CN108530400A - C-2位和c-4位修饰的1-去氧紫杉烷类化合物及其制备方法 - Google Patents
C-2位和c-4位修饰的1-去氧紫杉烷类化合物及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN108530400A CN108530400A CN201810519535.8A CN201810519535A CN108530400A CN 108530400 A CN108530400 A CN 108530400A CN 201810519535 A CN201810519535 A CN 201810519535A CN 108530400 A CN108530400 A CN 108530400A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- crude product
- benzoyl
- structural formula
- dissolved
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 C[C@@](C1)(C(C2)[C@]1(*)C([C@@]1(*)[C@@](C3)OC1)[C@](C)([C@@]1OC(C)(C)O[C@@]11)[C@]3O)C1=C(C)[C@]2OC([C@](*)[C@](c1ccccc1)NC(*)=O)=O Chemical compound C[C@@](C1)(C(C2)[C@]1(*)C([C@@]1(*)[C@@](C3)OC1)[C@](C)([C@@]1OC(C)(C)O[C@@]11)[C@]3O)C1=C(C)[C@]2OC([C@](*)[C@](c1ccccc1)NC(*)=O)=O 0.000 description 2
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一种C‑2位和C‑4位修饰的1‑去氧紫杉烷类化合物及其制备方法。该化合物的结构是:其中,式中R1为叔丁氧基或正戊基;R2为间甲氧基苯甲酰基或间氟苯甲酰基;R3为环丙甲酰基。本发明的1‑去氧紫杉烷类化合物在C‑2位将苯甲酰基改造为间位取代苯甲酰基并且在C‑4位引入环丙甲酰基,保留紫杉烷类的环骨架和必要的官能团,丰富了该类化合物,通过初筛实验,活性实验等相关数据表明部分化合物在细胞毒性方面比紫杉醇好,同时也为这类化合物的活性构效关系的研究提供了宝贵的借鉴。
Description
技术领域
本发明涉及一种1-去氧紫杉烷类化合物及其制备方法。特别是涉及一种C-2位和C-4位修饰的9(R)-氢化-1-去氧紫杉烷类化合物及其制备方法。
技术背景
紫杉醇(Paclitaxel,商品名Taxol)是从红豆杉属(Taxus)植物中分离提取的一种具有独特抗癌活性的新型抗癌药。其结构式为:
紫杉醇因其独特的抗癌机制,且具有广谱、高效、低毒等特点,临床上已经用于多种癌症的治疗,被称为“晚期癌症的最后一道防线”,是近年来国际上公认的最好的抗肿瘤药物之一。紫杉醇主要来源于从红豆杉属植物中提取,但由于红豆杉资源稀缺,且红豆杉中紫杉醇含量较低,远不能满足临床用药的需要。且紫杉醇存在水溶性差、多药耐药性、生物利用度低,以及由这些不足引起的各种毒副作用等诸多缺点。因此,以含量较高的紫杉烷二萜成分为前体半合成紫杉醇及其衍生物是解决药源紧缺和改善其综合性能的主要途径之一。
1-去羟基巴卡亭VI是保留有紫杉烷二萜环骨架和必要功能团的BaccatinⅢ类似物,且在植物体中的含量较高。本发明以1-去羟基巴卡亭VI为起始原料合成1-去氧紫杉烷类化合物,有着巨大的实用价值和商业价值。
1-去羟基巴卡亭VI的结构式为:
对紫杉醇C-2位、C-4位和侧链的结构修饰能显著改善其生物活性,紫杉醇的C-9位羰基被还原后能提高其水溶性和生物活性。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一系列C-2位和C-4位修饰的1-去氧紫杉烷类化合物。
本发明的目的之二在于提供该类化合物的制备方法。
为达到上述目的,本发明采用如下反应合成路线:
其中,式中R1为叔丁氧基或正戊基;R2为甲氧基苯甲酰基或氟苯甲酰基;R3为环丙甲酰基。
根据上述反应合成路线,本发明采用如下技术方案:
一种C-2位和C-4位修饰的1-去氧紫杉烷类化合物,其特征在于该类化合物的结构式为:其中,R1为叔丁氧基或正戊基;R2为甲氧基苯甲酰基或氟苯甲酰基;R3为环丙甲酰基。
上述的C-2位和C-4位修饰的1-去氧紫杉烷类化合物的制备方法,其特征在于该方法的具体步骤为:
a.将1-去羟基巴卡亭VI与水合肼按1:300~400的摩尔比溶于95%的乙醇中,室温下搅拌反应40~48小时,调节体系的pH值为7,除去乙醇,乙酸乙酯萃取,有机相经干燥,去除溶剂得粗产物,粗产物经分离纯化,得无色透明晶体4,7,9,10,13-五去乙酰基-1-去氧巴卡亭VI,即化合物2,其结构式为:
b.将步骤a所得化合物2和2,2-二甲氧基丙烷按1:12~15的摩尔比溶于二氯甲烷和甲醇的混合溶剂中,再加入催化量的蒙脱土K 10,室温下搅拌至反应完全,抽滤除去固体,去除溶剂得粗产物,粗产物经分离纯化,得白色固体4,7,9,10,13-五去乙酰基-9,10-O-异亚丙基-1-去氧巴卡亭VI,即化合物3,其结构式为:
c.将步骤b所得化合物3和有机碱三甲基苄基氢氧化铵按1:8~10的摩尔比溶于二氯甲烷中,在室温条件下搅拌反应8~10小时,冰水浴条件下调节体系的PH值为7,二氯甲烷萃取,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,去除溶剂得粗产物,粗产物经分离纯化,得白色固体4,7,9,10,13-五去乙酰基-2-去苯甲酰基-9,10-O-异亚丙基-1-去羟基巴卡亭Ⅵ,即化合物4,其结构式为:
d.将步骤c所得化合物4、4-二甲氨基吡啶和乙酸酐按1:1:1~1.2的摩尔比溶于四氢呋喃中,冰水浴下搅拌反应15~20分钟,加入饱和碳酸氢钠水溶液,去除溶剂,乙酸乙酯萃取,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,去除溶剂得粗产物,粗产物经分离纯化,得白色固体4,7,9,10-四去乙酰基-2-去苯甲酰基
