CN108478781B - 注射用心肌肽的冻干工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药品制造领域，提供一种注射用心肌肽的冻干工艺，在心肌肽溶液配制过程中调整优化灌装量以及冻干工艺参数，通过产品预处理、冻干条件调节等方式，实现注射用心肌肽的冷冻干燥。本发明法简单、工艺成熟可行、废品率低，制备得到的注射用心肌肽外观好、内部呈细粉状、含水量极低、质量稳定；在保证心肌肽原有的活性的基础上，除去心肌肽中的水分，使其缩短干燥时间，减小批内质量偏差。

Description

注射用心肌肽的冻干工艺
技术领域
本发明属于药品制造领域，涉及药品的纯化干燥工艺，特别涉及一种注射用心肌肽的冻干工艺。
背景技术
注射用心肌肽(开地米丁)适应症可作为心脏外科手术围术期心肌保护的辅助药物。基于现有临床研究结果显示，在心脏外科手术围术期使用心肌肽可改善心肌超微结构，但是心肌肽对于手术病人的整体获益、心功能等情况的改善尚不明确。
由于心肌肽是一种多肽，容易在生产过程中受到温度、酸碱的影响，造成不同程度的变形，影响其纯度及活性。在传统的心肌肽的冻干工艺中，使用原配方配制的溶液进行冷冻干燥，该干燥工艺不仅干燥时间长达78小时，耗能，且批内质量偏差严重，部分冻干品外观差，废品率高。
所以，如何在保证心肌肽品质不变的基础上，大幅度降低其冻干工艺时间、减小批内质量偏差成为目前心肌肽制品制药业亟待解决的问题。
发明内容
针对现有技术存在的问题，本发明创新心肌肽溶液配制工艺，提供一种注射用心肌肽的冻干工艺。本发明在心肌肽溶液配制过程中调整优化灌装量以及冻干工艺参数，包括以下因素：(1)心肌肽溶液配制部分：灌装量；(2)预冻部分：预冻温度、进料前搁板温度、预冻时间；(3)冻干时间部分：一次升华干燥最快温度点、一次升华高速段干燥时间、一次升华慢速段干燥时间、解吸干燥时间；(4)真空度部分：一次升华掺气量。使注射用心肌肽冷冻干燥时间大幅缩短，在冷冻干燥过程中大幅减小批内质量偏差。本发明提出的冻干工艺将冻干时间由78小时缩短至45小时，节能，冻干品外观较好，废品率低。
为了实现上述发明目的，本发明所公开的技术方案如下：
一种注射用心肌肽的冻干工艺，包括以下步骤：
(1)预处理待冻干的心肌肽溶液，在原配制工艺基础上调整灌装量为3.4±0.2ml。将预处理好的心肌肽溶液分装于10ml的低硼硅玻璃管制注射剂瓶，规格为20mg/瓶(按多肽计)。
(2)开启冷冻干燥机，设定进料前搁板温度为0.0±5.0℃。
(3)将预处理过的心肌肽溶液放入冷冻干燥机，调节冷冻干燥室温度为-14.0℃，维持1-3小时。
(4)调节冷冻干燥室温度为-53.0±5.0℃，维持3-5小时，将心肌肽溶液快速冷冻。
(5)调节冷凝器温度为-53.0±5.0℃，设备抽真空。所述真空条件为由40±20Pa缓慢递减，设定掺气量为0.09±0.03mbar,每小时压力下降不超过1Pa。
(6)继续调节冷冻干燥室温度，4-6小时由-53.0±5.0℃缓慢升至-28.0±5.0℃。5-7小时由-28.0±5.0℃缓慢升至-8.0±5.0℃。维持冷冻干燥室温度在-8.0±5.0℃7-9小时。3-5小时由-8.0±5.0℃缓慢升温至0.0±5.0℃，真空条件下保持3-5小时。
