CN108478806A - 中空介孔二氧化硅药物载体纳米孔道的可靠性封装制备方法 - Google Patents

中空介孔二氧化硅药物载体纳米孔道的可靠性封装制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于材料制备技术领域，具体涉及一种中空介孔二氧化硅药物载体纳米孔道的可靠性封装制备方法，主要通过采用溶胶凝胶法合成带有纳米孔道的中空介孔二氧化硅微米颗粒，然后利用化学沉淀的方法，在带有纳米孔道的中空介孔二氧化硅微纳米颗粒表面上生长一层超薄无机盐涂层，实现纳米孔道的完全封闭，并对负载的药物分子进行彻底封装，实现在药物传输的过程中保证“零释放”，同时，该封装层对酸性pH响应，可以在肿瘤微环境的酸性条件下实现药物的靶向控制释放，进一步确保肿瘤治疗过程中空心介孔二氧化硅药物载体使用的安全性。

Description

中空介孔二氧化硅药物载体纳米孔道的可靠性封装制备方法
技术领域
本发明属于材料制备技术领域，具体涉及一种中空介孔二氧化硅药物载体纳米孔道的可靠性封装制备方法。
背景技术
中空介孔二氧化硅微纳米颗粒(HMSNP)作为新型的药物载体有着良好的生物相容性，更大的比表面积，以及独特的介孔结构，广泛用于生物医药领域，但由于传统的介孔二氧化硅药物载体的孔道封装技术均基于物理化学表面基团的修饰封堵，由于分子热运动和位阻效应，在一定程度上难以实现完全性封装，因而在药物传输的过程中，药物会提前释放，不仅会对健康组织器官产生毒副作用，还会降低药物的靶向传递效率，不能达到肿瘤治疗的理想效果。因此，我们提出了一种新型的针对中空介孔二氧化硅纳米颗粒药物载体的纳米孔道可靠性封装方法，使用设备简单，操作方便，封装效果好，对于今后癌症治疗的药物控释具有一定的指导意义。
例如CN102210867A公开了一种pH可逆响应型介孔氧化硅复合载药体系及其制备和应用。首先采用溶胶-凝胶法制备介孔二氧化硅纳米粒子。然后将介孔二氧化硅和纳米磁性粒子表面分别采用三氨甲基乙烷和4-羧基苯甲醛进行改性，进而在弱碱性环境下反应生成pH敏感型的三氮杂金刚烷基团，使得磁性纳米粒子覆盖在介孔二氧化硅孔道表面，得到本发明的pH可逆响应型介孔氧化硅复合载药体系。这种由于物理化学基团修饰而进行的封装，往往会产生热运动和位阻效应，使得封装效果并不可靠。
另外，CN102199312A公开了一种具有缓释功能的介孔氧化硅微粒复合载体，载体内核为具有规则介孔孔道的球形或棒状介孔二氧化硅微粒，微粒外表面覆盖二氧化硅纳米粒子或二氧化钛纳米粒子薄层，薄层的厚度为30～150nm，具体可以通过改变反应悬浮液中介孔微粒和溶胶中纳米粒子的质量比例进行调控，其制备方法如下：将一定量的二氧化硅溶胶或二氧化钛溶胶与棒状SBA-15或球形MCM-41分散到水中，制得悬浮液，再利用喷雾干燥机对悬浮液进行喷雾干燥，干燥温度为160～220℃。而这种利用喷雾干燥机进行实验的方法热效率较低，而干燥温度对载体本身活性也存在一定影响。
发明内容
鉴于现有技术存在的问题，本发明的核心内容是采用溶胶凝胶法合成带有纳米孔道的中空介孔二氧化硅微米颗粒，然后利用化学沉淀的方法，在中空球表面生长一层超薄氧化铝(Al2O3)或氧化锌(ZnO)涂层，实现对药物分子的彻底封装，继而减少载体材料的使用量，同时，在肿瘤微环境的酸性条件下，该封装层会自动降解，从而实现药物的控制释放，提高药物传递效率，可以在将来临床应用中进一步降低肿瘤病患痛苦。