-9,10-O-异亚丙基-1-去羟基巴卡亭Ⅵ,即化合物5,其结构式为:
e.将步骤d所得化合物5、三乙胺、4-二甲氨基吡啶、取代苯甲酰氯按1:3:3:5~6的摩尔比溶解于甲苯中,50℃下搅拌反应8~10小时,加入饱和碳酸氢钠水溶液,乙酸乙酯萃取,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,去除溶剂得粗产物,粗产物经分离纯化,得到白色固体产物4,7,9,10-四去乙酰基-2-去苯甲酰基-2-取代苯甲酰基-9,10-O-异亚丙基-1-去羟基巴卡亭Ⅵ,即化合物6,其结构式为:其中,R2为甲氧基苯甲酰基或氟苯甲酰基;所述的取代苯甲酰氯的结构式为:
f.将步骤e所得化合物6与水合肼按1:15~20的摩尔比溶于95%的乙醇中,室温下搅拌反应2~3小时,调节体系的pH值为7,除去乙醇,乙酸乙酯萃取,有机相经干燥,去除溶剂得粗产物,粗产物经分离纯化,得白色固体产物4,7,9,10,13-五去乙酰基-2-去苯甲酰基-2-间位取代苯甲酰基-9,10-O-异亚丙基-1-去羟基巴卡亭Ⅵ,即化合物7,其结构式为:
其中,R2为甲氧基苯甲酰基或氟苯甲酰基。
g.在惰性气氛保护下,将步骤f所得化合物7、咪唑、三甲基氯硅烷按1:20:8~10的摩尔比溶解于二氯甲烷中,室温下搅拌反应2~3小时,加入水终止反应,二氯甲烷萃取,有机相用饱和食盐水水洗涤,无水硫酸钠干燥,去除溶剂得粗产物,粗产物经分离纯化,得白色固体产物4,7,9,10,13-五去乙酰基-2-去苯甲酰基-2-间位取代苯甲酰基-9,10-O-异亚丙基-7,13-双三甲基硅醚-1-去羟基巴卡亭Ⅵ,即化合物8,其结构式为:
其中,R2为甲氧基苯甲酰基或氟苯甲酰基。
h.在惰性气氛保护下,将步骤g所得化合物8、双(三甲基硅基)氨基钠和环丙基甲酰氯按1:2:1.5~2的摩尔比溶解于干燥的四氢呋喃中,室温下搅拌反应20~30分钟,加入饱和氯化铵水溶液,除去四氢呋喃,二氯甲烷萃取,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,去除溶剂的粗产物,该粗产物继续溶解于四氢呋喃中,加入四丁基氟化铵,室温下搅拌反应12~15小时,除去四氢呋喃,乙酸乙酯稀释后用水洗涤数次,无水硫酸钠干燥,去除溶剂得粗产物,粗产物经分离纯化得白色固体产物4,7,9,10,13-五去乙酰基-2-去苯甲酰基-2-取代苯甲酰基-4-环丙甲酰基-9,10-O-异亚丙基-1-去羟基巴卡亭Ⅵ,即化合物9,其结构式为:
其中,R2为甲氧基苯甲酰基或氟苯甲酰基,R3为环丙甲酰基。所述的化合物8与四丁基氟化铵的摩尔比为:1:1.5~2。
i.在惰性气氛保护下,-30~-20℃下将步骤h所得化合物9、化合物10和双(三甲基硅基)氨基钠按1:1.5~2的摩尔比溶解于干燥的四氢呋喃中,搅拌反应20~30分钟,加入饱和氯化铵水溶液,除去四氢呋喃,二氯甲烷萃取,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,去除溶剂的粗产物,粗产物经分离纯化的白色固体产物11,其结构式为:
其中,R1为叔丁氧基或正戊基;R2为甲氧基苯甲酰基或氟苯甲酰基;R3为环丙甲酰基。所述的化合物10的结构式为:其中,R1为叔丁氧基或正戊基。
j.将步骤i所得化合物11溶解于甲醇和四氢呋喃的混合溶剂中,调节体系的PH至3,60℃下反应5~6小时,调节体系PH至7,除去混合溶剂,乙酸乙酯萃取,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,去除溶剂得粗产物,粗产物经分离纯化得白色固体产物12,其结构式为:
其中,R1为叔丁氧基或正戊基;R2为甲氧基苯甲酰基或氟苯甲酰基;R3为环丙甲酰基。
上述的C-2位和C-4位改造的1-去氧紫杉烷类化合物在制备抗癌症药物中的应用。
上述的癌症为乳腺癌、肺癌、肝癌、子宫癌、胰腺癌、结肠癌、鼻咽癌、膀胱癌、淋巴癌、头颈部肿瘤、小细胞性或非小细胞性肺癌。
本发明的所述的1-去氧紫杉烷类化合物在C-2位将苯甲酰基改造为间位取代苯甲酰基并且在C-4位引入环丙甲酰基,保留紫杉烷类的环骨架和必要的官能团,丰富了该类化合物,通过初筛实验,活性实验等相关数据表明部分化合物在细胞毒性方面比紫杉醇好。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述,但不限制本发明。
实施例1:4,10-二去乙酰基-2-去苯甲酰基-2-间甲氧基苯甲酰基-4-环丙甲酰基-9(R)-氢化-1-去氧多烯紫杉醇的具体合成步骤:
a.化合物1(1-去羟基巴卡亭Ⅵ)(349mg,0.5mmol)溶于20mL 95%乙醇中,加入20mL水合肼,室温下搅拌反应48小时,用3N的稀盐酸调节体系的pH值为7,减压蒸馏除去乙醇,乙酸乙酯萃取,有机相经干燥,去除溶剂得粗产物,粗产物经分离纯化,得无色透明晶体4,7,9,10,13-五去乙酰基-1-去羟基巴卡亭VI,即化合物2(210mg,86%)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δppm 8.02(d,J=7.4Hz,2H),7.69-7.57(m,1H),7.58-7.45(m,2H),6.27(br,1H),6.08(br,1H),5.58(dd,J=4.4,1.7Hz,1H),4.99(d,J=4.6Hz,1H),4.90(d,J=9.1Hz,1H),4.68(d,J=10.4Hz,1H),4.45-4.26(m,2H),4.22(t,J=8.4Hz,1H),4.15(d,J=8.0Hz,1H),4.08-4.01(br,1H),3.95(d,J=8.0Hz,1H),2.87(d,J=5.3Hz,1H),2.37-2.26(m,2H),1.84(s,3H),1.72(dd,J=8.7,0.8Hz,1H),1.67-1.64(m,2H),1.59(s,6H),1.01(s,3H).
