.2-10重量％或1.0-5重量％。
合适酶的实例包括但不限于半纤维素酶，过氧化物酶，蛋白酶，纤维素酶，木聚糖酶，脂酶，磷脂酶，酯酶，角质酶，果胶酶，甘露聚糖酶，果胶酸裂解酶，角蛋白酶，还原酶，氧化酶，酚氧化酶，脂氧合酶，木质酶，支链淀粉酶，单宁酶，戊聚糖酶，malanase，β-葡聚糖酶，阿拉伯糖苷酶，透明质酸酶，软骨素酶，漆酶，核酸酶和淀粉酶或其混合物。
在一个实施方案中，优选的酶可包括蛋白酶。合适的蛋白酶包括金属蛋白酶和丝氨酸蛋白酶，包括中性或碱性微生物丝氨酸蛋白酶，例如枯草杆菌蛋白酶(EC3.4.21.62)。合适的蛋白酶包括动物、植物或微生物来源的那些。在一个方面，该合适蛋白酶可具有微生物来源。合适的蛋白酶包括上述合适蛋白酶的化学或遗传修饰的突变体。在一个方面，合适的蛋白酶可以是丝氨酸蛋白酶，例如碱性微生物蛋白酶或/和胰蛋白酶型蛋白酶。合适的中性或碱性蛋白酶的实例包括：
(a)枯草杆菌蛋白酶(EC3.4.21.62)，包括来自芽孢杆菌的那些，例如如美国专利No.6,312,936B1、美国专利No.5,679,630、美国专利No.4,760,025、美国专利No.7,262,042和WO09/021867中所述的迟缓芽孢杆菌(bacillus lentus)、嗜碱芽孢杆菌(B.alkalophilus)、枯草芽孢杆菌(B.subtilis)、解淀粉芽孢杆菌(B.amyloliquefaciens)、短小芽孢杆菌(B.pumilus)和吉布森芽孢杆菌(B.gibsonii)。主要代表是来自解淀粉芽孢杆菌(称为BPN')和地衣芽孢杆菌(Bacillus licheniformis)(称为枯草杆菌蛋白酶Carlsberg)、丝氨酸蛋白酶PB92、枯草杆菌蛋白酶147和/或309(由丹麦鲍斯韦Novozymes A/S以商品名出售)的枯草杆菌蛋白酶以及来自迟缓芽孢杆菌，特别是来自迟缓芽孢杆菌(DSM 5483)的枯草杆菌蛋白酶，以及通过这些酶的诱变可获得的每种变体。实例如WO 89/06276和EP 0 283 075、WO 89/06279、WO 89/09830、WO 89/09819和W09106637中所述。由于催化活性氨基酸，枯草杆菌蛋白酶类型的蛋白酶(枯草杆菌酶，亚肽酶，EC 3.4.21.62，2014年9月9日有效)被归类为属于丝氨酸蛋白酶。它们由微生物天然产生和分泌，特别是由芽孢杆菌属产生和分泌。它们用作非特异性内肽酶，即它们水解位于肽或蛋白质内的任何酸酰胺键。它们的pH最佳值通常处于明显的碱性范围内。例如，在文章"Subtilases:Subtilisin-like Proteases"，R.Siezen，第75-95页"Subtilisinenzymes"，R.Bott和C.Betzel编辑，New York，1996中提供了对该族的综述。枯草杆菌蛋白酶适用于多种可能的技术用途，特别是作为洗涤剂或清洁剂的活性成分。该类丝氨酸蛋白酶具有共同的氨基酸序列，其定义催化三联体，其将它们与胰凝乳蛋白酶相关类的丝氨酸蛋白酶区分。
(b)胰蛋白酶样或胰凝乳蛋白酶样蛋白酶，例如胰蛋白酶(例如猪或牛来源的)，包括如WO 89/06270中所述的镰孢菌蛋白酶(fusarium protease)以及如WO 05/052161和WO05/052146中所述的衍生自纤维菌属(Cellumonas)的胰凝乳蛋白酶。
枯草杆菌蛋白酶和胰凝乳蛋白酶相关的丝氨酸蛋白酶均具有包含天冬氨酸、组氨酸和丝氨酸的催化三联体。在枯草杆菌蛋白酶相关蛋白酶中，由氨基端至羧基端读取的这些氨基酸的相对顺序是天冬氨酸-组氨酸-丝氨酸。然而，在胰凝乳蛋白酶相关蛋白酶中，相对顺序是组氨酸-天冬氨酸-丝氨酸。因此，本文的枯草杆菌蛋白酶是指具有枯草杆菌蛋白酶相关蛋白酶的催化三联体的丝氨酸蛋白酶。
(c)金属蛋白酶，包括衍生自描述于WO 07/044993A2中的解淀粉芽孢杆菌的那些，描述于US 20110104786 A1中的中性蛋白酶NprE(EC：3.4.24.28)和描述于EP 2205732 A2中的蛋白酶T(Thermolysin)(Danisco US Inc.，现为杜邦营养与健康)。
