CN108578683A - 利拉鲁肽在银屑病治疗药物中以及在2型糖尿病合并银屑病治疗药物中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及利拉鲁肽在银屑病治疗药物中以及在2型糖尿病合并银屑病治疗药物中的应用。本发明通过构建小鼠模型，研究利拉鲁肽对银屑病以及2型糖尿病合并银屑病的作用；在细胞及分子层面上探讨利拉鲁肽对银屑病可能的作用机制；选取2型糖尿病合并银屑病的患者，作为利拉鲁肽作用银屑病以及2型糖尿病合并银屑病的临床实验对象，记录和统计临床上2型糖尿病合并银屑病患者中，使用利拉鲁肽治疗及未使用利拉鲁肽者血糖指标和皮损面积PASI值，来进一步验证利拉鲁肽对银屑病的作用效果。本发明提供了一种新的治疗银屑病以及治疗2型糖尿病合并银屑病的药物利拉鲁肽，利拉鲁肽在治疗银屑病以及治疗2型糖尿病合并银屑病方面具有显著的效果。

Description

利拉鲁肽在银屑病治疗药物中以及在2型糖尿病合并银屑病 治疗药物中的应用

技术领域

本发明涉及医药制备领域，具体涉及利拉鲁肽在银屑病治疗药物中以及在2 型糖尿病合并银屑病治疗药物中的应用。

背景技术

银屑病是临床常见的皮肤病，表现为皮肤轻重程度不同的皮损和持续瘙痒、疼痛，给患者造成极大的心理创伤和生存质量的下降。

目前单纯治疗银屑病的药物主要包括传统药物和生物制剂。传统治疗药物主要包括糖皮质激素，维生素D以及紫外照射等，其疗效比较有限，靶向性差，副作用大，并且药物作用持续时间短。生物制剂主要包括免疫抑制剂类的药物，例如TNF-α抑制剂，IL-12/23抑制剂以及IL-17抑制剂。生物制剂在短期治疗效果上要明显好于传统药物，毒副作用相对较小，然而长期使用容易产生抗药性。

糖尿病可分为胰岛素依赖性糖尿病(1型糖尿病)及非胰岛素依赖型糖尿病 (2型糖尿病)，其中2型糖尿病占到了85％以上。自20世纪90年代以来，随着人们生活水平的不断提高，饮食结构由植物型向动物型转变，造成了糖尿病患者逐年增多。

当糖尿病合并银屑病则情况更加复杂，目前临床上治疗2型糖尿病合并银屑病的主要手段仍然是分别施治，这无疑加重了患者身体、心理和经济上的三重负担。

发明内容

本发明的目的在于提供利拉鲁肽在银屑病治疗药物中以及在2型糖尿病合并银屑病治疗药物中的应用。

本发明的目的通过如下技术方案实现：本发明通过构建小鼠模型，研究利拉鲁肽对银屑病以及2型糖尿病合并银屑病的作用，同时在细胞及分子层面上探讨利拉鲁肽对银屑病可能的作用机制，另外，选取2型糖尿病合并银屑病的这类患者，作为利拉鲁肽作用银屑病以及2型糖尿病合并银屑病的临床实验对象，通过记录和统计临床上2型糖尿病合并银屑病患者中，使用利拉鲁肽治疗及未使用利拉鲁肽者血糖指标和皮损面积PASI值，来进一步验证利拉鲁肽对银屑病的作用效果。

较之现有技术而言，本发明的优点在于：本发明提供了一种新的治疗银屑病以及治疗2型糖尿病合并银屑病的药物——利拉鲁肽，利拉鲁肽在治疗银屑病方面具有显著的效果，同时可以治疗2型糖尿病合并银屑病，长期使用此药物，无抗药性、效果明显、毒副作用小以及靶向性较好，另外，本发明为揭示利拉鲁肽对银屑病的作用机制和治疗方案上提供了新的思路，对于探究其本质，进而研究新的治疗药物具有重大意义。

