CN108504569A - 一种基于微流控芯片的海洋生态毒理研究平台 - Google Patents

一种基于微流控芯片的海洋生态毒理研究平台 Download PDF

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Abstract

一种基于微流控芯片的海洋生态毒理研究平台。本发明提供一种微流控趋化芯片，有以下几个单元构成：芯片细胞培养单元；芯片复合污染生成单元；芯片污染物浓度梯度生成单元；芯片控制单元；芯片检测系统。通过芯片上多种污染物的复合单元、污染物浓度梯度生成单元和阵列化细胞培养、细胞胁迫、标记和相应检测单元的集成，实现环境污染对海洋生物损害作用过程中多指标、多参数和多响应事件分析，确定污染物的毒性作用，并确保在单次实验中获得大量重要的毒理学信息。这种平台将突出体现微流控芯片相对于传统的生态毒理学毒性实验方法更加集成化和通量化的功能特征，且操作简单，成本低廉，同时该套平台还具有一定普适性，可延伸用于海洋环境科学其他研究领域。

Description

一种基于微流控芯片的海洋生态毒理研究平台
技术领域
本发明涉及微流控芯片技术与海洋生态领域，尤其涉及一种基于微流控芯片的海洋生态毒理研究平台。同时，通过平台毒性试验和常规毒理方法结果对照予以综合评估，并将平台用于海洋污染典型生态效应机制的探索。
背景技术
现阶段，海洋生态毒理研究面临着受试污染物种类众多、多浓度梯度的毒性和复合污染效应考察所导致的工作量巨大，待测样品采集、预处理过程繁琐，分析、测定困难，所需仪器昂贵等问题。
本专利通过大规模集成芯片的制作和芯片上多种单元技术的灵活组合，将常规的海洋生物细胞(藻类和海洋动物细胞)培养、单一污染物多浓度梯度或复合污染条件的施加、细胞受胁迫、标记及细胞活性、状态和毒理效应指标(如生物标志物和细胞代谢产物)的测定等过程集成在一块芯片上完成，从而构建一种高内涵的细胞水平的海洋生态毒理研究平台。
通过芯片毒性试验和常规毒理学实验的对照对平台的综合性能加以评估并应用该平台进行海洋污染典型生态效应机制的探索。
发明内容
本发明的目的在于提供一种基于微流控芯片的海洋生态毒理研究平台，以解决目前海洋生态毒理研究过程中工作量大，预处理繁琐，分析测定困难以及仪器设备昂贵等诸多问题。
本发明为解决上述技术问题，采用以下技术方案来实现：
一种用于海洋生态毒理学研的微流控芯片，其特征在于，有以下几个单元构成：
芯片细胞培养单元——芯片上阵列设置的细胞培养室；
芯片复合污染生成单元——多种污染物的复合单元；
芯片污染物浓度梯度生成单元——污染物浓度生成梯度的单元；
芯片控制单元——至少包括微阀；
芯片检测系统——设置在微流控芯片的下游，进行待测抗原的免疫检测。
作为优选，该芯片设计为三层正方形芯片结构，上层和下层通过软刻蚀技术产生流路、细胞培养室、免疫检测室、微阀的结构，中间层为PDMS薄膜。
作为优选，由微流控芯片的上层外接微泵输入污染物，在芯片细胞培养单元实现各种类型细胞的培养和细胞响应事件的染色检测。
作为优选，在细胞培养室末端放置微孔滤膜，拦截输入的悬浮细胞。
作为优选，设置了多组常闭微阀，以外部气体作为制动力，控制芯片内的液体流向。
作为优选，微流控芯片中微阀的数目为1-10组，每组为1-20个。
一种基于微流控芯片的海洋生态毒理研究平台，其特征在于：以污染物抑制藻类活性相关参数和对鱼类细胞毒性作用为模型，通过对芯片上单一污染物不同作用浓度和多种污染物复合条件的实验研究，以及相应条件下细胞响应的多参数、多指标分析，判定不同污染物的毒性效应。
所述藻类选择亚新扁藻、海洋小球藻、三角褐指藻、尖刺拟菱形藻、紫球藻、青岛大扁藻的一种。
所述藻类活性相关参数，选择表观生物增值率、叶绿素荧光、FDA荧光、运动活性和尖刺拟菱形藻毒素的一种或多种。
所述鱼类细胞选择斑马鱼腮组织细胞株FG、鲈鱼细胞系脾脏组织细胞系SPS和心脏组织细胞系SPH中的一种；其细胞响应参数为线粒体膜电位、细胞膜磷脂酰丝氨酸外翻、细胞膜损伤、细胞核染色质浓缩、活性氧和还原性谷胱甘肽中的一种或多种。
一种基于微流控芯片的海洋生态毒理学研究方法，该方法通过大规模集成芯片的制作和芯片上多种单元技术的灵活组合，将常规的海洋生物细胞的培养、单一污染物的多浓度梯度或复合污染条件的施加、细胞受胁迫、标记及细胞活性、状态和毒理效应指标的测定等过程集成在一块芯片上完成，从而构建一种高内涵的细胞水平的海洋生态毒理研究平台。具体研究过程如下：
(1)基于微流控芯片的海洋生态毒理研究平台的技术研究
①微流控芯片功能单元设计
芯片细胞培养单元
芯片复合污染生成单元
芯片污染物浓度梯度生成单元
芯片控制单元
①芯片检测系统
②微流控芯片功能单元的集成
③微流控芯片平台的功能评价
(2)基于芯片平台的海洋生态毒理研究方法研究
①藻类单一和联合毒性试验
②藻类产毒因子筛查
③鱼类联合毒性试验
④其他生物相关的海洋生态毒理学研究
其中，芯片细胞培养单元中将考察浮游微藻和海洋动物细胞(鱼类细胞系等)在静态和动态条件下细胞的生长状况。
本发明中，芯片污染物浓度梯度生成单元中可以不仅用于单一污染物、多个浓度梯度平行作用于一种细胞的单因子毒性试验，也可以用于多污染物多个浓度梯度的平行研究。
本发明中，芯片的样品流体通过微阀的局部控制、微泵流速的控制以及流体在芯片的整体控制来实现各个功能。
