CN108558792B - 4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备方法 - Google Patents
4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种4‑(6‑氨基吡啶‑3‑基)哌嗪‑1‑羧酸叔丁酯的制备方法。所述4‑(6‑氨基吡啶‑3‑基)哌嗪‑1‑羧酸叔丁酯的制备方法包括的步骤有：将2‑氨基吡啶、哌嗪‑1‑甲酸叔丁基酯、吖啶盐光催化剂加入溶剂中，并在氧化剂存在的条件下进行光照反应，生成4‑(6‑氨基吡啶‑3‑基)哌嗪‑1‑羧酸叔丁酯。本发明4‑(6‑氨基吡啶‑3‑基)哌嗪‑1‑羧酸叔丁酯的制备方法一步合成4‑(6‑氨基吡啶‑3‑基)哌嗪‑1‑羧酸叔丁酯，一方面有效缩短了所述4‑(6‑氨基吡啶‑3‑基)哌嗪‑1‑羧酸叔丁酯的合成路径，有效降低了副产物的生成，提高了目标产物的得率；另一方面只用到了光催化剂和氧化剂，使得本发明制备方法安全环保，成本低。
Description
技术领域
本发明属于有机药物化学技术领域，具体的说是涉及一种4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备方法。
背景技术
2015年2月3日FDA加速批准了帕博西尼(palbociclib)联合来曲唑作为内分泌基础的一线疗法，治疗绝经期女性雌激素受体2阴性的晚期乳腺癌患者。每个用于治疗ER+/HER2-绝经后晚期乳腺癌。帕博西尼较来曲唑可使乳腺癌无进展生存期延长一倍，是乳腺癌患者的新希望，疗效获得突破，完全可以取代来曲唑的临床用药。乳腺癌市场每年可以达到上百亿美元。鉴于帕博西尼良好的疗效，多个分析师均预测可以每年销售额达到30亿美元以上。因此帕博西尼需要工业化的生产。
4-(6-氨基吡啶-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯是合成帕博西尼的重要中间体。传统合成4-(6-氨基吡啶-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯的方法存在成本较高且污染严重、低原子经济等的不足，为了克服传统合成方法的不足，目前提出了一种光催化来合成4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，具体的化学反应式如下：
因此，目前的所述光催化合成4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的方法是经过两步线性反应，第一步是金属催化的偶联反应，第二步是钯碳催化的氢化过程。在所述光催化合成过程中用到了重金属，并使用了存在危险生产因素的氢气。因此，目前光催化合成4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的方法存在合成路线相对较长，副产物相对较多，从而导致目标产物得率低，综合收率不到81.8％，成本相对较高，而且对环境和健康存在一定的危害性。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的上述不足，提供一种4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备方法，以解决现有光催化合成4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的方法存在合成路线长，目标产物得率低，对环境和健康存在一定的危害性的技术问题。
为了实现上述发明目的，本发明提供了一种4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备方法。所述4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备方法包括如下步骤：
将2-氨基吡啶、哌嗪-1-甲酸叔丁基酯、吖啶盐光催化剂加入溶剂中，并在氧化剂存在的条件下进行光照反应，生成4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
与现有技术相比，本发明4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备方法采用吖啶盐作为光催化剂，在氧化剂存在的条件下，使得2-氨基吡啶与哌嗪-1-甲酸叔丁基酯一步合成所述4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，一方面有效缩短了所述4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成路径，有效降低了副产物的生成，提高了目标产物的得率；另一方面只用到了光催化剂和氧化剂，避免了对重金属和氢气环境的使用，从而有效保证了本发明制备方法安全环保，成本低。
具体实施方式
为了使本发明要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
本发明提供了一种4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备方法。所述4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备方法包括如下步骤：
将2-氨基吡啶、哌嗪-1-甲酸叔丁基酯、吖啶盐光催化剂加入溶剂中，并在氧化剂存在的条件下进行光照反应，生成4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
具体地，所述光照反应中，所述2-氨基吡啶、哌嗪-1-甲酸叔丁基酯在光照作用下和吖啶盐光催化剂的催化作用下和氧化剂存在的条件下，生成产物化合物C。所述光照反应的化学反应式如下：