具体的，本发明通过以下技术方案来实现：
中空介孔二氧化硅药物载体纳米孔道的可靠性封装制备方法，包括以下步骤：
(1)首先，采用溶胶-凝胶法合成带有纳米孔道的中空介孔二氧化硅微米颗粒；
(2)然后，利用化学沉淀的方法，在中空球表面生长一层超薄氧化铝或氧化锌涂层。
其中，步骤(1)的溶胶凝胶法优选采用高分子纳米颗粒作为模板，特别优选(聚苯乙烯，PS)的高分子纳米颗粒，置于含有表面活性剂溴化十六烷三甲基铵的三乙醇胺溶液中，在加热条件下加热一定时间后，加入一定量的正硅酸乙酯，在模板球PS表面生长一层介孔二氧化硅。
所述高分子纳米颗粒的粒径范围优选为130nm-2μm。
前述制备方法通过采用聚苯乙烯作为硬模板，从而与中空球体的壳层没有物质交换。
其中，优选方案之一为添加溴化十六烷三甲基铵(CTAB)作为一种表面活性剂，50mg模板聚苯乙烯在合成介孔二氧化硅时需添加75mg CTAB，三乙醇胺(TEOA)为20-40mg；正硅酸乙酯为20-125μL。
为得到理想形貌的介孔二氧化硅颗粒，其孔径分布约2-3nm间，过量使用CTAB会使孔径缩小，而CTAB量少，导致无法形成介孔结构。
作为优选方案一致，加热温度80℃水浴加热，加热时间为2h，可提高反应速率。
进一步的优选方案为，所述步骤(1)中，在模板球PS表面生长一层介孔二氧化硅后，清洗去除PS模板球。
优选的清洗去除方法为：通过使用二甲基甲酰胺(DMF)多次清洗去除PS模板球,之后采用乙醇以及去离子水去除残余有机物，即可形成带有纳米孔道的中空介孔二氧化硅微纳米颗粒。
具体优选采用二甲基甲酰胺(DMF)清洗5次去除PS模板球，乙醇以及去离子水清洗3次去除残余有机物。
所述清洗方法相对于其他清洗方法有以下好处：DMF清洗彻底，模板溶解完全，且不会对介孔二氧化硅壳体带来组分的改变，不会造成粘连板结等情况，对后续实验操作无影响。
所述步骤(2)的利用化学沉淀的方法，在中空球表面生长一层超薄氧化铝或氧化锌涂层，具体包括：配置酸性甲酸/甲酸铵缓冲溶液，将上述所制备的中空介孔二氧化硅微纳米颗粒分散于缓冲液中，加入一定量的硫酸铝或醋酸锌，混合溶液在30-70℃加热条件下反应1-2h，离心清洗，使其在介孔硅表面生长一层超薄纳米涂层Al2O3或ZnO。
优选所述酸性缓冲溶液的pH＝4.4-6，具体优选pH＝4.4-6的甲酸-甲酸铵缓冲液，确保稳定溶液的酸性pH更好的生长硫酸铝或醋酸锌。
优选的硫酸铝或醋酸锌与二氧化硅的质量比约为50:7，基于多次实验的尝试以及包封效果的比对，并通过进行不同实验EDS以及SEM，TEM表征发现，该比例可以获得最优的包封效果。
优选超薄纳米涂层约为0.2-10nm。通过控制硫酸铝和醋酸锌的添加量和反应温度得到不同厚度的纳米涂层，以达到完全封堵介孔的目的。
前述反应中硫酸铝与醋酸锌的添加量取决于介孔球的质量，质量比约为50:7，优选反应溶液体积为20mL,反应温度为70℃。
具体的，更为优选的制备方法包括：
(1)、首先将50mg高分子纳米颗粒(聚苯乙烯，PS)作为模板，其次加入20-40mg的三乙醇胺(TEOA)，75mg表面活性剂：溴化十六烷三甲基铵(CTAB)，在(30-80℃)水浴加热条件下加热后，加入一定量的正硅酸乙酯(TEOS)(20-125μL)，在模板球PS表面生长一层介孔二氧化硅；通过使用二甲基甲酰胺(DMF)多次清洗去除PS模板球,之后采用乙醇以及去离子水去除残余有机物，即可形成带有纳米孔道的中空介孔二氧化硅微纳米颗粒。
