CN108558685B - 2,6-二取代苯酚葡甲胺类衍生物及应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及到2,6‑二取代苯酚葡甲胺类衍生物及应用，本发明所述的2,6‑二取代苯酚葡甲胺类衍生物，为通式A的化合物或其药学上可接受的盐，通过动物实验证明本发明的2,6‑二取代苯酚葡甲胺类衍生物具有麻醉、镇痛、镇静、催眠的作用。

Description

2,6-二取代苯酚葡甲胺类衍生物及应用
技术领域
本发明涉及一类药物化合物，特别涉及一种2,6-二取代苯酚葡甲胺类衍生物和其用途，通过动物实验证明本发明的2,6-二取代苯酚葡甲胺类衍生物具有麻醉、镇痛、镇静、催眠功效。
背景技术
2,6-二异丙基苯酚，结构式如下：
Figure BDA0001669807250000011
2,6-二异丙基苯酚是一种快速短效的静脉麻醉药，具有起效快，诱导平稳，持续时间短，苏醒快的特点，被广泛应用于诱导和维持全身麻醉，也用于加强监护病人接受机械通气时的镇静，也可用于麻醉下实行无痛人工流产手术。
2,6-二异丙基苯酚的分子结构决定其很难溶于水，目前商品化的2,6-二异丙基苯酚制剂一般做成水包油形式的乳剂产品，需要加入大豆油，卵磷脂等油脂类物质，这些油脂类物质容易被微生物污染。该类2,6-二异丙基苯酚制剂生产过程中对灭菌步骤要求严格，产品储存条件要求严格，一次性没有用完的制剂在6到12小时之后必须舍弃。在注射过程中注射部位会产生不适和疼痛感，另外长时间大剂量的注射可能会引起高血脂症。
增加2,6-二异丙基苯酚制剂的水溶性是解决问题的关键，一种方法是在2,6-二异丙基苯酚制剂中加入聚合物，US2004265388A1描述2,6-二异丙基苯酚水溶性制剂中加入P188，P237，P407等聚合物，另外还需要加入聚乙二醇、丙二醇、苯甲醇、柠檬酸等赋形剂，这种类型的2,6-二异丙基苯酚制剂化学成分复杂，加入的聚合物有可能会渗入细胞膜。另一种方法是对2,6-二异丙基苯酚的分子结构进行化学修饰，合成水溶性好的前体药物，在体内转化成2,6-二异丙基苯酚并起效。WO2006071995A1描述了2,6-二异丙基苯酚丝氨酸衍生物的结构、用途和晶型，US2012264702A1描述了2,6-二异丙基苯酚苷衍生物的合成和使用。
多项已经公开的中国专利描述了2,6-二异丙基苯酚的一些衍生物，但这些衍生物水溶性提高有限，特别是麻醉、镇痛、镇静、催眠功效增加不多甚至没有增加，甚至造成副作用增加。
发明内容
本发明对2,6-二取代苯酚的羟基位置进行化学修饰，将2,6-二取代苯酚和葡甲胺及葡甲胺衍生物以酯的形式连接，生成一系列水溶性的2,6-二取代苯酚葡甲胺类衍生物。
本发明的目的在于提供一种如下所示通式A的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0001669807250000021
其中，R1，R2独立的选自：氢，烷基，取代烷基，芳烃基，取代芳烃基；R3，R4，R5，R6独立的选自：氢，烷基，取代烷基，芳烃基，取代芳烃基，烷基酰基，取代烷基酰基，芳烃基酰基，取代芳烃基酰基，或者OR3，OR4由碳原子连接起来成环状，或者OR5，OR6由碳原子连接起来成环状，或者OR3，OR5由碳原子连接起来成环状，或者OR4，OR6由碳原子连接起来成环状，或者OR3，OR6由碳原子连接起来成环状；X是O或NR7，Y是O或NR7，R7选自：氢，烷基，取代烷基。
优选的，本发明的通式化合物A，其中，R1，R2独立的选自：烷基；R3，R4，R5，R6独立的选自：氢，烷基，烷基酰基，芳烃基酰基，或者OR3，OR4由碳原子连接起来成环状，或者OR5，OR6由碳原子连接起来成环状，X是O或NR7，Y是O或NR7，R7选自：氢，烷基，取代烷基。
更优选的，本发明的通式化合物，其中，R1，R2独立的选自：异丙基；R3，R4，R5，R6独立的选自：氢，或乙基酰基，X是O，Y是NR7，R7选自：甲基。