(7)继续调节冷冻干燥室温度，2-4小时由0.0±5.0℃缓慢升温至45.0±5℃，真空条件下保持3-5小时。所述真空条件为在30±20Pa之间变压状态。最后冷冻干燥室在45.0±5℃恒温时抽极限真空。
(8)关闭冷冻干燥机，真空条件下压塞，调节冷冻干燥室内环境为常压后取出心肌肽冻干品。
本发明所公开的技术方案，通过产品预处理、冻干条件调节等方式，实现注射用心肌肽的冷冻干燥。从而在保证心肌肽原有的活性的基础上，除去心肌肽中的水分，使其缩短干燥时间，减小批内质量偏差。
本发明的有益效果为：本发明方法简单、工艺成熟可行、废品率低，制备得到的注射用心肌肽外观好(制品外观纯白，纹理、结构均一，无开裂，冻胶层现象；原制品颜色发黄，结构不均，有开裂、冻胶层现象)、内部呈细粉状、含水量极低、质量稳定。本工艺可节省冻干时间约25-30小时，提高工业化生产效率，减小批内质量偏差，降低废品率。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明做进一步说明，下述实施例中所用试剂除特别说明，均为市售试剂。在本说明书中，ml在没有明示的条件下，指的是毫升；mg在没有明示的条件下，指的是毫克；h在没有明示的条件下，指的是小时；Pa在没有明示的条件下，指的是帕。
实施例1
(1)预处理待冻干的心肌肽溶液，在原配制工艺基础上调整灌装量为3.4ml。将预处理好的心肌肽溶液分装于10ml的低硼硅玻璃管制注射剂瓶，规格为20mg/瓶(按多肽计)。
(2)开启冷冻干燥机，进料前调节搁板温度为0.0℃。
(3)将预处理过的心肌肽溶液放入冷冻干燥机，调节冷冻干燥室温度为-14.0℃，维持1小时。
(4)调节冷冻干燥室温度为-53.0℃，维持3个小时，将心肌肽溶液快速冷冻。
(5)调节冷凝器温度为-53.0℃，设备抽真空。所述真空条件为由40Pa缓慢递减至20Pa，设定掺气量为0.09mbar,用时20个小时。
(6)继续调节冷冻干燥室温度，4小时由-53.0℃缓慢升至-28.0℃。5小时由-28.0℃缓慢升至-8.0℃。维持冷冻干燥室温度在-8.0℃7小时。3小时由-8.0℃缓慢升温至0.0℃，真空条件下保持3小时。
(7)继续调节冷冻干燥室温度，2小时由0.0℃缓慢升温至45.0℃，真空条件下保持3小时。真空度设定在30Pa和10Pa之间来回跳动。最后冷冻干燥室在45.0℃恒温时抽极限真空。
(8)冻干结束后在真空状态下压塞，然后冻干品出柜，压盖。制得注射用心肌肽冻干品S20180301。
实施例2
(1)预处理待冻干的心肌肽溶液，在原配制工艺基础上调整灌装量为3.2ml。将预处理好的心肌肽溶液分装于10ml的低硼硅玻璃管制注射剂瓶，规格为20mg/瓶(按多肽计)。
(2)开启冷冻干燥机，进料前调节搁板温度为-5.0℃。
(3)将预处理过的心肌肽溶液放入冷冻干燥机，调节冷冻干燥室温度为-14.0℃，维持2小时。
(4)调节冷冻干燥室温度为-58.0℃，维持5个小时，将心肌肽溶液快速冷冻。
(5)调节冷凝器温度为-58.0℃，设备抽真空。所述真空条件为由40Pa缓慢递减至20Pa，设定掺气量为0.06mbar,用时20个小时。
(6)继续调节冷冻干燥室温度，6小时由-58.0℃缓慢升至-33.0℃。7小时由-33.0℃缓慢升至-13.0℃。维持冷冻干燥室温度在-13.0℃9小时。5小时由-13.0℃缓慢升温至-5.0℃，真空条件下保持5小时。