13C NMR(125MHz,CDCl3):δppm 164.84,138.43,136.20,134.02,130.06,129.71,129.35,83.78,81.01,78.96,76.28,73.47,72.23,70.80,65.62,47.64,44.20,43.86,38.12,37.81,32.15,30.37,27.09,23.05,15.54,13.07.
b.化合物2(195mg,0.4mmol)溶于18mL无水CH2Cl2和1.5mL无水CH3OH中,完全溶解后加入2,2-二甲氧基丙烷(0.96mL,4.8mmol),搅拌0.5小时后加入蒙脱土K-10 50mg,30℃下搅拌至反应完全,抽滤除去固体,去除溶剂得粗产物,粗产物经分离纯化,得白色固体4,7,9,10,13-五去乙酰基-9,10-O-异亚丙基-1-去氧巴卡亭VI,即化合物3(190mg,90%)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δppm 8.05(d,J=6.87Hz,2H),7.57(t,J=7.41Hz,1H),7.44(t,J=7.69Hz,2H),5.85-5.83(m,1H),5.02(s,1H),5.00(d,J=9.89Hz,1H),4.74(dd,J=9.34,3.29Hz,1H),4.47(d,J=9.61Hz,1H),4.38-4.34(m,2H),4.24(d,J=7.96Hz,1H),4.04(dd,J=10.99,6.87Hz,1H),2.68-2.66(m,1H),2.53(d,J=4.67Hz,1H),2.49-2.41(m,1H),2.38-2.32(m,1H),2.02(s,3H),2.00-1.96(m,1H),1.82(dd,J=7.55,2.33Hz,1H),1.68(s,3H),1.56(s,3H),1.53(s,6H),1.02(s,3H).
13C NMR(125MHz,CDCl3):δppm 165.27,143.15,134.76,133.54,129.87,128.69,107.70,88.34,83.41,80.28,75.54,75.36,71.97,70.48,67.65,44.62,41.83,37.49,36.41,34.10,29.87,27.05,26.84,24.59,17.73,12.42.
c.化合物3(1g,1.89mmol)溶于30ml无水二氯甲烷,加入40%的三甲基苄基氢氧化铵的甲醇溶液(5.75ml,15.12mmol),室温下搅拌反应8小时,冰水浴条件下用0.1N的稀盐酸调节体系的PH值为7,二氯甲烷萃取,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,去除溶剂得粗产物,粗产物经分离纯化,得白色固体4,7,9,10,13-五去乙酰基-2-去苯甲酰基-9,10-O-异亚丙基-1-去羟基巴卡亭Ⅵ,即化合物4(650mg,80%)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δppm 5.48(s,1H),4.83(d,J=9.5Hz,1H),4.64(d,J=8.0Hz,1H),4.57-4.54(m,3H),4.26-4.20(m,4H),4.07(s,1H),3.86(dd,J=10.25,7.25Hz,1H),2.41-2.27(m,2H),2.04-2.00(m,1H),1.90(d,J=5.0Hz,1H),1.85(s,3H),1.70-1.68(m,1H),1.66-1.61(m,1H),1.49(s,3H),1.44(s,3H),1.41(s,6H),0.95(s,3H).
13C NMR(125MHz,CDCl3):δppm 143.52,133.34,106.98,87.00,83.71,80.84,75.32,75.28,72.21,68.10,67.07,49.96,46.12,41.74,37.70,37.15,34.18,29.86,27.44,27.10,25.37,17.66,12.82.
d.化合物4(220mg,0.518mmol)溶于10ml四氢呋喃中,加入4-二甲氨基吡啶(63mg,0.518mmol),冰水浴下加入乙酸酐(0.059mL,0.622mmol),0℃下搅拌反应20分钟,加入饱和碳酸氢钠水溶液,去除溶剂,乙酸乙酯萃取,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,去除溶剂得粗产物,粗产物经分离纯化,得白色固体4,7,9,10-四去乙酰基-2-去苯甲酰基-9,10-O-异亚丙基-1-去羟基巴卡亭Ⅵ,即化合物5(210mg,90%)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δppm 5.67(d,J=8.5Hz,1H),4.92(d,J=9.6Hz,1H),4.91(s,1H),4.76-4.69(m,2H),4.36(d,J=8.2Hz,1H),4.30(d,J=9.6Hz,1H),4.21-4.16(m,1H),3.98(dd,J=10.3,7.2Hz,1H),2.70-2.45(m,3H),2.11(s,3H),2.06(dd,J=5.4,0.5Hz,1H),1.94-1.88(m,1H),1.85(s,3H),1.83-1.78(m,1H),1.59(s,6H),1.50(s,3H),1.48(s,3H),1.11(s,3H).