本发明中，芯片的检测系统主要包括三部分，第一部分是芯片-激光诱导荧光快速旋转扫描检测装置用于芯片上复合污染生成单元和污染物浓度梯度单元的性能考察、藻类叶绿素荧光强度测定和细胞代谢产物等的在线检测；第二部分是扫描共聚焦荧光显微镜，用于污染物胁迫下细胞状态、活性和响应事件的检测；第三部分是集成免疫检测单元，通过集成在芯片上免疫分析检测室内发生的特异性免疫反应，来检测细胞代谢产物。
本发明提供的基于微流控芯片的海洋生态毒理学研究方法中，通过对细胞响应的多参数、多指标分析，从而判定不同污染物毒性和生物效应。
本发明的有益效果是：
通过芯片上多种污染物的复合单元、污染物浓度梯度生成单元和阵列化细胞培养、细胞胁迫、标记和相应检测单元的集成，实现环境污染对海洋生物损害作用过程中多指标、多参数和多响应事件分析，确定污染物的毒性作用，并确保在单次实验中获得大量重要的毒理学信息。这种平台将突出体现微流控芯片相对于传统的生态毒理学毒性实验方法更加集成化和通量化的功能特征，且操作简单，成本低廉，同时该套平台还具有一定普适性，可延伸用于海洋环境科学其他研究领域。
附图说明
图1为微流控芯片分层结构示意图；
图2为微流控芯片微阀侧视图；
图3为免疫检测原理示意图；
图4为细胞培育室侧视图；
图5为微流控芯片装置整体过程示意图。
具体实施方式
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例和附图，进一步阐述本发明，但下述实施例仅仅为本发明的优选实施例，并非全部。基于实施方式中的实施例，本领域技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得其它实施例，都属于本发明的保护范围。
下面结合附图描述本发明的具体实施例。
如图1-5所示，
图1为微流控芯片分层结构示意图；其中，1为芯片上层，2为PDMS薄膜，3为芯片下层，4为微泵1，5为微泵2，6为气泵1，7为气泵2，8为气泵3，9为免疫检测室；
图2为微流控芯片微阀侧视图；其中，A为闭合状态，B为开启状态；
图3为免疫检测原理示意图；其中，1为抗体，2为待测抗原，3为激光诱导荧光，4为荧光染料，5为固定有二抗的微流控芯片表面；
图4为细胞培育室侧视图；其中，1为芯片上层，2为入口通道，3为中间层，4为芯片下层，5为细胞培育室，6为出口通道，7为滤膜；
图5为微流控芯片装置整体过程示意图；其中，1为培养液入口，2为复合污染物生成单元，3为细胞、标记液和洗涤液入口，4为抗体溶液入口，5为废液出口，6为气动微阀，7为污染物浓度梯度生成单元。
实施例1
利用实验室自行设计并制作的微流控芯片系统，构型如图5所示，接种海洋小球藻，接种密度1×105cell/mL。上游输液口外接微泵，分别输入空白溶液和10.0μM重金属Cu溶液，利用单一污染浓度梯度形成单元在下游形成八个由低到高的浓度，分别为0μM、1.4μM、2.8μM、4.3μM、5.7μM、7.1μM、8.6μM、10.0μM；污染物流路内Cu流入培养室，灌注于培养室并沿着废液流出通道流入废液池。培养室末端微孔膜将海洋小球藻截留在培养室。经过72h刺激后，观测海洋小球藻表观生物增殖率、自体叶绿素荧光和FDA荧光，其相应求得EC50值分别为5.52μM，7.24μM和6.73μM。
实施例2
利用实验室自行设计并制作的微流控芯片系统，构型如图5所示，接种亚心形扁藻，接种密度1×106cell/mL。上游输液口外接微泵，分别输入空白溶液和4.41μM重金属Cu溶液，利用单一污染浓度梯度形成单元在下游形成八个由低到高的浓度，分别为0.63，1.26，1.89，2.52，3.15，3.78，4.41μmol/L；污染物流路内Cu流入培养室，灌注于培养室并沿着废液流出通道流入废液池。培养室末端微孔膜将亚信型扁藻截留在培养室。经过2h刺激后，观测亚新型扁藻的运动活性，其相应求得EC50值分别为2.21μM。
实施例3
利用实验室自行设计并制作的微流控芯片系统，构型如图5所示，接种亚心形扁藻，接种密度1×106cell/mL。上游输液口外接微泵，分别输入空白溶液和9.03mmol有机污染物苯酚溶液，利用单一污染浓度梯度形成单元在下游形成八个由低到高的浓度，分别为0，1.29，2.58，3.87，5.16，6.45，7.74，9.03mmol/L；污染物流路内苯酚流入培养室，灌注于培养室并沿着废液流出通道流入废液池。培养室末端微孔膜将亚新型扁藻截留在培养室。经过2h刺激后，观测亚新型扁藻的运动活性，其相应求得EC50值分别为5.71mmol/L。
实施例4
利用实验室自行设计并制作的微流控芯片系统，构型如图1和2所示，接种亚心形扁藻，接种密度1×106cell/mL。上游输液口外接微泵，分别输入重金属Cu和苯酚溶液，利用复合污染梯度形成单元形成复合污染浓度梯度。定义0.5×EC50(苯酚)+0.5×EC50(铜)＝1个毒性单位(TU)。两者的联合毒性实验梯度(按毒性单位TU)设为：0(对照)，0.325，0.65，0.975，1.3，1.625，1.95，2.275(TU)。复合污染物流流入培养室，灌注于培养室并沿着废液流出通道流入废液池。培养室末端微孔膜将亚新型扁藻截留在培养室。经过2h刺激后，观测亚新型扁藻的运动活性，其相应求得EC50值为1.13TU，表现为拮抗作用。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的仅为本发明的优选例，并不用来限制本发明，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