示例性地，本发明所述化合物可以具有如下所示的结构，以下示出了2,6-二取代苯酚葡甲胺类衍生物Ⅰ～Ⅹ的结构式：
Figure BDA0001669807250000031
本发明进一步包括本发明的2,6-二取代苯酚葡甲胺类衍生物的药学上可接受的盐，所述药学上可接受的盐包括和有机酸或无机酸形成的盐，如包括但不局限于盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，硝酸盐，磷酸盐，甲酸盐，乙酸盐，丙酸盐，草酸盐，甲磺酸盐，柠檬酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，苯甲酸盐。
本发明的另一个目的在于提供通式A的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法。
本发明设计了由2，6-二取代苯酚与葡甲胺衍生物以共价键连接成的一系列新的化合物，其中，X是O，Y是NR7时，示意性代表化合物(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅷ、Ⅸ)制备方法参见如下所示合成路线一：
Figure BDA0001669807250000041
具体实施步骤如下：
a)原料与甲醇、水、碳酸氢钠混合，滴加二碳酸二叔丁酯，反应后处理得到中间体1。
b)中间体1与咪唑、N,N-二甲基甲酰胺混合，氮气保护，O℃滴加叔丁基二苯基氯硅烷，室温反应后处理得到中间体2。
c)中间体2、对甲苯磺酸吡啶盐、2,2-二甲氧基丙烷、丙酮混合，室温反应后处理得到中间体3。
d)中间体3、四氢呋喃混合，氮气保护，冷却至-5℃，滴加四丁基氟化铵溶液，室温反应后处理得到中间体4。
e)2,6-二取代苯酚、二氯甲烷、固体光气混合，氮气保护，冷却至O℃，滴加吡啶的二氯甲烷溶液，滴加完毕后室温反应2小时，滴加中间体4的二氯甲烷溶液继续反应，后处理得到中间体5。
f)中间体5脱保护基成盐后得到成品。
本发明X是NR7，Y是O时，示意性地代表化合物(Ⅹ)制备方法参见如下所示合成路线二：
Figure BDA0001669807250000051
具体实施步骤如下：
a)2,6-二取代苯酚与三乙胺、4-二甲氨基吡啶、二氯甲烷混合，O℃滴加氯甲酸对硝基苯酯，反应后处理得到中间体1。
b)中间体1与N,N-二甲基甲酰胺、葡甲胺或葡甲胺衍生物混合，氮气保护，室温反应后处理得到成品。
X是O，Y是NR7时，示意性代表化合物(Ⅵ)制备方法参见如下所示合成路线三：
Figure BDA0001669807250000061
具体实施步骤如下：
a)起始物料在PPTS催化下和DMP成环，得到中间体1。
b)中间体1在碱性条件三乙胺和DMAP条件下和乙酸酐反应生成中间体2。
c)中间体2在TBAF条件下脱掉保护基，反应后处理得到中间3。
d)中间体3和丙泊酚在碱性条件下和固体光气酯化反应，得到中间体4。
e)中间体4在溶解了氯化氢气体的体系中脱羟基保护基，经后处理得成品。
本发明进一步提供含有本发明化合物的药物组合物，所述组合物根据需要可以包括本发明的化合物或其药用盐及药物可接受的载体，其中，本发明的化合物或其药用盐在组合物中的重量比为0.1～99.9％，药物可接受的载体在组合物中的重量比为0.1～99.9％。药物组合物以适合药用的制剂形式存在。药用的制剂可以为片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液、注射剂等形式。
本发明的药物组合物，作为制剂形式，每剂中含有的式(I)所示的化合物或其药用盐、水合物的有效量为0.1～1000mg，所述每剂指的是，每一制剂单位，如片剂的每片，胶囊的每粒，也可指每次服用剂量，如每次服用100mg。