13C NMR(125MHz,CDCl3):δppm 170.04,137.82,135.97,107.55,86.50,83.31,80.87,76.04,74.86,72.50,69.91,69.48,49.92,46.69,41.74,37.71,36.67,33.44,27.00,26.89,24.94,21.11,16.72,12.78.
e.化合物5(300mg,0.643mmol)溶于10ml干燥甲苯中,加入三乙胺(0.53ml,3.858mmol)和4-二甲氨基吡啶(235mg,1.929mmol),搅拌10分钟后,加入间甲氧基苯甲酰氯(0.27ml,1.929mmol),50℃下搅拌反应10小时,加入饱和碳酸氢钠水溶液,乙酸乙酯萃取,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,去除溶剂得粗产物,粗产物经分离纯化,得到白色固体产物4,7,9,10-四去乙酰基-2-去苯甲酰基-2-间甲氧基苯甲酰基-9,10-O-异亚丙基-1-去羟基巴卡亭Ⅵ,即化合物6a(340mg,90%)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δppm 7.59(d,J=8.0Hz,1H),7.55-7.54(m,1H),7.35(t,J=8.0Hz,1H),7.11-7.09(m,1H),5.81(dd,J=5.0,2.0Hz,1H),5.71(dd,J=10.0,2.0Hz,1H),4.98(s,1H),4.97(d,J=9.5Hz,1H),4.74(dd,J=9.5,3.0Hz,1H),4.48(d,J=9.5Hz,1H),4.27(d,J=8.0Hz,1H),4.25(d,J=8.0Hz,1H),4.00(dd,J=10.5,7.0Hz,1H),3.84(s,3H),2.65(m,1H),2.55(s,1H),2.49(m,1H),2.26(d,J=5.0Hz,1H),2.22-2.18(m,1H),2.16(s,3H),1.98-1.92(m,1H),1.88(s,3H),1.86-1.85(m,1H),1.71(s,3H),1.57(s,3H),1.51(s,6H),1.08(s,3H).
13C NMR(125MHz,CDCl3):δppm 169.88,165.14,159.61,138.52,136.20,130.84,129.61,122.01,119.69,114.75,107.77,87.76,83.48,79.62,75.07,74.91,72.12,70.78,69.70,55.46,46.82,45.97,41.90,37.83,36.62,33.18,27.54,27.08,26.86,24.87,21.20,16.91,12.57.
f.化合物6a(650mg)溶于30mL无水乙醇,完全溶解后缓慢加入8mL水合肼,室温下搅拌反应3小时,用3N的稀盐酸调节体系的pH值为7,减压蒸馏除去乙醇,乙酸乙酯萃取,有机相经干燥,去除溶剂得粗产物,粗产物经分离纯化,得白色固体产物4,7,9,10,13-五去乙酰基-2-去苯甲酰基-2-间甲氧基苯甲酰基-9,10-O-异亚丙基-1-去羟基巴卡亭Ⅵ,即化合物7a(460mg,87%)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δppm 7.62(dt,J=7.8,1.1Hz,1H),7.57(m,1H),7.35(t,J=8.0Hz,1H),7.12-7.10(m,1H),5.81(dd,J=4.6,2.4Hz,1H),4.99(s,1H),4.96(d,J=12.3Hz,1H),4.73(dd,J=9.4,3.3Hz,1H),4.45(d,J=9.7Hz,1H),4.38-4.34(m,2H),4.26(d,J=7.8Hz,1H),4.02(dd,J=10.8,7.0Hz,1H),3.85(s,3H),2.70-2.63(m,1H),2.50(d,J=4.8Hz,1H),2.49-2.43(m,1H),2.32(dd,J=16.2,2.2Hz,1H),2.01(s,3H),2.00-1.96(m,1H),1.80(dd,J=7.7,2.5Hz,1H),1.67(s,3H),1.55(s,3H),1.52(s,6H),1.01(s,3H),
13C NMR(125MHz,CDCl3):δppm 165.11,159.66,143.10,134.68,131.09,129.64,122.08,119.55,114.74,107.71,88.29,83.43,80.23,75.68,75.35,71.93,70.52,67.69,46.59,44.61,41.85,37.47,36.41,34.09,29.80,27.04,26.89,24.52,18.43,17.76,12.42.
g.化合物7a(440mg,0.787mmol)和咪唑(1.07g,15.74mmol)溶于20ml二氯甲烷,完全溶解后,N2保护,冰水浴下加入TMSCl(0.54ml,6.296mmol),室温下搅拌反应2小时,加入适量水终止反应,二氯甲烷萃取,有机相用饱和食盐水水洗涤,无水硫酸钠干燥,去除溶剂得粗产物,粗产物经分离纯化,得白色固体产物4,7,9,10,13-五去乙酰基-2-去苯甲酰基-2-间甲氧基苯甲酰基-9,10-O-异亚丙基-7,13-双三甲基硅醚-1-去羟基巴卡亭Ⅵ,即化合物8a(427mg,90%)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δppm 7.71(dt,J=7.6,1.2Hz,1H),7.68(dd,J=2.7,1.4Hz,1H),7.36(t,J=7.9Hz,1H),7.11(ddd,J=8.3,2.8,1.0Hz,1H),5.85(dd,J=4.8,2.4Hz,1H),4.76(d,J=9.4Hz,1H),4.68(dd,J=7.6,3.2Hz,1H),4.41(d,J=7.6Hz,1H),4.35(d,J=9.7Hz,1H),4.27(d,J=9.5Hz,1H),4.22(d,J=7.4Hz,1H),4.04(t,J=7.65Hz,1H),3.86(s,3H),3.74(d,J=1.5Hz,1H),2.61-2.48(m,2H),2.34-2.23(m,2H),1.99-1.92(m,1H),1.87(s,3H),1.78(dd,J=7.5,2.4Hz,1H),1.72(s,3H),1.50(s,3H),1.49(s,3H),1.47(s,3H),0.98(s,3H),0.24(s,9H),0.15(s,9H).