(2)、配置酸性(pH＝4.4-6)的甲酸/甲酸铵缓冲溶液，将上述所制备的中空介孔二氧化硅微纳米颗粒分散于缓冲液中，加入一定量的硫酸铝或醋酸锌(40-60mg)，混合溶液在加热条件(30-70℃)下反应一定时间(1-2h)，离心清洗，使其在介孔硅表面生长一层超薄纳米涂层Al2O3或ZnO。
本发明相对于现有技术的有益效果包括：
首先，本发明主要通过采用溶胶凝胶法合成带有纳米孔道的中空介孔二氧化硅微米颗粒，然后利用化学沉淀的方法，在带有纳米孔道的中空介孔二氧化硅微纳米颗粒表面上生长一层超薄无机盐涂层，实现纳米孔道的完全封闭，并对负载的药物分子进行彻底封装，实现在药物传输的过程中保证“零释放”。
同时，该封装层对酸性pH响应，可以在肿瘤微环境的酸性条件下实现药物的靶向控制释放，进一步确保肿瘤治疗过程中空心介孔二氧化硅药物载体使用的安全性。
附图说明
图1，中空介孔二氧化硅药物载体纳米孔道的可靠性封装制备流程示意图。
图2，中空介孔二氧化硅(2a)与包封氧化铝中空介孔二氧化硅(2b)对比透射电镜图。
具体实施方式
下面结合实施例和附图对本发明作进一步详细的描述，但发明的实施方式不限于此。
实施例1
一种中空介孔二氧化硅药物载体纳米孔道的可靠性封装制备方法
具体路线参见如图1所示。
(1)首先将50mg高分子纳米颗粒(PS)作为模板，其次加入20mg的三乙醇胺(TEOA)，75mg表面活性剂：溴化十六烷三甲基铵(CTAB)，在加热(80℃)条件下水浴加热后加入一定量的正硅酸乙酯(TEOS)(100μL)，在模板球PS表面生长一层介孔二氧化硅。
通过使用二甲基甲酰胺(DMF)多次清洗去除PS模板球,之后采用乙醇以及去离子水去除残余有机物，即可形成带有纳米孔道的中空介孔二氧化硅微纳米颗粒。
(2)配置酸性(pH＝4.4)的甲酸/甲酸铵缓冲溶液，将上述所制备的中空介孔二氧化硅微纳米颗粒分散于缓冲液中，加入一定量的硫酸铝(40mg)，混合溶液在加热条件(70℃)下反应一定时间(2h)，离心清洗，使其在介孔硅表面生长一层超薄纳米涂层Al2O3。通过控制硫酸铝和醋酸锌的添加量和反应温度得到不同厚度的纳米涂层，以达到完全封堵介孔的目的。
中空介孔二氧化硅(2a)与包封氧化铝中空介孔二氧化硅(2b)对比透射电镜图如图2所示。
实施例2
(1)首先将50mg高分子纳米颗粒(PS)作为模板，其次加入40mg的三乙醇胺(TEOA)，75mg表面活性剂：溴化十六烷三甲基铵(CTAB)，在加热(80℃)条件下水浴加热后加入一定量的正硅酸乙酯(TEOS)(125μL)，在模板球PS表面生长一层介孔二氧化硅。
通过使用二甲基甲酰胺(DMF)多次清洗去除PS模板球,之后采用乙醇以及去离子水去除残余有机物，即可形成带有纳米孔道的中空介孔二氧化硅微纳米颗粒。
(2)配置酸性(pH＝4.4)的甲酸/甲酸铵缓冲溶液，将上述所制备的中空介孔二氧化硅微纳米颗粒分散于缓冲液中，加入一定量的硫酸铝(50mg)，混合溶液在加热条件(70℃)下反应一定时间(2h)，离心清洗，使其在介孔硅表面生长一层超薄纳米涂层Al2O3。通过控制硫酸铝和醋酸锌的添加量和反应温度得到不同厚度的纳米涂层，以达到完全封堵介孔的目的。
实施例3
(1)首先将50mg高分子纳米颗粒(PS)作为模板，其次加入20mg的三乙醇胺(TEOA)，75mg表面活性剂：溴化十六烷三甲基铵(CTAB)，在加热(80℃)条件下水浴加热后加入一定量的正硅酸乙酯(TEOS)(125μL)，在模板球PS表面生长一层介孔二氧化硅。