附图说明

图1是患有2型糖尿病合并银屑病的患者A使用利拉鲁肽治疗前皮肤状态图，其中PASI为31.3。

图2是患者A使用利拉鲁肽治疗1个月后的皮肤状态图，其中PASI为13.5。

图3是患者A使用利拉鲁肽治疗3个月后的皮肤状态图，其中PASI为2.6。

图4是患者A正常皮肤的皮肤病理HE染色图。

图5是患者A治疗前银屑病皮肤的皮肤病理HE染色图。

图6是患者A使用利拉鲁肽治疗3个月后银屑病皮肤的皮肤病理HE染色图。

具体实施方式

下面结合说明书附图和实施例对本发明内容进行详细说明：

实施例1：临床研究

为了明确利拉鲁肽对2型糖尿病合并银屑病患者的血糖及银屑病症状的治疗效果，选取2型糖尿病合并银屑病患者作为研究对象，记录和统计临床上2 型糖尿病合并银屑病患者中，使用利拉鲁肽治疗及未使用利拉鲁肽者血糖指标和皮损面积PASI值。

其中，PASI的计算方法如下：

PASI(头部)＝0.1(红斑+浸润+脱屑)×皮损面积；

PASI(上肢)＝0.2(红斑+浸润+脱屑)×皮损面积；

PASI(躯干)＝0.3(红斑+浸润+脱屑)×皮损面积；

PASI(下肢)＝0.4(红斑+浸润+脱屑)×皮损面积；

PASI总分＝PASI(头部)+PASI(上肢)+PASI(上肢)+PASI(躯干)。

如图1-3为患有2型糖尿病合并银屑病的患者A的皮肤状态图，患者A在使用利拉鲁肽治疗前，患银屑病病史1年，患T2DM(2型糖尿病)病病史1个月。初始，先以0.6mg/d的剂量使用利拉鲁肽为患者A治疗2周，之后，将利拉鲁肽的剂量增加至1.2mg/d，整个利拉鲁肽治疗期持续3个月，观察利拉鲁肽治疗1个月后以及3个月后患者A的皮肤状态。如图1为患者A使用利拉鲁肽治疗前皮肤状态图，其中PASI为31.3。图2是患者A使用利拉鲁肽治疗1个月后的皮肤状态图，其中PASI为13.5。图3是患者A使用利拉鲁肽治疗3个月后的皮肤状态图，其中PASI为2.6。从图1-3可知，患者A利用银屑病治疗1个月后，银屑病病情大有好转，皮肤状态改善明显。患者A利用银屑病治疗3个月后，银屑病基本治愈，可见利拉鲁肽在治疗银屑病上具有显著的效果。

患者A使用利拉鲁肽治3个月后，其BMI、HbA1c、PASI、DLQI、CRP、血沉以及LDL-c变化状况见表1：

表1

从表格的数据以及患者A的皮肤状态图可知利拉鲁肽不仅在治疗2型糖尿病上具有显著的效果，而且在银屑病的治疗上以及2型糖尿病合并银屑治疗方面均具有显著的效果。

实施例2：对患者治疗前后皮肤病理HE染色

石蜡包埋患者A皮肤病灶标本，并行HE染色以及免疫组织化学染色，检查患者角质形成细胞增殖情况。

图4为患者A正常皮肤的皮肤病理HE染色图。从图4可以看出，复层表皮、表皮突、真皮乳头和真皮网状层，但银屑病病人健康皮肤比非银屑病病人明显增厚。

图5是患者A治疗前银屑病皮肤的皮肤病理HE染色图。从图5可看出患者A的皮肤，水肿渗出、中性粒细胞浸润、Munro微溃疡形成、棘层银屑病样增生以及板层型角化过度。

图6是患者A使用利拉鲁肽治疗3个月后银屑病皮肤的皮肤病理HE染色图。从图6可知，患者A使用利拉鲁肽治疗3个月后，皮肤水肿减轻、中性粒细胞减少、Munro微溃疡消失、角化厚度减轻，由此可知利拉鲁肽对银屑病患者具有良好的治疗效果。

除以患者A作为研究对象外，本发明的发明人还对其他2型糖尿病合并银屑病的病患进行了类似于实施例1、实施例2的实验，均得到了与实施例1、实施例2相似的结果，即在使用利拉鲁肽治疗后患者的皮肤状态有显著的好转，患者的血糖得到了良好的控制，可见利拉鲁肽在银屑病的治疗上以及2型糖尿病合并银屑治疗方面的确具有显著的效果。

另外，本申请的发明人还收集了患者A的血液标本进行ELISA检测局部炎症分子IL-17、IL-22、IL-23以及TNF-α的表达。同时还提取患者A皮肤病灶组织的RNA及裂解液，使用qPCR检测IL-17、IL-22、IL-23以及TNF-α的 mRNA水平，同时Western Blot检测以上炎症因子蛋白水平。