13C NMR(125MHz,CDCl3):δppm 165.30,159.58,139.91,136.72,131.33,129.53,122.39,120.18,114.01,106.87,88.77,82.42,78.85,75.31,73.98,70.71,70.66,68.59,58.47,55.39,46.89,45.17,43.70,38.18,37.52,34.35,30.76,28.39,27.14,25.12,18.45,18.23,13.81,1.16.
h.化合物8a(160mg,0.227mmol)溶于10mL无水THF中,N2保护,室温下滴加2M的NaHMDS四氢呋喃溶液(0.227mL,0.454mmol),将环丙基甲酰氯(0.04mL,0.454mmol)用THF稀释10倍后滴加进反应体系,室温下搅拌反应0.5小时,加入饱和氯化铵水溶液,减压蒸馏除去四氢呋喃,二氯甲烷萃取,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,去除溶剂得粗产物(170mg),该粗产物继续溶解于10ml四氢呋喃中,室温下加入1M的TBAF的四氢呋喃溶液0.44mL,室温下搅拌反应12小时,减压蒸馏除去四氢呋喃,乙酸乙酯稀释后用水洗涤数次,无水硫酸钠干燥,去除溶剂得粗产物,粗产物经分离纯化得白色固体产物4,7,9,10,13-五去乙酰基-2-去苯甲酰基-2-间甲氧基苯甲酰基-4-环丙甲酰基-9,10-O-异亚丙基-1-去羟基巴卡亭Ⅵ,即化合物9a(30mg,30%)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δppm 7.66(dt,J=7.7,1.3Hz,1H),7.60(dd,J=2.7,1.5Hz,1H),7.38(t,J=8.0Hz,1H),7.13(ddd,J=8.3,2.7,1.0Hz,1H),5.76(dd,J=5.6,2.3Hz,1H),5.02(s,1H),5.00(d,J=9.9Hz,1H),4.81(d,J=8.6Hz,1H),4.60-4.54(m,1H),4.51(d,J=9.9Hz,1H),4.39(d,J=8.3Hz,1H),4.27(t,J=8.6Hz,1H),4.15(d,J=8.3Hz,1H),3.86(s,3H),2.81(d,J=5.3Hz,1H),2.65-2.52(m,2H),2.02(s,3H),1.90(d,J=8.9Hz,1H),1.86-1.80(m,1H),1.79-1.75(m,1H),1.74(s,3H),1.68(s,3H),1.51(s,3H),1.50(s,3H),1.53-1.49(m,1H),1.27-1.24(m,1H),1.16-1.09(m,1H),1.08(s,3H),1.10-1.04(m,2H).
13C NMR(125MHz,CDCl3):δppm 175.66,165.03,159.73,143.57,132.40,130.97,129.59,122.04,119.63,114.75,107.30,84.77,83.75,82.31,76.79,76.63,74.88,72.10,71.77,67.83,55.46,47.63,42.61,41.80,38.27,36.79,31.63,31.25,27.08,26.90,25.75,15.71,14.92,12.98,9.80,8.80.
i.化合物9a(60mg,0.10mmol)和化合物10a(cis-1-叔丁氧羰基-3-三乙基硅氧基-4-苯基-2-吖叮啶酮)(56mg,0.15mmol)溶于5mL无水四氢呋喃中,N2保护,-30℃下滴加2M的NaHMDS四氢呋喃溶液(0.075mL,0.15mmol),-30℃下搅拌反应0.5小时,加入饱和氯化铵水溶液,减压蒸馏除去四氢呋喃,二氯甲烷萃取,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,去除溶剂的粗产物,粗产物经分离纯化的白色固体产物11a(26mg,26%)。
j.化合物11a(26mg)溶于5ml甲醇和1ml四氢呋喃中,用0.04N的稀盐酸调节PH至3,60℃下搅拌反应6小时,用饱和碳酸氢钠调节PH至7,减压蒸馏除去甲醇和四氢呋喃,乙酸乙酯萃取,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,去除溶剂得粗产物,粗产物经分离纯化得白色固体产物12a(15mg,70%)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δppm 7.55-7.49(m,2H),7.42-7.27(m,6H),7.12(dd,J=8.2,2.6Hz,1H),5.81(d,J=9.6Hz,1H),5.77-5.68(m,2H),5.27(d,J=9.7Hz,1H),5.14(s,1H),4.87(t,J=7.1Hz,2H),4.60(s,1H),4.49(s,1H),4.35-4.19(m,4H),4.15(d,J=8.5Hz,1H),3.85(s,3H),3.45(s,1H),2.82(d,J=5.6Hz,1H),2.64(dt,J=15.4,9.6Hz,1H),2.56-2.46(m,1H),1.94-1.83(m,4H),1.77(s,3H),1.75(s,3H),1.70(s,3H),1.40(s,9H),1.36-1.21(m,2H),1.15(s,3H),1.04-0.92(m,2H).
13C NMR(125MHz,CDCl3):δppm 173.98,171.15,165.02,159.86,155.13,138.98,138.19,134.36,130.85,129.50,128.46,127.76,127.07,125.80,121.66,119.44,114.99,83.96,82.30,79.89,79.10,77.23,74.30,74.11,71.42,60.44,55.54,47.18,44.62,38.10,37.95,31.75,29.70,28.34,27.00,26.41,21.06,15.29,14.93,14.20,12.61,9.04,8.76.
HR-MS(ESI):calcd for C46H59NO14([M+H]+):850.3936,found:850.4008.
实施例2:4,10-二去乙酰基-2-去苯甲酰基-2-间甲氧基苯甲酰基-4-环丙甲酰基-3’N-去苯甲酰基-3’N-己酰基-9(R)-氢化-1-去氧紫杉醇的具体合成步骤:
步骤a,b,c,d,e,f,g,h,i,j同实施例一,同法可制备化合物12b。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δppm 7.54-7.50(m,2H),7.41-7.27(m,6H),7.12(dd,J=8.2,2.0Hz,1H),6.70(d,J=9.4Hz,1H),5.78(t,J=8.6Hz,1H),5.71(dd,J=5.7,2.1Hz,1H),5.63(dd,J=9.3,2.4Hz,1H),5.04(s,1H),4.88-4.84(m,2H),4.66(s,1H),4.58(s,1H),4.32-4.18(m,5H),4.14(d,J=8.4Hz,1H),3.85(s,3H),3.42(s,1H),2.81(d,J=5.6Hz,1H),2.60(dt,J=15.3,9.6Hz,1H),2.50(dt,J=14.7,8.5Hz,1H),2.23-2.17(m,2H),1.94-1.84(m,2H),1.76(s,3H),1.74(s,3H),1.64(3,3H),1.63-1.55(m,4H),1.33-1.24(m,6H),1.16(s,3H),1.02-0.94(m,2H),0.89(t,J=6.9Hz,3H).