合适的市售蛋白酶包括以商品名 LIQUANASESAVINASE 和由NovozymesA/S(丹麦)销售的那些，以商品名 (EFFECTENZTMP)、PURAFECT(PREFERENZTMP)、PURAFECT (EXCELLENCETMP)和PURAFECT以Genencor International销售的那些，和以商品名和由Solvay Enzymes销售的那些。
合适的α-淀粉酶包括细菌或真菌来源的那些。包括化学或遗传修饰的突变体(变体)。优选的碱性α-淀粉酶衍生自芽孢杆菌菌株，例如地衣芽孢杆菌、解淀粉芽孢杆菌、嗜热脂肪芽孢杆菌(Bacillus stearothermophilus)、枯草芽孢杆菌或其他芽孢杆菌属，例如芽孢杆菌属NCIB 12289、NCIB 12512、NCIB 12513、DSM 9375(美国专利No.7,153,818)DSM12368、DSMZ no.12649、KSM AP1378(WO 97/00324)、KSM K36或KSM K38(EP 1,022,334)。
合适的市售α-淀粉酶包括 TERMAMYL STAINZYME和(Novozymes A/S，Bagsvaerd，丹麦)、AT 9000 Biozym Biotech Trading GmbH Wehlistrasse27b A-1200 Wien Austria、(EFFECTENZTMS)、OPTISIZE HT和PURASTAR(Genencor International Inc.，Palo Alto，Calif.，现为杜邦营养与健康部分)和(Kao，14-10Nihonbashi Kayabacho，1-chome，Chuo-ku Tokyo 103-8210，日本)。在一个方面，合适的淀粉酶包括和STAINZYME及其混合物。
在本发明的一个实施方案中，该类酶可以选自由如下组成的组：脂肪酶，包括“第一循环脂肪酶”，例如美国专利No.6,939,702 B1和美国专利申请2009/0217464中所述的那些。在一个方面，脂肪酶是第一洗涤脂肪酶，优选来自疏棉状嗜热丝孢菌(Thermomyceslanuginosus)的野生型脂肪酶的变体，其包含一个或多个T231R和N233R突变。野生型序列是Swissprot登录号Swiss-Prot 059952(源自疏棉状嗜热丝孢菌(Humicola lanuginosa))的269个氨基酸(氨基酸23-291)。优选的脂肪酶包括以商品名和销售的那些。
在一个方面，其他优选的酶可包括显现出内-β-1,4-葡聚糖酶活性的微生物衍生的内切葡聚糖酶(EC 3.2.1.4)，包括芽孢杆菌属成员内源的细菌多肽，其具有与美国专利7,141,403B2中的氨基酸序列SEQ ID NO：2至少90％、94％、97％和甚至99％的同一性的序列及其混合物。合适的内切葡聚糖酶以商品名和(Novozymes A/S，Bagsvaerd，丹麦)出售。
在另一实施方案中，酶可包括以商品名 销售的果胶酸裂解酶和以商品名(均来自Novozymes A/S，Bagsvaerd，丹麦)和 (Genencor International Inc.，PaloAlto，Calif.)销售的甘露聚糖酶。
在一个实施方案中，酶可选自由如下组成的组：氧化还原酶，转移酶，水解酶，裂解酶，异构酶和脂肪酶。
本发明还包括根据上述方法制备的微胶囊。
本发明还包括根据上述方法制备的微胶囊的含水分散体，其中所述微胶囊包含：
(I)至少1％重量的水，和
(II)选自由如下组成的组的酶：氧化还原酶，转移酶，水解酶，裂解酶，异构酶和脂肪酶，
其中微胶囊的平均粒度小于35μm。
微胶囊的水含量可以如下测定：通过过滤将含水分散体的微胶囊与水分离，并在40℃和大气压下干燥12小时。将样品转移至与Coulometer 831 KF连接的Metrohm 860KFThermoprep单元中。将样品加热至140℃，所得水蒸气通过恒定的氮气流除去并转移至滴定装置中。水含量通过Karl-Fischer滴定测定。
微胶囊的水含量可以为至少1重量％、5重量％、10重量％或20重量％。
可以如下以福尔马林浊度单位测量浊度：浊度可以如ISO 7027：1999中所述使用来自Hach的Trübungsphotometer LTP 4测量。