本发明的药物组合物在制备成片剂、胶囊剂、颗粒剂形式的固体药物制剂时，可使用固体载体。可使用的固体载体优选为选自稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、膨胀剂等中的一种或多种物质，或可为包封物质。适宜的固体载体包括碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、蔗糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、可可脂等。由于它们易于给药，片剂，粉剂、扁囊剂和胶囊等代表最有利的口服固体制剂。
为了易于给药及剂量均一，可以将上述药物制剂配制成剂量单位形式。制剂的剂量单位形式指适于作为单一剂量的物理分离单位，每个单位含有产生所期望的治疗效果的计算好的预定量的活性成分。这种剂量单位形式可为包装形式，如片剂、胶囊或装在小瓶中的注射剂。
本发明的另一个目的在于提供所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备麻醉、镇痛、镇静、催眠及其他神经药物领域中的应用，重点在麻醉、镇痛、镇静、催眠药物领域的应用。
本发明的药物活性可以是但不局限于人用药物、动物药物、家禽药物、水产药物。
此外，本发明通过动物实验证明2,6-二取代苯酚葡甲胺类衍生物在麻醉、镇痛、镇静领域的用途。以下通过实验数据进一步说明本发明的有益效果。
具体实施方式
药效学实验:
以丙泊酚(西安力邦制药有限公司)为阳性对照，小鼠尾静脉注射给药，以翻正反射为指标，研究丙泊酚葡甲胺修饰盐类化合物的半数有效量ED50；其对小鼠的麻醉效应、麻醉维持时间；家兔耳缘静脉给药研究化合物Ⅰ的维持剂量和半衰期。化合物Ⅰ,化合物Ⅷ，化合物Ⅸ分别溶于生理盐水配成给药溶液。
表1：对化合物Ⅰ进行初步药效学实验
Figure BDA0001669807250000071
表2：对化合物Ⅷ，化合物Ⅸ进行初步药效实验:
Figure BDA0001669807250000081
综上表1，表2所述：化合物Ⅰ较丙泊酚有更高的药物效价，且体内消除较慢的优点。化合物Ⅷ，化合物Ⅸ也具有起效快，麻醉时间长等很好的麻醉作用。
下面结合具体实施方式对本发明进行进一步的详细描述，给出的实施例仅为了阐述本发明，而不是为了限制本发明的范围。
合成实施例
合成实施例1化合物Ⅰ的合成及结构确认
1)合成部分
a)室温下将18g(92.2mmol)葡甲胺、360mL甲醇、38.7g(460.7mmol)碳酸氢钠、36mL水依次加入1L圆底烧瓶中，磁力搅拌，滴加24g(110mmol)二碳酸二叔丁酯(将二碳酸二叔丁酯溶于40mL甲醇中)，滴加完毕后继续反应2小时，终止反应进行后处理。将反应液抽滤(抽滤漏斗垫一层硅藻土)，滤液60℃减压浓缩至干得粘稠液体，加入200mL无水乙醇，搅拌30分钟，析出固体，抽滤(抽滤漏斗垫一层硅藻土)，滤液55℃减压浓缩至干得粘稠液体，加入30mL丙酮，搅拌，溶解完全，同时滴加200mL石油醚，析晶2小时，快速抽滤，滤饼用石油醚淋洗，快速抽干，滤饼置于真空干燥箱40℃干燥8小时，得26.2g白色固体中间体1，收率96.32％。
b)将26g(88mmol)中间体1、260mLN,N-二甲基甲酰胺、15g(220mmol)咪唑依次加入500ml圆底烧瓶中，磁力搅拌，氮气保护，冰浴冷却至0℃左右，滴加32.9g(119.73mmol)叔丁基二苯基氯硅烷，滴加过程中温度保持在0℃左右，滴加完毕后撤去冰浴，自然升温至室温后反应2小时，终止反应进行后处理。将反应液倒入400mL二氯甲烷中，加入600mL水洗涤1次，分液，水相再用200mL二氯甲烷萃取1次，合并有机相，用200mL浓度为13％的氯化铵溶液洗1次，再用水洗4次，每次300mL，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩柱层析，石油醚/乙酸乙酯＝1/6混合溶剂洗脱小极性杂质，石油醚/乙酸乙酯＝1/1混合溶剂洗脱目标产品，收集，45℃减压浓缩至干得42g无色半固体状物质中间体2，收率：89.36％。