13C NMR(125MHz,CDCl3):δppm 173.89,172.58,171.53,165.01,159.85,138.59,138.25,134.16,130.80,129.50,128.54,127.89,127.18,121.67,119.46,114.98,83.94,82.27,79.04,74.10,73.60,71.64,71.48,71.39,58.47,55.54,53.90,47.14,44.61,44.16,38.17,37.97,36.73,31.74,31.38,26.84,26.48,25.36,22.36,18.41,15.23,15.07,13.93,12.56,9.10,8.78.
HR-MS(ESI):calcd for C47H61NO13([M+H]+):848.4143,found:848.4213.
实施例3:4,10-二去乙酰基-2-去苯甲酰基-2-间氟苯甲酰基-4-环丙甲酰基-9(R)-氢化-1-去氧多烯紫杉醇的具体合成步骤:
步骤a,b,c,d,e,f,g,h,i,j同实施例一,同法可制备化合物12c。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δppm 7.80(d,J=7.8Hz,1H),7.66(dt,J=8.8Hz,1H),7.47(td,J=8.0,5.4Hz,1H),7.42(d,J=7.4Hz,2H),7.39-7.29(m,4H),5.84(d,J=9.3Hz,1H),5.80-5.69(m,2H),5.28(d,J=9.2Hz,1H),5.22(s,1H),4.87(d,J=8.4Hz,2H),4.62(s,1H),4.49(s,1H),4.32(t,J=8.4Hz,1H),4.25(d,J=8.3Hz,2H),4.15(d,J=7.6Hz,1H),3.53(s,1H),2.86(d,J=5.6Hz,1H),2.67(dt,J=15.3,9.6Hz,1H),2.58-2.46(m,1H),2.00-1.84(m,4H),1.79(s,3H),1.76(s,3H),1.73(s,3H),1.41(s,9H),1.36-1.21(m,2H),1.17(s,3H),1.09-0.92(m,2H).
19F NMR(470MHz,CDCl3):δppm-111.5(m,1F).
13C NMR(125MHz,CDCl3):δppm 173.89,171.20,163.86(d,4JC-F=2.8),162.61(d,1JC-F=247.9),155.17,138.98,138.11,134.40,131.73(d,3JC-F=7.3),130.33(d,3JC-F=7.9),128.48,127.78,127.06,125.39(d,4JC-F=3.1),120.76(d,2JC-F=21.3),116.43(d,2JC-F=23.0),83.96,82.31,79.91,79.06,77.23,76.61,74.26,74.06,72.01,71.50,71.40,60.44,47.21,44.60,38.06,37.89,31.74,28.34,26.98,26.42,21.06,15.29,14.87,14.20,12.61,9.04,8.76.
HR-MS(ESI):calcd for C45H56FNO13([M+H]+):838.3736,found:838.3802.
实施例4:4,10-二去乙酰基-2-去苯甲酰基-2-间氟苯甲酰基-4-环丙甲酰基-3’N-去苯甲酰基-3’N-己酰基-9(R)-氢化-1-去氧紫杉醇的具体合成步骤:
步骤a,b,c,d,e,f,g,h,i,j同实施例一,同法可制备化合物12d。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δppm 7.80(d,J=7.8Hz,1H),7.65(ddd,J=9.2,2.6,1.5Hz,1H),7.51-7.29(m,6H),6.78(d,J=9.4Hz,1H),5.82(t,J=8.7Hz,1H),5.71(dd,J=5.7,2.1Hz,1H),5.66(dd,J=9.4,2.2Hz,1H),5.29(s,1H),4.89(t,J=9.6Hz,2H),4.80-4.69(m,2H),4.30(t,J=8.7Hz,1H),4.26-4.20(m,2H),4.13(d,J=8.6Hz,1H),3.68(s,1H),2.84(d,J=5.7Hz,1H),2.62(dt,J=15.2,9.5Hz,1H),2.49(dt,J=14.7,8.4Hz,1H),2.20(td,J=7.4,3.4Hz,2H),1.97-1.85(m,2H),1.75(s,6H),1.69(s,3H),1.65-1.56(m,4H),1.20(s,3H),1.34-1.24(m,6H),1.07-0.95(m,2H),0.88(t,J=6.9Hz,3H).
19F NMR(470MHz,CDCl3):δppm-111.5(m,1F).
13C NMR(125MHz,CDCl3):δppm 173.65,172.80,172.07,163.87(d,4JC-F=2.8),162.60(d,1JC-F=247.9),138.54,138.02,134.28,131.67(d,3JC-F=7.3),130.33(d,3JC-F=7.9),128.58,127.90,127.07,125.40(d,4JC-F=3.1),120.77(d,2JC-F=21.3),116.43(d,2JC-F=23.0),84.02,82.21,78.95,77.25,76.59,73.94,73.33,72.05,71.49,71.40,60.46,53.76,47.17,44.49,44.19,38.17,37.81,36.66,31.71,31.37,26.69,26.59,25.40,22.36,15.25,15.07,13.94,12.55,9.10,8.84.
HR-MS(ESI):calcd for C46H58FNO12([M+H]+):836.3943,found:836.4013.