通过使用二甲基甲酰胺(DMF)多次清洗去除PS模板球,之后采用乙醇以及去离子水去除残余有机物，即可形成带有纳米孔道的中空介孔二氧化硅微纳米颗粒。
(2)配置酸性(pH＝4.4)的甲酸/甲酸铵缓冲溶液，将上述所制备的中空介孔二氧化硅微纳米颗粒分散于缓冲液中，加入一定量的醋酸锌(30mg)，混合溶液在加热条件(70℃)下反应一定时间(2h)，离心清洗，使其在介孔硅表面生长一层超薄纳米涂层ZnO。通过控制硫酸铝和醋酸锌的添加量和反应温度得到不同厚度的纳米涂层，以达到完全封堵介孔的目的。
实施例4
(1)首先将50mg高分子纳米颗粒(PS)作为模板，其次加入20mg的三乙醇胺(TEOA)，75mg表面活性剂：溴化十六烷三甲基铵(CTAB)，在加热(80℃)条件下水浴加热后加入一定量的正硅酸乙酯(TEOS)(125μL)，在模板球PS表面生长一层介孔二氧化硅。
通过使用二甲基甲酰胺(DMF)多次清洗去除PS模板球,之后采用乙醇以及去离子水去除残余有机物，即可形成带有纳米孔道的中空介孔二氧化硅微纳米颗粒。
(2)配置酸性(pH＝4.4)的甲酸/甲酸铵缓冲溶液，将上述所制备的中空介孔二氧化硅微纳米颗粒分散于缓冲液中，加入一定量的醋酸锌(40mg)，混合溶液在加热条件(70℃)下反应一定时间(2h)，离心清洗，使其在介孔硅表面生长一层超薄纳米涂层ZnO。通过控制硫酸铝和醋酸锌的添加量和反应温度得到不同厚度的纳米涂层，以达到完全封堵介孔的目的。
对比实施例1
(1)首先将50mg高分子纳米颗粒(PS)作为模板，其次加入40mg的三乙醇胺(TEOA)，75mg表面活性剂：溴化十六烷三甲基铵(CTAB)，在加热(80℃)条件下水浴加热后加入一定量的正硅酸乙酯(TEOS)(125μL)，在模板球PS表面生长一层介孔二氧化硅。
通过使用二甲基甲酰胺(DMF)多次清洗去除PS模板球,之后采用乙醇以及去离子水去除残余有机物，即可形成带有纳米孔道的中空介孔二氧化硅微纳米颗粒。
(2)配置酸性(pH＝4.4)的甲酸/甲酸铵缓冲溶液，将上述所制备的中空介孔二氧化硅微纳米颗粒分散于缓冲液中，加入一定量的硫酸铝(30mg)，混合溶液在加热条件(70℃)下反应一定时间(2h)，离心清洗，使其在介孔硅表面生长一层超薄纳米涂层Al2O3。
通过SEM，TEM以及EDS，BET表征，铝含量较少，其表面涂层并未完全封装。
实施例5
对前述实施例1-4和对比实施例1进行EDS能谱铝(锌)含量，BET比表面进行检测，检测结果如下：
EDS能谱铝含量 EDS能谱锌含量 BET比表面积
实施例1 2.36％ - 670.92m2/g
实施例2 3.12％ - 693.04m2/g
实施例3 - 5.30％ 587.21m2/g
实施例4 - 6.94％ 521.05m2/g
对比实施例1 0.25％ - 1094.31m2/g
前述说明：本发明实施例1-4实现了在药物传输的过程中保证“零释放”，同时，该封装层对酸性pH响应，可以在肿瘤微环境的酸性条件下实现药物的靶向控制释放，进一步确保肿瘤治疗过程中空心介孔二氧化硅药物载体使用的安全性。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.中空介孔二氧化硅药物载体纳米孔道的可靠性封装制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)首先，采用溶胶-凝胶法合成带有纳米孔道的中空介孔二氧化硅微米颗粒：采用高分子纳米颗粒作为模板，置于含有表面活性剂溴化十六烷三甲基铵的三乙醇胺溶液中，在加热条件下加热一定时间后，加入一定量的正硅酸乙酯，在模板球PS表面生长一层介孔二氧化硅；