c)将39.7g(74.38mmol)中间体2、120mL2,2-二甲氧基丙烷、400mL丙酮、3.7g(14.88mmol)对甲苯磺酸吡啶盐依次加入到1L圆底烧瓶中，磁力搅拌，室温反应小时，终止反应进行后处理。40℃减压浓缩掉2/3体积溶剂，向剩余体系中加入500mL二氯甲烷和500mL水，萃取，分液，再用500mL水，200mL饱和氯化钠溶液各洗1次，无水硫酸钠干燥。抽滤减压浓缩后柱层析，正己烷/乙酸乙酯＝8/1混合溶剂洗脱目标产品，收集目标产品，40℃减压浓缩至干，得35g白色固体中间体3，收率：76.67％。
d)将35g(57mmol)中间体3、320mL四氢呋喃依次加入到1L圆底烧瓶中，磁力搅拌，氮气保护，冰浴冷却至-5℃，滴加86mL四丁基氟化铵溶液,滴加完毕后撤去冰浴，自然升温至室温，继续反应2.小时，终止反应进行后处理。35℃下将反应液减压浓缩掉2/3体积溶剂，向剩余体系中加入400mL二氯甲烷和500mL水，萃取分液，然后用水洗3次，每次400mL，200mL饱和氯化钠溶液洗1次,无水硫酸钠干燥,抽滤减压浓缩后柱层析，正己烷/乙酸乙酯＝8/1和正己烷/乙酸乙酯＝1/1混合溶剂梯度洗脱目标产品，45℃减压浓缩至干得20.43g无色粘稠状液体中间体4，收率,95.46％。
e)将10.86g(60.94mmol)2,6-二异丙基苯酚、114mL二氯甲烷、6.62g(22.3mmol)固体光气加入到500mL圆底烧瓶中，磁力搅拌，氮气保护，冰浴冷却至0℃，t＝-3℃开始滴加吡啶(将吡啶溶于85mL二氯甲烷中)，滴加过程中保持内温在-3℃至0℃，滴加完毕后，撤去冰浴，自然升温至室温，滴加14.3g(38.09mmol)中间体4(将中间体4溶于140mL二氯甲烷中)，滴加完毕后继续反应2.5小时，终止反应进行后处理。向该反应体系中加入200mL二氯甲烷和200mL水萃取分液，有机相用饱和硫酸铜溶液洗涤2次，每次200mL，有机相再用200ml水洗1次，200mL饱和氯化钠溶液洗1次,无水硫酸钠干燥，抽滤减压浓缩后柱层析，石油醚/乙酸乙酯＝20/1洗脱目标产品，收集目标产品，45℃下减压浓缩至干得13.36g淡黄色粘稠液体中间体5，收率60.50％。
f)将10.0g(17.25mmol)中间体5、200mL甲醇加入到500mL圆底烧瓶中，通入干燥氯化氢气体，室温反应，体系呈淡黄色澄清液体时停止通气，45℃减压浓缩至干，得红棕色粘稠液体。向浓缩物中加入150mL甲基叔丁基醚，搅拌溶解完全后滴加少量正己烷，析出粘稠状物，倾倒出上清液，再加入约100mL乙酸乙酯溶解完全，加入100mL正己烷析出大量粘稠状物，倒出上清液，加入约150mL正己烷，析出固体后搅拌3小时，抽滤，滤饼用正己烷泡洗1次，置于真空干燥箱37℃干燥，得4.0g类白色固体，即化合物Ⅰ，收率53.00％。
2)结构确认
MS：ESI(M+H)+400.3C20H33NO7
1HNMR(400MHz,DMSO)：
8.69(s,1H) 8.60(s,1H) 7.26-7.20(m,3H) 5.61(s,1H) 5.52(s,1H) 5.26(s,1H) 4.48(s,1H) 4.21-4.47(dd,2H) 4.04-3.37(m,4H) 3.2-3.0(m,2H) 2.92(s,3H)2.53-2.50(dd,2H) 1.1-1.24(d,12H)
13CNMR(400MHz,DMSO)：
154.14,145.74,140.61,127.18,124.53,123.31,71.67,70.60,70.26,68.84,51.33,31.41,23.53,23.52,22.52,14.42
合成实施例2
1)化合物Ⅱ的合成
a)将5.54g 2-正丁基-6-异丙基苯酚、60mL二氯甲烷、固体光气加入到圆底烧瓶中，磁力搅拌，氮气保护，冰浴冷却至0℃，开始滴加吡啶(将吡啶溶于二氯甲烷中)，滴加过程中保持内温在-3℃至0℃，滴加完毕后，撤去冰浴，自然升温至室温，滴加7.22g中间体4(实施例1)(将中间体4溶于140mL二氯甲烷中)，滴加完毕后继续反应2.5小时，终止反应进行后处理。向该反应体系中加入二氯甲烷和水萃取分液，有机相用饱和硫酸铜溶液洗涤2次，有机相再用水洗1次，饱和氯化钠溶液洗1次,无水硫酸钠干燥，抽滤减压浓缩后柱层析，石油醚/乙酸乙酯＝20/1洗脱目标产品，收集目标产品，45℃下减压浓缩至干得6.5g淡黄色粘稠液体，收率57％。