(7)继续调节冷冻干燥室温度，4小时由-5.0℃缓慢升温至40.0℃，真空条件下保持5小时。真空度设定在30Pa和10Pa之间来回跳动。最后冷冻干燥室在40.0℃恒温时抽极限真空。
(8)冻干结束后在真空状态下压塞，然后冻干品出柜，压盖。制得注射用心肌肽冻干品S20180302。
实施例3
(1)预处理待冻干的心肌肽溶液，在原配制工艺基础上调整灌装量为3.6ml。将预处理好的心肌肽溶液分装于10ml的低硼硅玻璃管制注射剂瓶，规格为20mg/瓶(按多肽计)。
(2)开启冷冻干燥机，进料前调节搁板温度为5.0℃。
(3)将预处理过的心肌肽溶液放入冷冻干燥机，调节冷冻干燥室温度为-14.0℃，维持1小时。
(4)调节冷冻干燥室温度为-48.0℃，维持3个小时，将心肌肽溶液快速冷冻。
(5)调节冷凝器温度为-48.0℃，设备抽真空。所述真空条件为由40Pa缓慢递减至20Pa，设定掺气量为0.12mbar,用时20个小时。
(6)继续调节冷冻干燥室温度，5小时由-48.0℃缓慢升至-23.0℃。6小时由-23.0℃缓慢升至-3.0℃。维持冷冻干燥室温度在-3.0℃8小时。4小时由-3.0℃缓慢升温至5.0℃，真空条件下保持4小时。
(7)继续调节冷冻干燥室温度，3小时由5.0℃缓慢升温至50.0℃，真空条件下保持4小时。真空度设定在30Pa和10Pa之间来回跳动。最后冷冻干燥室在50.0℃恒温时抽极限真空。
(8)冻干结束后在真空状态下压塞，然后冻干品出柜，压盖。制得注射用心肌肽冻干品S20180303。
实施例4
(1)预处理待冻干的心肌肽溶液，在原配制工艺基础上调整灌装量为3.4ml。将预处理好的心肌肽溶液分装于10ml的低硼硅玻璃管制注射剂瓶，规格为20mg/瓶(按多肽计)。
(2)开启冷冻干燥机，进料前调节搁板温度为0.0℃。
(3)将预处理过的心肌肽溶液放入冷冻干燥机，调节冷冻干燥室温度为-14.0℃，维持1小时。
(4)调节冷冻干燥室温度为-53.0℃，维持5个小时，将心肌肽溶液快速冷冻。
(5)调节冷凝器温度为-53.0℃，设备抽真空。所述真空条件为由40Pa缓慢递减至20Pa，设定掺气量为0.09mbar,用时20个小时。
(6)继续调节冷冻干燥室温度，5.5小时由-53.0℃缓慢升至-28.0℃。6小时由-28.0℃缓慢升至-8.0℃。维持冷冻干燥室温度在-8.0℃7.5小时。4.5小时由-8.0℃缓慢升温至0.0℃，真空条件下保持3小时。
(7)继续调节冷冻干燥室温度，2.5小时由0.0℃缓慢升温至45.0℃，真空条件下保持4小时。真空度设定在30Pa和10Pa之间来回跳动。最后冷冻干燥室在45.0℃恒温时抽极限真空。
(8)冻干结束后在真空状态下压塞，然后冻干品出柜，压盖。制得注射用心肌肽冻干品S20180304。
实施例5
(1)预处理待冻干的心肌肽溶液，在原配制工艺基础上调整灌装量为3.4ml。将预处理好的心肌肽溶液分装于10ml的低硼硅玻璃管制注射剂瓶，规格为20mg/瓶(按多肽计)。
(2)开启冷冻干燥机，进料前调节搁板温度为0.0℃。
(3)将预处理过的心肌肽溶液放入冷冻干燥机，调节冷冻干燥室温度为-14.0℃，维持3小时。
(4)调节冷冻干燥室温度为-55.0℃，维持5个小时，将心肌肽溶液快速冷冻。
(5)调节冷凝器温度为-55.0℃，设备抽真空。所述真空条件为由40Pa缓慢递减至20Pa，设定掺气量为0.08mbar,用时20个小时。