其中，所述吖啶盐在光照条件下，促使所述2-氨基吡啶、哌嗪-1-甲酸叔丁基酯发生缩合反应。一实施例中，所述吖啶盐光催化剂包括如下结构式中的至少一种：
所述结构式的吖啶盐光催化剂催化效率高，从而实现一步合成目标产物4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，同时避免了使用重金属催化剂，使得所述光照反应环保安全，而且成本低。另一实施例中，控制所述吖啶盐光催化剂与所述2-氨基吡啶的摩尔浓度比为(0.05-0.50)：(1-10)。由于采用吖啶盐如所述结构式的吖啶盐作为催化剂，有效降低了吖啶盐的使用量，并提高了光催化效率。
所述光催化反应中，由于采用吖啶盐作为光催化剂，因此，在一实施例中，所述光照反应是采用可见光光照，如光照波长为380nm-750nm。也即是采用波长为380nm-750nm的可见光曝光含有所述2-氨基吡啶、哌嗪-1-甲酸叔丁基酯和吖啶盐以及氧化剂的反应溶液体系，启动所述2-氨基吡啶、哌嗪-1-甲酸叔丁基酯之间的缩合反应，应当理解的是，曝光或者光照时间应该是足够的，也即是使得所述2-氨基吡啶、哌嗪-1-甲酸叔丁基酯之间的反应充分反应。如在具体实施例中，所述曝光或者光照时间可以是10h小时以上。
所述光催化反应中，反应体系中的氧化剂协助所述吖啶盐的光催化效果。一实施例中，所述氧化剂包括过氧化物、金属氧化物、过硫化物、氮氧化物、氧气中的至少一种。当所述氧化剂为过氧化物、金属氧化物、过硫化物、氮氧化物中的至少一种时，所述氧化剂与所述2-氨基吡啶的摩尔浓度比为(1-10)：(1-10)，如具体的可以是1:2。此时，所述光催化反应可以是在氩气、氮气、氢气等环境中进行反应，当然也可以是在含有氧气的环境进行。当所述氧化剂为氧气时。所述光照反应是在空气中或氧气中进行的。在具体实施例中，所述过氧化物为过氧叔丁醇、过氧苯甲酰、过氧化氢中的至少一种；所述金属氧化物为高锰酸钾、二氧化锰、三氧化铬、三氧化二铁中的至少一种；所述过硫化物为二苯二硫醚、过硫化氢、4-甲基二苯二硫醚、2,6-二甲基二苯二硫醚中的至少一种；所述氮氧化物为2,2,6,6-四甲基哌啶-氮-氧化物、N-甲基吗啉氧化物、2,2,4,6,6-五甲基哌啶-氮-氧化物、2,2,6,6-四甲基-5-羟基哌啶-氮-氧化物中的至少一种。
在上述各实施例的基础上，一实施例中，控制所述2-氨基吡啶、哌嗪-1-甲酸叔丁基酯的摩尔密度为(1-10)：(1-10)，具体的如1:1。另一实施例中，控制所述2-氨基吡啶在所述溶剂中的摩尔浓度可以是0.05-0.50mmol/L。通过控制所述2-氨基吡啶、哌嗪-1-甲酸叔丁基酯的浓度和浓度比，提高两反应物之间的正向反应效率，提供目标产物4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的得率。
另外，所述光催化反应中的溶剂包括甲苯、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醇、三氟乙酸、苯、四氢呋喃、乙醚、水、二甲基砜、N，N-二甲基甲酰胺中的至少一种。选用的该些所述溶剂，保证所述吖啶盐光催化反应的正向进行，并提供目标产物的得率。
待所述光照反应结束后，还包括对目标产物所述4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯进行纯化的步骤。对所述4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯产物进行纯化的方法可以按照现有合成4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的纯化方法纯化。
所述4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备方法采用吖啶盐作为光催化剂，并配合氧化剂，采用光照激发下实现4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的一步合成，从而有效降低了4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成成本，有效提高目标产物4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的得率。另外，所述制备方法条件易控，安全环保，合成目标产物得率稳定，适合于工业化生产。
现结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。
实施例1
本实施例提供一种4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备方法。所述4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成方法：
将2-氨基吡啶、哌嗪-1-甲酸叔丁基酯、吖啶盐可见光催化剂、2,2,6,6-四甲基哌啶-氮-氧化物加入无水二氯乙烷中，然后采用氧气置换反应环境三次，用蓝色LED照射，反应时间为10h。反应完毕后，滤液旋干，柱层析分离，得目标产物，无色白色固体，产率95％。
其中，所述2-氨基吡啶、哌嗪-1-甲酸叔丁基酯、吖啶盐、2,2,6,6-四甲基哌啶-氮-氧化物和无水二氯乙烷按照如下比例关系添加：每2mL无水二氯乙烷中，添加0.2mmol,1.0eq的2-氨基吡啶、0.2mmol,1.0eq的哌嗪-1-甲酸叔丁基酯、0.01mmol,0.1eq的吖啶盐、0.1mmol,0.5eq的2,2,6,6-四甲基哌啶-氮-氧化物。
目标产物的核磁及质谱：
1H-NMR(300MHz,d6-DMSO):1.41(9H,s),3.31(4H,dd),3.72(4H,dd),6.70(2H,s),6.65(1H,d),6.78(1H,d),7.17(1H,s).HRMS(M+H+):279.1820.