b)将步骤a)中所得淡黄色粘稠液体5.1g、70mL甲醇加入到100mL圆底烧瓶中，通入干燥氯化氢气体，室温反应，体系呈淡黄色澄清液体时停止通气，45℃减压浓缩至干，得红棕色粘稠液体。柱层析纯化，用二氯甲烷/甲醇体系洗脱目标化合物，45℃下减压浓缩至干，加入正己烷固化，析出固体后搅拌3小时，抽滤，滤饼用正己烷泡洗1次，置于真空干燥箱37℃干燥，得1.0g类白色固体，即化合物Ⅱ，收率25.90％。
2)结构确认
MS：ESI(M+H)+414 C21H36ClNO7
1HNMR(400MHz,DMSO)：
8.7(s,2H) 7.11-7.20(m,3H) 5.5(d,1H) 5.2(d,1H) 4.9(d,1H) 4.8(s,1H) 4.4(d,1H) 4.2(m,1H) 3.7-3.9(m,3H) 3.3-3.4(m,1H) 2.95-3.06(m,3H) 2.43-2.53(m,5H)1.27-1.50(m,4H) 1.13-1.15(d,6H) 0.8(t,3H)
合成实施例3
1)化合物Ⅲ的合成
a)将2.6g 2-异丙基-6-仲丁基苯酚、20ml二氯甲烷、固体光气加入到圆底烧瓶中，磁力搅拌，氮气保护，冰浴冷却至0℃，开始滴加吡啶(将吡啶溶于二氯甲烷中)，滴加过程中保持内温在-3℃至0℃，滴加完毕后，撤去冰浴，自然升温至室温，滴加5.08g中间体4(实施例1)(将中间体4溶于二氯甲烷中)，滴加完毕后继续反应2.5小时，终止反应进行后处理。向该反应体系中加入200ml二氯甲烷和200ml水萃取分液，有机相用饱和硫酸铜溶液洗涤2次，有机相再用水洗1次，饱和氯化钠溶液洗1次,无水硫酸钠干燥，抽滤减压浓缩后柱层析，石油醚/乙酸乙酯＝20/1洗脱目标产品，收集目标产品，45℃下减压浓缩至干得5.56g淡黄色粘稠液体，收率69％。
b)将步骤a)中所得淡黄色粘稠液体5.0g、75mL甲醇加入到100mL圆底烧瓶中，通入干燥氯化氢气体，室温反应，体系呈淡黄色澄清液体时停止通气，45℃减压浓缩至干，得红棕色粘稠液体。柱层析纯化，用二氯甲烷/甲醇体系洗脱目标化合物，45℃下减压浓缩至干，加入正己烷固化，析出固体后搅拌3小时，抽滤，滤饼用正己烷泡洗1次，置于真空干燥箱37℃干燥，得2.6g类白色固体，即化合物Ⅲ，收率68.0％。
2)结构确认
MS：ESI(M+H)+414 C21H36ClNO7
1HNMR(400MHz,DMSO)：
8.7(1H) 7.1-7.24(m,3H) 5.2(ds,2H) 5.2(d,1H) 4.4(d,1H) 4.2(m,1H) 3.7-3.9(m,3H) 3.37(d,2H) 2.9-3.09(m,3H) 2.5(m,5H) 1.50(m,2H) 1.1(m,9H) 0.7(t,3H)
合成实施例4
1)化合物Ⅳ的合成
a)将4.44g 2,6-二仲丁基苯酚、40ml二氯甲烷、固体光气加入到圆底烧瓶中，磁力搅拌，氮气保护，冰浴冷却至0℃，开始滴加吡啶(将吡啶溶于二氯甲烷中)，滴加过程中保持内温在-3℃至0℃，滴加完毕后，撤去冰浴，自然升温至室温，滴加3.37g中间体4(实施例1)(将中间体4溶于二氯甲烷中)，滴加完毕后继续反应2.5小时，终止反应进行后处理。向该反应体系中加入200ml二氯甲烷和200ml水萃取分液，有机相用饱和硫酸铜溶液洗涤2次，有机相再用水洗1次，饱和氯化钠溶液洗1次,无水硫酸钠干燥，抽滤减压浓缩后柱层析，石油醚/乙酸乙酯＝20/1洗脱目标产品，收集目标产品，45℃下减压浓缩至干得2.45g淡黄色粘稠液体，收率45％。
b)将步骤a)所得淡黄色粘稠液体2.4g、55mL甲醇加入到100mL圆底烧瓶中，通入干燥氯化氢气体，室温反应，体系呈淡黄色澄清液体时停止通气，45℃减压浓缩至干，得红棕色粘稠液体。柱层析纯化，用二氯甲烷/甲醇体系洗脱目标化合物，45℃下减压浓缩至干，加入正己烷固化，析出固体后搅拌3小时，抽滤，滤饼用正己烷泡洗1次，置于真空干燥箱37℃干燥，得0.85g类白色固体，即化合物Ⅳ，收率47.22％。