粒度范围为0.01-10.0μm的福尔马林初级标样用于校准。该标样使用干净的A级玻璃器皿制备，并用RO/DI水稀释。紧邻在测量之前将各测量的样品彻底混合。
平均粒度可通过以下方法确定：
通过使用Malvern测量平均粒度。使用Malvern Particle Sizer 3600E型或Malvern Master-sizer 2000测定微胶囊分散体的粒度。D10值意指10％的颗粒具有高达该值的粒度(根据体积平均值)。因此，D50意指50％的颗粒和D90意指90％的颗粒具有小于/等于该值的粒度(根据体积平均值)。
通过使用光学显微镜测量平均粒度可以如下进行：微胶囊尺寸(算术平均值，所有尺寸的总和除以颗粒数)可以通过光学显微镜(Leica DM 5000 B)测定且直径测量来自3个批料(在每个批料中测量100个胶囊)。使用已知的科学图像分析软件(Leica ApplicationSuite V3.8)进行直径测量。D50意指50％的颗粒具有小于/等于该值的粒度。
通过光学显微镜测量的微胶囊的平均粒度可小于35μm、小于25μm、小于20μm或小于10μm。
含水分散体优选可包含具有核-壳结构的微胶囊。壳可以通过至少一种单体(a3)的聚合形成。在一个实施方案中，形成壳的所得聚合物可以是在1小时的时间间隔内在1-12的pH范围内不溶于水的聚合物。使用SUPREMA组合超高(PSS)色谱柱通过尺寸排阻色谱(SEC)测定聚合物的不溶性。聚合物分析在含水缓冲洗脱剂中进行。以窄摩尔质量标样(Pullulan，摩尔质量范围342-2560000g/mol，PSS)获得校准。
根据本发明的微胶囊可用于例如典型的织物和家庭护理应用。
附图说明
图1显示了如实施例1中所述制备的微胶囊的核-壳结构的低温扫描电子显微镜图片。
实施例：
实施例的描述中使用以下缩写：
PE6200-氧化丙烯和氧化乙烯的嵌段共聚物
PEG/VAC-聚乙二醇和乙酸乙烯酯接枝共聚物
WalocelTMCRT 2000 PA-羧甲基纤维素
Savinase Ultra 16L-液体蛋白酶，具有4-甲酰基苯基硼酸
MMA-甲基丙烯酸甲酯
EHA-丙烯酸乙基己酯
DMAA-N,N-二甲基丙烯酰胺
MAA-甲基丙烯酸
TMPTA-三羟甲基丙烷三丙烯酸酯
Wako VA 44-2,2'-偶氮双[2-(2-咪唑啉-2-基)丙烷]二盐酸盐
PlantacareUP-椰基葡糖苷
Inutec SL 1-菊粉月桂基氨基甲酸酯
Trilon C-二亚乙基三胺五乙酸五钠盐(DTPA-Na5)
实施例1的程序：
由组分(a1)和工艺添加剂制备预混物(I)。将预混物(I)、组分(a2)和单体(a3)借助高剪切混合器以20000rpm在室温下合并并乳化1分钟。然后，将反应混合物转移至装有锚式搅拌器的反应器中，并以250rpm的速度搅拌。在搅拌5分钟后，在1分钟内将引发剂(a4)加入反应混合物中。将反应混合物的温度从室温升至50℃(10分钟内)。将温度在50℃下保持24小时。然后将搅拌速度降至100rpm。将胶囊分散体冷却至室温。
实施例2-7的程序：
由组分(a1)和工艺添加剂制备预混物(I)。将预混物(I)、组分(a2)和单体(a3)借助高剪切混合器以20000rpm在室温下合并并乳化1分钟。然后，将反应混合物转移至装有锚式搅拌器的反应器中，并以250rpm的速度搅拌。在搅拌5分钟后，在1分钟内将Trilon C，50％的总抗坏血酸量，七水合硫酸铁(II)和50％量的总过氧化氢依次加入反应混合物中。将反应混合物的温度从室温升至30℃(10分钟内)。将温度在30℃下保持4小时。然后依次加入抗坏血酸量和过氧化氢的第二部分。将反应混合物在30℃下搅拌另外6小时。然后将搅拌速度降至100rpm并将胶囊分散体冷却至室温。
表1.实施例1至9.
对比例1的程序
由组分(a1)和工艺添加剂制备预混物(I)。将预混物(I)、组分(a2)和单体(a3)借助高剪切混合器以20000rpm在室温下合并并乳化1分钟。然后，将反应混合物转移至装有锚式搅拌器的反应器中，并以250rpm的速度搅拌。在搅拌5分钟后，在1分钟内将引发剂加入反应混合物中。将反应混合物的温度从室温升至50℃(10分钟内)。将温度在50℃下保持24小时。然后将搅拌速度降至100rpm。将胶囊分散体冷却至室温。
表2.对比例1.