(2)然后，利用化学沉淀的方法，在中空球表面生长一层超薄氧化铝或氧化锌涂层。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中高分子纳米颗粒材料为聚苯乙烯，颗粒粒径范围优选为130nm-2μm。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中各物质使用量为：50mg模板聚苯乙烯在合成介孔二氧化硅时需添加75mg溴化十六烷三甲基铵，三乙醇胺为20-40mg，正硅酸乙酯为20-125μL。
4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中加热温度80℃水浴加热，加热时间为2h。
5.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，在模板球PS表面生长一层介孔二氧化硅后，清洗去除PS模板球：采用二甲基甲酰胺清洗5次去除PS模板球，乙醇以及去离子水清洗3次去除残余有机物。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)包括：配置酸性甲酸/甲酸铵缓冲溶液，将步骤(1)所制备的中空介孔二氧化硅微纳米颗粒分散于缓冲液中，加入一定量的硫酸铝或醋酸锌，混合溶液在30-70℃加热条件下反应1-2h，离心清洗，使其在介孔硅表面生长一层超薄纳米涂层Al2O3或ZnO。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述酸性缓冲溶液的pH＝4.4-6。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述硫酸铝或醋酸锌与二氧化硅的质量比约为50:7。
9.根据权利要求6、7或8所述的制备方法，其特征在于，所述超薄纳米涂层约为0.2-10nm；硫酸铝或醋酸锌与二氧化硅的质量比约为50:7，反应溶液体积为20mL,反应温度为70℃。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：
(1)、首先将50mg高分子纳米颗粒作为模板，其次加入20-40mg的三乙醇胺，75mg表面活性剂：溴化十六烷三甲基铵，在30-80℃水浴加热条件下加热后，加入20-125μL的正硅酸乙酯TEOS，在模板球PS表面生长一层介孔二氧化硅；通过使用二甲基甲酰胺多次清洗去除PS模板球,之后采用乙醇以及去离子水去除残余有机物，即可形成带有纳米孔道的中空介孔二氧化硅微纳米颗粒；
(2)、配置pH＝4.4-6的甲酸/甲酸铵缓冲溶液，将上述所制备的中空介孔二氧化硅微纳米颗粒分散于缓冲液中，加入40-60mg的硫酸铝或醋酸锌，混合溶液在30-70℃加热条件下反应1-2h，离心清洗，使其在介孔硅表面生长一层超薄纳米涂层Al2O3或ZnO。
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