2)结构确认
MS：ESI(M+H)+427 C22H38ClNO7
1HNMR(400MHz,DMSO)：
7.1-7.24(m,3H) 5.5(s,1H) 5.2(s,1H) 4.4(d,1H) 4.2(m,1H) 3.7-3.9(m,3H)3.4(d,1H) 3.06(m,1H) 2.9(m,1H) 2.7(m,2H) 2.5(s,3H) 1.5(m,4H) 1.1(dd,6H) 0.7(dt,6H)
合成实施例5
1)化合物Ⅵ的合成
依据合成路线三
a)将5g起始物料溶于含有0.24gPPTS,8mlDMP，51ml丙酮的反应体系中，搅拌，室温反应，直至起始物料反应完全，终止反应，向反应体系中加入水和二氯甲烷，分出有机相，水洗一下，饱和氯化钠洗一次，无水硫酸钠干燥，45℃减压浓缩至干，浓缩物用正己烷、乙酸乙酯体系柱层析纯化，得3.12g无色油状物，即中间体1；收率：58.10％
b)将3.10g中间体1、三乙胺、DMAP、31ml二氯甲烷加入圆底烧瓶中，冰浴冷却至0℃，开始滴加1.65g乙酸酐，滴加完毕，撤去冰浴室温反应；中间体1反应完全终止反应。向反应体系中加入二氯甲烷，依次用水洗涤，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，45℃减压浓缩至干得3.3g无色粘稠状物，即中间体2，收率：92.96％
c)将3.2g化合物2，27ml四氢呋喃加入圆底烧瓶中，冰浴冷却至0℃，开始滴加叔丁基氟化铵的四氢呋喃溶液，滴加完毕，撤去冰浴室温反应；中间体2反应完全终止反应；将反应液加入50ml二氯甲烷和50ml水的混合体系中，分液，依次用水，保护氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。45℃减压浓缩至干得粘稠状物。用正己烷和乙酸乙酯的混合体系柱层析纯化，得1.9g无色粘稠状物，即中间体3，收率：90.47％。
d)将1.29g 2,6-二异丙基苯酚、30ml二氯甲烷、0.79g固体光气加入到圆底烧瓶中，磁力搅拌，氮气保护，冰浴冷却至0℃，开始滴加吡啶(将1.79g吡啶溶于20mL二氯甲烷中)，滴加过程中保持内温在-3℃至0℃，滴加完毕后，撤去冰浴，自然升温至室温，滴加1.9g中间体3(将中间体3溶于20mL二氯甲烷中)，滴加完毕后继续反应2.5小时，终止反应进行后处理。向该反应体系中加入100mL二氯甲烷和100mL水萃取分液，有机相用饱和硫酸铜溶液洗涤2次，每次100mL，有机相再用100ml水洗1次，100mL饱和氯化钠溶液洗1次,无水硫酸钠干燥，抽滤减压浓缩后柱层析，正己烷/乙酸乙酯混合体系洗脱目标产品，收集目标产品，45℃下减压浓缩至干得1.35g淡黄色粘稠液体中间体4，收率47.87％。
e)将1.3g中间体4溶于5ml甲醇中，注入饱和的60ml氯化氢甲醇体系，30℃反应，中间体4反应完全终止反应。将反应液浓缩干，用二氯甲烷/甲醇体系柱层析纯化，得：0.8g类白色固体
收率:74％
2)结构确认
MS：ESI(M+H)+484 C24H38ClNO9
合成实施例6
1)化合物Ⅷ的合成
根据合成路线一：
将8g中间体5(实施例1)，120ml乙酸乙酯，20ml无水乙醇加入圆底烧瓶中，室温下开始通干燥氯化氢气体，薄层监控反应，直至中间体5反应完全。45℃下减压浓缩至干，用二氯甲烷/甲醇体系柱层析纯化，收集目标化合物，浓缩干后加入正己烷固化，抽滤，置于真空干燥箱37℃干燥，得2.0g类白色固体，即化合物Ⅷ，收率30.00％
2)结构确认
MS：ESI+:440.0 C23H38ClNO7
1HNMR(400MHz,DMSO)
8.8(s,1.77H) 7.22(m,3H) 4.47(dd,1H) 4.3(m,1H) 4.0(m,3H) 3.9(m,1H) 3.3(d,2H) 3.2(m,2H) 3.0(m,2H) 2.75(s,3H) 1.4(ds,6H) 1.2(ds,12H)