对于实施例1-7，形成稳定的微胶囊分散体。对比例1导致不形成微胶囊。
表3.实施例1-7的平均粒度和水含量。
在表4中总结了在上述实施例中使用的单一组分的水溶液中的浊度。
表4.以FNU测量的浊度
测量的溶液 FNU
硫酸钠，40重量％水溶液 0.6
Pluronic PE6200，40重量％水溶液 2.4
Savinase Ultra 16L，40重量％水溶液 1.2
PEG/VAC，40重量％水溶液 2.7

Claims (16)

1.制备微胶囊的方法，包括如下步骤：
(a)通过混合如下组分制备含水双相体系：
(i)包含选自由如下组成的聚合物组的组分A的组分(a1)：聚乙二醇乙烯基乙酸酯梳形聚合物、聚羧酸酯、聚醚、聚天冬氨酸盐、聚乙烯基吡咯烷酮、聚胺和聚赖氨酸；
其中组分(a1)在23℃下为单相体系，且如果与水按重量比为1:99至99:1混合，则在23℃下形成单相体系，和
(ii)含有水和水溶性组分B的组分(a2)，其中水溶性组分B不同于组分A，并且其中(a2)在23℃下为单相体系，和
(iii)至少一种单体(a3)，和
iv)任选地至少一种引发剂(a4)，
其中(a1)、(a2)、(a3)和(a4)可以以任何顺序或同时混合在一起，然后
(b)任选地剪切双相体系以形成乳液，和
(c)单体(a3)的聚合。
2.根据前述权利要求中任一项的方法，其中组分(a1)中的组分A的固含量为0.1-70重量％。
3.根据前述权利要求中任一项的方法，其中组分B是选自式K(a+) bN(b-) a的水溶性盐，其中阳离子K选自铵、钾、钠、镁和钙，且阴离子N选自硫酸根、氟、氯、溴、碘、磷酸根、乙酸根、硝酸根和甲磺酸根，其中a和b代表作为自然数的各离子电荷的绝对值和盐中各离子的化学计量值。
4.根据权利要求3的方法，其中组分(a2)包含至少5重量％的水溶性盐。
5.根据权利要求1或2中任一项的方法，其中组分B是固体含量为20-80重量％的表面活性剂。
6.根据权利要求1、2或5中任一项的方法，其中组分B是选自由基于氧化乙烯和氧化丙烯的嵌段共聚物和烷基聚乙二醇醚组成的组的非离子表面活性剂。
7.根据前述权利要求中任一项的方法，其中在任何步骤(a)、(b)和/或(c)中加入选自由多糖如菊粉、烷基多苷和羧烷基纤维素组成的组的加工添加剂。
8.根据前述权利要求中任一项的方法，其中组分(a1)含有至少一种酶。
9.根据权利要求8的方法，其中酶选自由如下组成的组：氧化还原酶、转移酶、水解酶、裂解酶、异构酶和连接酶。
10.根据前述权利要求中任一项的方法，其中单体(a3)选自由如下组成的组：丙烯酸的C1-C24烷基酯，丙烯酸的C1-C24缩水甘油酯，甲基丙烯酸的C1-C24烷基酯，甲基丙烯酸的C1-C24缩水甘油酯，具有羟基的丙烯酸酯，具有羧酸基团的丙烯酸酯，具有羟基的甲基丙烯酸酯，具有羧酸基团的甲基丙烯酸酯，烯丙基葡糖酰胺和在分子中具有两个或更多个烯属不饱和双键的单体。
11.根据前述权利要求中任一项的方法，其中单体(a3)与组分A的比例为0.1-60重量％。
12.根据前述权利要求中任一项的方法，其中步骤(a4)的引发剂或引发剂混合物选自由如下组成的组：过氧化物，氢过氧化物，过硫酸盐，偶氮化合物和氧化还原引发剂。
13.根据权利要求1-12中任一项的方法制备的微胶囊。
14.根据权利要求8-12中任一项的方法制备的微胶囊的含水分散体，其中所述微胶囊包含：
(I)至少1％的水，和
(II)选自由如下组成的组的酶：氧化还原酶，转移酶，水解酶，裂解酶，异构酶和脂肪酶，
并且其中微胶囊的平均粒度通过光学显微镜测量小于35μm。
15.根据权利要求14的含水分散体，其中微胶囊的壳为在1小时的时间间隔内在1至12的pH范围内不溶于水的聚合物。
16.根据权利要求15的含水分散体，其中微胶囊的壁基于至少一种选自由如下组成的组的单体：丙烯酸的C1-C24烷基酯，丙烯酸的C1-C24缩水甘油酯，甲基丙烯酸的C1-C24烷基酯，甲基丙烯酸的C1-C24缩水甘油酯，具有羟基的丙烯酸酯，具有羧酸基团的丙烯酸酯，具有羟基的甲基丙烯酸酯，具有羧酸基团的甲基丙烯酸酯，烯丙基葡糖酰胺和在分子中具有两个或更多个烯属不饱和双键的单体。
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