Claims (10)

1.一种用于海洋生态毒理学研的微流控芯片，其特征在于，有以下几个单元构成：
芯片细胞培养单元——芯片上阵列设置的细胞培养室；
芯片复合污染生成单元——多种污染物的复合单元；
芯片污染物浓度梯度生成单元——污染物浓度生成梯度的单元；
芯片控制单元——至少包括微阀；
芯片检测系统——设置在微流控芯片的下游，进行待测抗原的免疫检测。
2.根据权利要求1所述的用于海洋生态毒理学研的微流控芯片，其特征在于：该芯片设计为三层正方形芯片结构，上层和下层通过软刻蚀技术产生流路、细胞培养室、免疫检测室、微阀的结构，中间层为PDMS薄膜。
3.根据权利要求2所述的用于海洋生态毒理学研的微流控芯片，其特征在于：由微流控芯片的上层外接微泵输入污染物，在芯片细胞培养单元实现各种类型细胞的培养和细胞响应事件的染色检测。
4.根据权利要求2所述的用于海洋生态毒理学研的微流控芯片，其特征在于：在细胞培养室末端放置微孔滤膜，拦截输入的悬浮细胞。
5.根据权利要求2所述的用于海洋生态毒理学研的微流控芯片，其特征在于：设置了多组常闭微阀，以外部气体作为制动力，控制芯片内的液体流向。
6.根据权利要求5所述的用于海洋生态毒理学研的微流控芯片，其特征在于：微流控芯片中微阀的数目为1-10组，每组为1-20个。
7.一种基于权利要求1所述微流控芯片的海洋生态毒理研究平台，其特征在于：以污染物抑制藻类活性相关参数和对鱼类细胞毒性作用为模型，通过对芯片上单一污染物不同作用浓度和多种污染物复合条件的实验研究，以及相应条件下细胞响应的多参数、多指标分析，判定不同污染物的毒性效应。
8.根据权利要求7所述的海洋生态毒理研究平台，其特征在于：所述藻类选择亚新扁藻、海洋小球藻、三角褐指藻、尖刺拟菱形藻、紫球藻、青岛大扁藻的一种。
9.根据权利要求7所述的海洋生态毒理研究平台，其特征在于：所述藻类活性相关参数，选择表观生物增值率、叶绿素荧光、FDA荧光、运动活性和尖刺拟菱形藻毒素的一种或多种。
10.根据权利要求7所述的海洋生态毒理研究平台，其特征在于：所述鱼类细胞选择斑马鱼腮组织细胞株FG、鲈鱼细胞系脾脏组织细胞系SPS和心脏组织细胞系SPH中的一种；其细胞响应参数为线粒体膜电位、细胞膜磷脂酰丝氨酸外翻、细胞膜损伤、细胞核染色质浓缩、活性氧和还原性谷胱甘肽中的一种或多种。
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