由核磁测定结果可知，目标产物为4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
实施例2
本实施例提供一种4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备方法。所述间氨基苯乙炔的制备方法如下：
将2-氨基吡啶、哌嗪-1-甲酸叔丁基酯、吖啶盐可见光催化剂、2,2,4,6,6-五甲基哌啶-氮-氧化物加入无水二氯乙烷中，然后采用氧气置换反应环境三次，用蓝色LED照射，反应时间为10h。反应完毕后，滤液旋干，柱层析分离，得目标产物，无色白色固体，产率92％。
其中，所述2-氨基吡啶、哌嗪-1-甲酸叔丁基酯、吖啶盐、2,2,4,6,6-五甲基哌啶-氮-氧化物和无水二氯乙烷按照如下比例关系添加：每2mL无水二氯乙烷中，添加0.2mmol,1.0eq的2-氨基吡啶、0.2mmol,1.0eq的哌嗪-1-甲酸叔丁基酯、0.01mmol,0.1eq的吖啶盐、0.1mmol,0.5eq的2,2,4,6,6-五甲基哌啶-氮-氧化物。
目标产物的核磁及质谱：
1H-NMR(300MHz,d6-DMSO):1.41(9H,s),3.31(4H,dd),3.72(4H,dd),6.70(2H,s),6.65(1H,d),6.78(1H,d),7.17(1H,s).HRMS(M+H+):279.1820.
由核磁测定结果可知，目标产物为4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
实施例3
本实施例提供一种4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备方法。所述间氨基苯乙炔的制备方法如下：
将2-氨基吡啶、哌嗪-1-甲酸叔丁基酯、吖啶盐可见光催化剂、2,2,6,6-四甲基-5-羟基-哌啶-氮-氧化物加入无水二氯乙烷中，然后采用氧气置换反应环境三次，用蓝色LED照射，反应时间为10h。反应完毕后，滤液旋干，柱层析分离，得目标产物，无色白色固体，产率93％。
其中，所述2-氨基吡啶、哌嗪-1-甲酸叔丁基酯、吖啶盐、四甲基哌啶氮氧化物和无水二氯乙烷按照如下比例关系添加：每2mL无水二氯乙烷中，添加0.2mmol,1.0eq的2-氨基吡啶、0.2mmol,1.0eq的哌嗪-1-甲酸叔丁基酯、0.01mmol,0.1eq的吖啶盐、0.1mmol,0.5eq的2,2,6,6-四甲基-5-羟基-哌啶-氮-氧化物。
目标产物的核磁及质谱：
1H-NMR(300MHz,d6-DMSO):1.41(9H,s),3.31(4H,dd),3.72(4H,dd),6.70(2H,s),6.65(1H,d),6.78(1H,d),7.17(1H,s).HRMS(M+H+):279.1820.
由核磁测定结果可知，目标产物为4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
实施例4
本实施例提供一种4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备方法。所述间氨基苯乙炔的制备方法如下：
将2-氨基吡啶、哌嗪-1-甲酸叔丁基酯、吖啶盐可见光催化剂、高锰酸钾加入无水二氯乙烷中，然后采用氧气置换反应环境三次，用蓝色LED照射，反应时间为15h。反应完毕后，滤液旋干，柱层析分离，得目标产物，无色白色固体，产率92％。
其中，所述2-氨基吡啶、哌嗪-1-甲酸叔丁基酯、吖啶盐、高锰酸钾和无水二氯乙烷按照如下比例关系添加：每2mL无水二氯乙烷中，添加0.2mmol,1.0eq的2-氨基吡啶、0.2mmol,1.0eq的哌嗪-1-甲酸叔丁基酯、0.005mmol,0.1eq的吖啶盐、0.02mmol高锰酸钾。
目标产物的核磁及质谱：
1H-NMR(300MHz,d6-DMSO):1.41(9H,s),3.31(4H,dd),3.72(4H,dd),6.70(2H,s),6.65(1H,d),6.78(1H,d),7.17(1H,s).HRMS(M+H+):279.1820.