合成实施例7
1)化合物Ⅸ的合成
将4.8g中间体5(实施例1)，90ml乙酸乙酯加入圆底烧瓶中，室温下开始通干燥氯化氢气体，薄层监控反应，直至中间体5反应完全。45℃下减压浓缩至干，用二氯甲烷/甲醇体系柱层析纯化，收集目标化合物，浓缩干后加入正己烷固化，抽滤，置于真空干燥箱37℃干燥，得1.0g类白色固体，即化合物Ⅸ；收率：23.0％
2)结构确认
MS：ESI+:479.7 C26H42ClNO7
1HNMR(400MHz,DMSO)
8.9(s,1.7H) 7.24(m,3H) 4.5(m,2H) 4.3(m,2H) 4.2(m,1H) 3.9(d,1H) 3.2(d,1H) 2.9(m,3H) 1.3-1.4(m,12H) 1.1(m,12H)
合成实施例8
1)化合物Ⅹ的合成
a)将10g(56.09mmol)2,6-二异丙基苯酚、11.35g(112.18mmol)三乙胺、0.69g(5.61mmol)4-二甲氨基吡啶、120mL二氯甲烷依次加入到250mL圆底烧瓶中，磁力搅拌，冰浴冷却至O℃，滴加13.57g(67.31mmol)氯甲酸对硝基苯酯的二氯甲烷溶液(氯甲酸对硝基苯酯溶于70mL二氯甲烷中)，滴加完毕后撤去冰浴，自然升温至室温，继续反应4小时，终止反应进行后处理。反应体系中加入120mL水，100mL二氯甲烷，萃取分液，有机相依次用饱和氯化铵溶液洗两次，每次150mL，饱和碳酸氢钠溶液洗两次，每次150mL，水洗两次，每次150mL，150mL饱和氯化钠溶液洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得20g类白色固体中间体1。
b)将11g(32.03mmol)中间体1、9.35g(47.89mmol)葡甲胺、165mLN,N-二甲基甲酰胺加入到500mL圆底烧瓶中，磁力搅拌，氮气保护，室温反应1.5小时，终止反应进行后处理。向反应体系中加入350mL乙酸乙酯，200mL水，萃取分液，水相再用200mL乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，水洗两次，每次100mL，饱和氯化钠溶液100mL洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得淡黄色固体，加入70mL乙酸乙酯加热回流溶清，加入25mL正己烷析出固体，降温至室温后冰浴冷却，冰浴条件下析晶两小时，抽滤，37℃真空干燥，得7.5g类白色固体，即化合物Ⅹ，收率58.69％。
2)结构确认
MS：ESI(M+Na)+422.2 C20H33NO7
1HNMR(400MHz,DMSO)：
7.12-7.19(m,3H),4.76-4.92(dd,2H),4.53(m,1H),4.39(ddd,3H),3.93(m,1H),3.47(m,7H)3.16(s,1H),2.95(m,3H),1.14(dd,12H)
13CNMR(400MHz,DMSO)：
154.72,146.46,141.16,126.25,123.94,72.73,70.12,71.99,71.47,63.78,52.45,36.4,27.24,24.25,23.01

Claims (4)

1.2,6-二取代苯酚葡甲胺类衍生物，其特征在于，所述化合物选自：
Figure FDA0002676601660000011
2.含有权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
3.权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，制备成任何可药用的剂型。
4.权利要求1所述的化合物在制备麻醉、镇痛、镇静、催眠药物中的应用。
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