实施例3：模型构建

为了研究利拉鲁肽对银屑病以及2型糖尿病合并银屑病的作用效果，构建了小鼠模型。

5.1小鼠模型构建的实验材料、造模药物以及实验动物：

实验材料：利拉鲁肽注射液，由丹麦诺和诺德公司生产；

造模药物：咪喹莫特软膏，由四川明欣利迪药业有限责任公司生产，国药准字H20030128，产品批号15060139。其中，咪喹莫特能诱导小鼠产生银屑病样皮肤病变。

实验动物：C57BL/6小鼠，雄性，体重18-22g，由上海斯莱克实验动物有限公司提供；2型糖尿病小鼠模型db/db小鼠，雄性，体重35-50g，由上海斯莱克实验动物有限公司提供。

5.2试验方法

5.2.1模型构建：

将小鼠分为正常小鼠组、银屑病小鼠组以及2型糖尿病伴银屑病小鼠组，每组10只小鼠；其中，正常小鼠组以及银屑病小鼠组使用的均是C57BL/6小鼠，而 2型糖尿病伴银屑病小鼠组使用的是db/db小鼠。

银屑病小鼠组的C57BL/6小鼠剔除背部毛发后，背部皮肤每日分别涂抹 62.5mg咪喹莫特软膏，涂抹时间约每日7:30，连续进行14天。

2型糖尿病伴银屑病小鼠组的db/db小鼠剔除背部毛发后，背部皮肤每日分别涂抹62.5mg咪喹莫特软膏，涂抹时间约每日7:30，连续进行14天。

5.2.2治疗方法：

对正常小鼠组、银屑病小鼠组以及2型糖尿病伴银屑病小鼠组的小鼠分别进行左耳注射利拉鲁肽注射液，注射方法为：每日17：00注射，每次的注射量为 200ug/kg，连续注射14天，在这14天内观察各组小鼠每天的皮损变化情况，依据 PASI评分标准对小鼠背部皮肤相应红斑、鳞屑及浸润增厚程度进行0-4分的评分，将三者评分相加得到总的皮损严重程度总评分。从实验的结果可知，利拉鲁肽其对治疗银屑病以及2型糖尿病合并银屑病具有显著的效果。

通过以上实施例的结果可知，利拉鲁肽其对银屑病的作用可能通过以下几个通路：

1)利拉鲁肽可通过作用于腺苷酸环化酶(AC)，激活cAMP/Ca+信号通路，刺激下游信号分子激活钙调素依赖性蛋白激酶激酶(CAMKK)-β，而CAMKK-β是一个信号中枢，可通过多种途径调节信号传导，抑制下游核因子 -KappaB(NF-κB)，从而减轻血管炎性作用；

2)利拉鲁肽可通过活化cAMP依赖型蛋白激酶A(PKA)途径，发挥保护胰岛细胞功能作用的同时，抑制炎症基因NF-κB(p105)、NF-κB(p100)、NF-κB (p65)的表达，减少脂肪组织中的巨噬细胞的数量及TNF-α、IL-6的产生；

3)NOD样受体(NLR)是一类常见的细胞内感应分子，激活后可形成“炎症小体”，这是一种巨大的蛋白复合体，这种复合体可以活化下游分子胱天蛋白酶 -1(Caspase-1)，进而对IL-1β炎症因子的前体形式(Pro-IL-1β)进行切割，使其成熟并形成IL-1β释放到胞外，诱发一系列炎症反应。利拉鲁肽可以通过抑制蛋白激酶C(PKC)/NLR3通路，减少Caspase-1/Pro-IL-1β及下游分子的产生，减轻内脏及血管炎症作用；

4)另外，利拉鲁肽可以通过调节Th17/Jak/Stat3信号通路活性，抑制IL-17 和IL-22的表达和分泌，同时抑制细胞内TNF-α下游分子肿瘤坏死因子受体相关因子-2(TRAF-2)，缓解细胞的炎症反应。利拉鲁肽还可以通过减少组织内的炎性细胞因子和免疫细胞的产生，对于肝脏、血管系统、脑、肾、肺、睾丸和皮肤等发挥着抗炎作用。

Claims (2)

1.利拉鲁肽在制备治疗银屑病的药物中的应用。

2.利拉鲁肽在制备治疗2型糖尿病合并银屑病的药物中的应用。