由核磁测定结果可知，目标产物为4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
实施例5
本实施例提供一种4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备方法。所述间氨基苯乙炔的制备方法如下：
将2-氨基吡啶、哌嗪-1-甲酸叔丁基酯、吖啶盐可见光催化剂、二苯二硫醚加入无水二氯乙烷中，然后采用氧气置换反应环境三次，用蓝色LED照射，反应时间为10h。反应完毕后，滤液旋干，柱层析分离，得目标产物，无色白色固体，产率94％。
其中，所述2-氨基吡啶、哌嗪-1-甲酸叔丁基酯、吖啶盐、二苯二硫醚和无水二氯乙烷按照如下比例关系添加：每2mL无水二氯乙烷中，添加0.2mmol,1.0eq的2-氨基吡啶、0.2mmol,1.0eq的哌嗪-1-甲酸叔丁基酯、0.005mmol,0.1eq的吖啶盐、0.02mmol二苯二硫醚。
目标产物的核磁及质谱：
1H-NMR(300MHz,d6-DMSO):1.41(9H,s),3.31(4H,dd),3.72(4H,dd),6.70(2H,s),6.65(1H,d),6.78(1H,d),7.17(1H,s).HRMS(M+H+):279.1820.
由核磁测定结果可知，目标产物为4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
实施例6
本实施例提供一种4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备方法。所述间氨基苯乙炔的制备方法如下：
将2-氨基吡啶、哌嗪-1-甲酸叔丁基酯、吖啶盐可见光催化剂加入无水二氯乙烷中，然后采用氧气置换反应环境三次，用蓝色LED照射，反应时间为10h。反应完毕后，滤液旋干，柱层析分离，得目标产物，无色白色固体，产率92％。
其中，所述2-氨基吡啶、哌嗪-1-甲酸叔丁基酯、吖啶盐和无水二氯乙烷按照如下比例关系添加：每2mL无水二氯乙烷中，添加0.2mmol,1.0eq的2-氨基吡啶、0.2mmol,1.0eq的哌嗪-1-甲酸叔丁基酯、0.05mmol,0.1eq的吖啶盐。
目标产物的核磁及质谱：
1H-NMR(300MHz,d6-DMSO):1.41(9H,s),3.31(4H,dd),3.72(4H,dd),6.70(2H,s),6.65(1H,d),6.78(1H,d),7.17(1H,s).HRMS(M+H+):279.1820.
由核磁测定结果可知，目标产物为4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (7)
1.一种4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备方法，包括如下步骤：
将2-氨基吡啶、哌嗪-1-甲酸叔丁基酯、吖啶盐光催化剂加入溶剂中，并在氧化剂存在的条件下进行光照反应，生成4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯；其中，所述吖啶盐光催化剂包括如下结构式中的至少一种：
其中，所述吖啶盐光催化剂与所述2-氨基吡啶的摩尔浓度比为(0.05-0.1)：2。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述光照反应的光照波长为380nm-750nm的可见光。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述氧化剂包括过氧化物、金属氧化物、过硫化物、氮氧化物、氧气中的至少一种。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述氧化剂为过氧化物、金属氧化物、过硫化物、氮氧化物中的至少一种时，所述氧化剂与所述2-氨基吡啶的摩尔浓度比为(1-10)：(1-10)。
5.根据权利要求1、3、4任一项所述的制备方法，其特征在于：所述过氧化物为过氧叔丁醇、过氧苯甲酰、过氧化氢中的至少一种；
所述金属氧化物为高锰酸钾、二氧化锰、三氧化铬、三氧化二铁中的至少一种；
所述过硫化物为二苯二硫醚、过硫化氢、4-甲基二苯二硫醚、2,6-二甲基二苯二硫醚中的至少一种；
所述氮氧化物为2,2,6,6-四甲基哌啶-氮-氧化物、N-甲基吗啉氧化物、2,2,4,6,6-五甲基哌啶-氮-氧化物、2,2,6,6-四甲基-5-羟基哌啶-氮-氧化物中的至少一种。
6.根据权利要求1、3、4任一项所述的制备方法，其特征在于：所述溶剂包括甲苯、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醇、三氟乙酸、苯、四氢呋喃、乙醚、水、二甲基砜、N,N-二甲基甲酰胺中的至少一种。
7.根据权利要求1、3、4任一项所述的制备方法，其特征在于：所述2-氨基吡啶，哌嗪-1-甲酸叔丁基酯的摩尔浓度比为(1-10)：(1-10)；和/或
所述2-氨基吡啶在所述溶剂中的摩尔浓度比为0.05-0.50mol/L。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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