实施例5:抗肿瘤生物活性体外筛选实验
CCK-8法:处于对数生长期的细胞按合适密度接种至96孔培养板,每孔90μL,培养过夜后,加入不同浓度的药物作用72h,每个浓度设三复孔,并设相应浓度的溶媒对照及无细胞调零孔。作用结束后,每孔加入10μL CCK-8,培养箱中孵育4h后,SpectraMax 190酶标仪测定450nm波长下的光密度(OD值)。
表1,化合物12a到12d对人体乳腺癌细胞(MCF-7)的体外增殖抑制作用
化合物 | IC50(μM) |
紫杉醇 | 9.379±3.348 |
12a | 10.088±1.228 |
12b | 8.589±3.569 |
12c | 14.171±2.578 |
12d | 14.879±1.534 |
从表1可知,化合物12a到12d同样具有对人乳腺癌细胞MCF-7的体外生长抑制作用。
表2,化合物12a到12d对人体肝癌细胞(HepG2)的体外增殖抑制作用
化合物 | IC50(μM) |
紫杉醇 | 40.841 |
12a | 5.676 |
12b | 4.717 |
12c | 5.709 |
12d | 9.972 |
从表2可知,化合物12a到12d对人体肝癌细胞(HepG2)的体外细胞毒性较紫杉醇有明显增强。
Claims (4)
1.一种C-2位和C-4位修饰的1-去氧紫杉烷类化合物,其特征在于该类化合物的结构式为:其中,R1为叔丁氧基或正戊基;R2为甲氧基苯甲酰基或氟苯甲酰基;R3为环丙甲酰基。
2.根据权利要求1所述的C-2位和C-4位修饰的1-去氧紫杉烷类化合物的制备方法,其特征在于该方法的具体步骤为:
a.将1-去羟基巴卡亭VI与水合肼按1:300~400的摩尔比溶于95%的乙醇中,室温下搅拌反应40~48小时,调节体系的pH值为7,除去乙醇,乙酸乙酯萃取,有机相经干燥,去除溶剂得粗产物,粗产物经分离纯化,得无色透明晶体4,7,9,10,13-五去乙酰基-1-去氧巴卡亭VI,即化合物2,其结构式为:
b.将步骤a所得化合物2和2,2-二甲氧基丙烷按1:12~15的摩尔比溶于二氯甲烷和甲醇的混合溶剂中,再加入催化量的蒙脱土K 10,室温下搅拌至反应完全,抽滤除去固体,去除溶剂得粗产物,粗产物经分离纯化,得白色固体4,7,9,10,13-五去乙酰基-9,10-O-异亚丙基-1-去氧巴卡亭VI,即化合物3,其结构式为:
c.将步骤b所得化合物3和有机碱三甲基苄基氢氧化铵按1:8~10的摩尔比溶于二氯甲烷中,在室温条件下搅拌反应8~10小时,冰水浴条件下调节体系的PH值为7,二氯甲烷萃取,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,去除溶剂得粗产物,粗产物经分离纯化,得白色固体4,7,9,10,13-五去乙酰基-2-去苯甲酰基-9,10-O-异亚丙基-1-去羟基巴卡亭Ⅵ,即化合物4,其结构式为:
d.将步骤c所得化合物4、4-二甲氨基吡啶和乙酸酐按1:1:1~1.2的摩尔比溶于四氢呋喃中,冰水浴下搅拌反应15~20分钟,加入饱和碳酸氢钠水溶液,去除溶剂,乙酸乙酯萃取,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,去除溶剂得粗产物,粗产物经分离纯化,得白色固体4,7,9,10-四去乙酰基-2-去苯甲酰基-9,10-O-异亚丙基-1-去羟基巴卡亭Ⅵ,即化合物5,其结构式为:
e.将步骤d所得化合物5、三乙胺、4-二甲氨基吡啶、取代苯甲酰氯按1:3:3:5~6的摩尔比溶解于甲苯中,50℃下搅拌反应8~10小时,加入饱和碳酸氢钠水溶液,乙酸乙酯萃取,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,去除溶剂得粗产物,粗产物经分离纯化,得到白色固体产物4,7,9,10-四去乙酰基-2-去苯甲酰基-2-取代苯甲酰基-9,10-O-异亚丙基-1-去羟基巴卡亭Ⅵ,即化合物6,其结构式为:
其中,R2为甲氧基苯甲酰基或氟苯甲酰基;所述的取代苯甲酰氯的结构式为:
f.将步骤e所得化合物6与水合肼按1:15~20的摩尔比溶于95%的乙醇中,室温下搅拌反应2~3小时,调节体系的pH值为7,除去乙醇,乙酸乙酯萃取,有机相经干燥,去除溶剂得粗产物,粗产物经分离纯化,得白色固体产物4,7,9,10,13-五去乙酰基-2-去苯甲酰基-2-间位取代苯甲酰基-9,10-O-异亚丙基-1-去羟基巴卡亭Ⅵ,即化合物7,其结构式为:
其中,R2为甲氧基苯甲酰基或氟苯甲酰基;
g.在惰性气氛保护下,将步骤f所得化合物7、咪唑、三甲基氯硅烷按1:20:8~10的摩尔比溶解于二氯甲烷中,室温下搅拌反应2~3小时,加入水终止反应,二氯甲烷萃取,有机相用饱和食盐水水洗涤,无水硫酸钠干燥,去除溶剂得粗产物,粗产物经分离纯化,得白色固体产物4,7,9,10,13-五去乙酰基-2-去苯甲酰基-2-间位取代苯甲酰基-9,10-O-异亚丙基-7,13-双三甲基硅醚-1-去羟基巴卡亭Ⅵ,即化合物8,其结构式为:
其中,R2为甲氧基苯甲酰基或氟苯甲酰基;
h.在惰性气氛保护下,将步骤g所得化合物8、双(三甲基硅基)氨基钠和环丙基甲酰氯按1:2:1.5~2的摩尔比溶解于干燥的四氢呋喃中,室温下搅拌反应20~30分钟,加入饱和氯化铵水溶液,除去四氢呋喃,二氯甲烷萃取,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,去除溶剂的粗产物,该粗产物继续溶解于四氢呋喃中,加入四丁基氟化铵,室温下搅拌反应12~15小时,除去四氢呋喃,乙酸乙酯稀释后用水洗涤数次,无水硫酸钠干燥,去除溶剂得粗产物,粗产物经分离纯化得白色固体产物4,7,9,10,13-五去乙酰基-2-去苯甲酰基-2-取代苯甲酰基-4-环丙甲酰基-9,10-O-异亚丙基-1-去羟基巴卡亭Ⅵ,即化合物9,其结构式为:
其中,R2为甲氧基苯甲酰基或氟苯甲酰基,R3为环丙甲酰基;所述的化合物8与四丁基氟化铵的摩尔比为:1:1.5~2;
i.在惰性气氛保护下,-30~-20℃下将步骤h所得化合物9、化合物10和双(三甲基硅基)氨基钠按1:1.5~2的摩尔比溶解于干燥的四氢呋喃中,搅拌反应20~30分钟,加入饱和氯化铵水溶液,除去四氢呋喃,二氯甲烷萃取,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,去除溶剂的粗产物,粗产物经分离纯化的白色固体产物11,其结构式为:
其中,R1为叔丁氧基或正戊基;R2为甲氧基苯甲酰基或氟苯甲酰基;R3为环丙甲酰基;所述的化合物10的结构式为:其中,R1为叔丁氧基或正戊基;
j.将步骤i所得化合物11溶解于甲醇和四氢呋喃的混合溶剂中,调节体系的PH至3,60℃下反应5~6小时,调节体系PH至7,除去混合溶剂,乙酸乙酯萃取,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,去除溶剂得粗产物,粗产物经分离纯化得白色固体产物12,其结构式为:
其中,R1为叔丁氧基或正戊基;R2为甲氧基苯甲酰基或氟苯甲酰基;R3为环丙甲酰基。
3.一种根据权利要求1所述的C-2位和C-4位改造的1-去氧紫杉烷类化合物在制备抗癌症药物中的应用。
4.根据权利要求3所述的用途,所述的癌症为乳腺癌、肺癌、肝癌、子宫癌、胰腺癌、结肠癌、鼻咽癌、膀胱癌、淋巴癌、头颈部肿瘤、小细胞性或非小细胞性肺癌。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201810519535.8A CN108530400B (zh) | 2018-05-28 | 2018-05-28 | C-2位和c-4位修饰的1-去氧紫杉烷类化合物及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201810519535.8A CN108530400B (zh) | 2018-05-28 | 2018-05-28 | C-2位和c-4位修饰的1-去氧紫杉烷类化合物及其制备方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN108530400A true CN108530400A (zh) | 2018-09-14 |