(6)继续调节冷冻干燥室温度，4小时由-55.0℃缓慢升至-30.0℃。5.5小时由-30.0℃缓慢升至-8.0℃。维持冷冻干燥室温度在-8.0℃9小时。5小时由-8.0℃缓慢升温至0.0℃，真空条件下保持5小时。
(7)继续调节冷冻干燥室温度，4小时由0.0℃缓慢升温至45.0℃，真空条件下保持3小时。真空度设定在30Pa和10Pa之间来回跳动。最后冷冻干燥室在45.0℃恒温时抽极限真空。
(8)冻干结束后在真空状态下压塞，然后冻干品出柜，压盖。制得注射用心肌肽冻干品S20180305。
根据《中国药典》2010版，分别对实施例1到实施例5中的冻干品进行外观灯检、水分检测，结果如下：
批号 外观合格率 水分 平均水分
S20180301 ≥99％ 0.74％；0.82％；0.78％；0.84％；0.77％；0.80％ 0.79％
S20180302 ≥99％ 0.80％；0.72％；0.82％；0.76％；0.88％；0.86％ 0.81％
S20180303 ≥99％ 0.77％；0.79％；0.81％；0.85％；0.79％；0.80％ 0.80％
S20180304 ≥99％ 0.78％；0.83％；0.76％；0.79％；0.75％；0.84％ 0.80％
S20180305 ≥99％ 0.79％；0.75％；0.84％；0.78％；0.76％；0.79％ 0.78％
以上数据可以看出：三批冻干品水分均低于药典规定的1.5％，且外观合格率均大于等于99％。
以上所述实施例仅表达了本发明的实施方式，但并不能因此而理解为对本发明专利的范围的限制，应当指出，对于本领域的技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些均属于本发明的保护范围。

Claims (1)

1.一种注射用心肌肽的冻干工艺，其特征在于以下步骤：
(1)预处理待冻干的心肌肽溶液，将预处理好的心肌肽溶液分装于10ml的低硼硅玻璃管制注射剂瓶中，规格为20mg/瓶，按多肽计；灌装量为3.4±0.2ml；
(2)开启冷冻干燥机，设定进料前搁板温度为0.0±5.0℃；
(3)将预处理过的心肌肽溶液放入冷冻干燥机，调节冷冻干燥室温度为-14.0℃，维持1-3小时；
(4)调节冷冻干燥室温度为-53.0±5.0℃，维持3-5小时，将心肌肽溶液快速冷冻；
(5)调节冷凝器温度为-53.0±5.0℃，设备抽真空；
(6)继续调节冷冻干燥室温度，4-6小时由-53.0±5.0℃缓慢升至-28.0±5.0℃；5-7小时由-28.0±5.0℃缓慢升至-8.0±5.0℃；维持冷冻干燥室温度在-8.0±5.0℃7-9小时；3-5小时由-8.0±5.0℃缓慢升温至0.0±5.0℃，真空条件下保持3-5小时；
(7)继续调节冷冻干燥室温度，2-4小时由0.0±5.0℃缓慢升温至45.0±5℃，真空条件下保持3-5小时，最后冷冻干燥室在45.0±5℃恒温时抽极限真空；
(8)关闭冷冻干燥机，真空条件下压塞，调节冷冻干燥室内环境为常压后取出心肌肽冻干品；
所述步骤(5)的真空条件为由40±20Pa缓慢递减，设定掺气量为0.09±0.03mbar,每小时压力下降不超过1Pa；
所述步骤(7)中的真空条件为在30±20Pa之间变压状态。
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