CN108530400B CN108530400B (zh) | 2022-07-12 |
Family
ID=63472928
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201810519535.8A Active CN108530400B (zh) | 2018-05-28 | 2018-05-28 | C-2位和c-4位修饰的1-去氧紫杉烷类化合物及其制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN108530400B (zh) |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1188477A (zh) * | 1995-04-28 | 1998-07-22 | 第一制药株式会社 | 五环化合物 |
CN102558105A (zh) * | 2011-12-26 | 2012-07-11 | 上海大学 | C4修饰的9(r)-氢化-1-去氧紫杉醇衍生物及其制备方法 |
-
2018
- 2018-05-28 CN CN201810519535.8A patent/CN108530400B/zh active Active
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1188477A (zh) * | 1995-04-28 | 1998-07-22 | 第一制药株式会社 | 五环化合物 |
CN102558105A (zh) * | 2011-12-26 | 2012-07-11 | 上海大学 | C4修饰的9(r)-氢化-1-去氧紫杉醇衍生物及其制备方法 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
L. KUZNETSOVA ET AL.: "Synthesis and biological evaluation of novel 3"-difluorovinyl taxoids", 《JOURNAL OF FLUORINE CHEMISTRY》 * |
O. N. ZEFIROVA, ET AL: "Taxol: Synthesis, Bioactive Conformations, and Structure–Activity Relationships in Its Analogs", 《RUSSIAN JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY》 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN108530400B (zh) | 2022-07-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP2768819B1 (en) | Cabazitaxel, related compounds and methods of synthesis | |
JP3217156B2 (ja) | 新規なフリル及びチエニル置換されたタキサン及びそれらを含有する薬剤組成物 | |
US8293930B1 (en) | One pot synthesis of taxane derivatives and their conversion to paclitaxel and docetaxel | |
KR20010042085A (ko) | 새로운 세팔로탁산인 유도체와 그 조제를 위한 공정 | |
Yaragorla et al. | Formal total synthesis of (−)-balanol: a potent PKC inhibitor | |
CN111233795B (zh) | 一种手性γ-丁内酯类化合物及其衍生物的制备方法及其应用 | |
Pal et al. | Benzoxazole alkaloids: occurrence, chemistry, and biology | |
DE69725700T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Baccatin III und seiner Derivate ausgehend von 10-Deacetylbaccatin III. | |
US20050272807A1 (en) | Semi-synthesis of taxane intermediates and their conversion to paclitaxel and docetaxel | |
Chaudhary et al. | A novel benzoyl group migration: synthesis and biological evaluation of 1-benzoyl-2-des (benzoyloxy) paclitaxel | |
Wang et al. | Efficient and mild synthesis of highly substituted 2, 5-dihydrofuran and furan derivatives via stepwise reaction | |
CN108530400A (zh) | C-2位和c-4位修饰的1-去氧紫杉烷类化合物及其制备方法 | |
DE60106057T2 (de) | Verfahren zur herstellung von baccatin iii-derivativen | |
JP4502338B2 (ja) | タキソイド化合物の製造法 | |
CN102558105A (zh) | C4修饰的9(r)-氢化-1-去氧紫杉醇衍生物及其制备方法 | |
Cheng et al. | The Synthesis and Biological Activity of 9-and 2′-cAMP 7-Deoxypaclitaxel Analogues from 5-Cinnamoyltriacetyltaxicin-I | |
Tanaka et al. | Preparation of ginkgolide and F-seco-ginkgolide lactols: the unique reactivity of α-hydroxy lactones toward NaBH4 | |
Fang et al. | Synthesis of the 2α-benzoylamido analogue of docetaxel | |
Takahashi et al. | First total synthesis and absolute stereochemical assignment of vittarilide-A, an antioxidant extractive component isolated from Vittaria anguste-elongata Hayata | |
JP5154546B2 (ja) | タキサン誘導体の調製法 | |
Maciaszczyk et al. | Synthesis of aldopentapyranose-derived nitrones by silylation or Cu (II)-catalyzed aerobic oxidation of N-glycosylhydroxylamines | |
JP4454310B2 (ja) | 14ベータ−ヒドロキシ−バッカチンiii−1,14−カルボネートの調製方法 | |
Gao et al. | A novel D-ring modified taxoid: synthesis and biological evaluation of a γ-lactone analogue of docetaxel | |
CN110804033B (zh) | 呋喃甲酸β-石竹烯-5-酯类化合物及其制备方法和应用 | |
CN109467558B (zh) | 1-氢吡咯嗪衍生物及其合成方法和应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |