CN108474727A - 用于分析在待检测液体中的颗粒的流动室 - Google Patents
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Abstract
本发明记载了一种用于检测在待检测液体中的颗粒(RBC、WBC、PLT)的设备(1、2)，其包括流动通路(F)，待检测液体(BL)移动穿过流动通路。流动通路(F)具有至少一个入口(E3、E4)，至少一个鞘液(PF1、PF2)穿过入口流入到流动通路(F)中，使得至少一个鞘液(PF1、PF2)在流动通路(F)中形成至少一个鞘流(MS1、MS2)。设备(1、2)还包括用于压电声学地产生声波(AW)的波产生装置(WE2)，声波横向于待检测液体(BL)的流动方向穿过流动通路(F)传播，并且在观察平面(BA)中形成波节(KN)，从而由于声波(AW)在横向方向上的压力作用使待检测液体(BL)的待检测颗粒(WBC、RBC、PLT)推移到观察平面(BA)中并且在那里富集。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于检测在待检测液体中的颗粒的设备。此外，本发明涉及一种用于显微观察在待检测液体中的颗粒的设备。本发明还涉及一种用于检测在待检测液体中的颗粒的方法。此外，本发明涉及一种流动室的和用于压电声学产生声波的波产生装置的应用。
背景技术
血液由在血液中以不同浓度存在的多种组成部分构成。血红细胞(也称为erythrocytes)占血液的98％，而血小板(也称为thrombocyte)包含血液的1.9％，并且血白细胞(也称作为leukocytes)甚至仅占血液的0.1％份额。当仅希望检测低份额的血液组成部分、即血小板或血白细胞时，处理方式有两种可行性。或者，存在倍数高达千倍的血红细胞连同所关注的细胞类型(即血小板或白细胞)一起进行检测，或者，在分析之前移除血红细胞，以便在分析液体中相应地富集所关注的组成部分。
在第一类途径中，总分析时间显著延长，即以对应于血红细胞的份额与待分析细胞类型的份额之间的比例的系数延长。此外，此时待处理的数据量极大地提高。在第二类途径中，在实质分析之前需要一定工序，其中血液的不需分析的组成部分从分析液体中移除。仅在第二种处理方式中，分析时间被可接受地降低。
常规分析方法以电学方法为基础，例如像库尔特原理(Coulter principle)。库尔特计数器的原理以对两个电极之间的平均导电率的变化为基础。电极浸入到导电液体中，导电液体包含具有与该液体不同的导电性的颗粒。在该方法中使用的测量装置包括两个测量室。在通过细长开口彼此分开的这两个测量室的每个中，布置有测量电极。在此，开口的大小取决于待检测颗粒的大小。
另一种常规分析方法以光学方法为基础。在该背景下要列举的是流式细胞术。在此，分析液体中的待检测的细胞，这些细胞高速地单独经过电场或光束。根据细胞的形状、结构或染色得到不同的效果，相应细胞的特性基于前述效果来测定。该原理例如应用于血液分析设备或荧光流式细胞仪中。在荧光流式细胞仪中，根据染色将设有不同荧光标记物的细胞分类到不同的反应容器中。
此外，也使用显微镜来分析血液组成部分。在此，例如在载物片上将细胞染色并且借助显微镜观察细胞。当借助荧光物质对细胞进行染色与借助流式细胞术进行显微观察相组合时，能够实现待检测细胞的高通量。
为了将液体中的待检测颗粒分离，也使用以下方法，其利用了高粘度的鞘液(英文称作为“sheath flow”)和压电声学细胞分离。这种方法例如记载于US2004/0070757A1、US2010/0009333A1，Laurel等,Chem.Soc.Rev.，2007，36，492-506和A.Nilsson等，MicroTotal Analysis Systems2002,Kluwer Academic Publishers，Nara，Japan 2002中。
然而，所提及的方法迄今没有用于使待检测液体的弱集中的组成部分富集。
发明内容
因此，本发明的目的是提出一种用于检测在待检测液体中的颗粒的改进的设备和相应的方法，它们适于分析在待检测液体中的弱集中的颗粒。
所述目的通过根据权利要求1所述的用于检测在待检测液体中的颗粒的设备、根据权利要求12所述的用于显微观察在待检测液体中的颗粒的设备、根据权利要求14所述的用于检测在待检测液体中的颗粒的方法、以及根据权利要求15所述的流动室的和用于压电声学地产生声波的波产生装置的应用来实现。
根据本发明的、用于检测在待检测液体中的颗粒的设备具有用于分离和定位待检测颗粒的过程级。过程级包括流动通路，待检测液体以第一流动速率移动穿过流动通路。这种流动通路优选地构成为，使得穿流过流动通路的液体层状地流动。为此，选择流动通路的适当直径和穿流过第一流动通路的液体的流动速率或流动速度。流动通路例如能够通过使用导管元件或管状构件实现，导管元件或构件优选是光学透明的。应当将每时间单位穿流过一个横截面的液体体积定义为流动速率。
流动通路包括至少一个入口，相应的至少一个鞘液穿过入口以至少一个第二流动速率流入到流动通路中，使得至少一个鞘液在流动通路中形成至少一个鞘流并且待检测液体平行于(laengs zu)至少一个鞘流流动穿过流动通路。因此，在本文中应当将如下液体流理解为鞘流，该液体流至少在一个方向上包围另一液体流，或者，在另一液体流的流动方向上从另一液体流的一侧旁流过，其中鞘流和另一液体流在相同的方向上流动。然而，鞘流能够具有与其所包围的或在其旁边流动的另一液体流不同的速度和不同的流动速率。通常，使用所谓的缓冲液作为鞘流液体(也称为鞘液)，在缓冲液中耐久地保有待检测颗粒或者防止待检测颗粒由于载液而改变。
此外，根据本发明的、用于检测在待检测液体中的颗粒的设备包括用于压电声学地(piezoakustisch)产生声波的波产生装置。压电声学地产生声波理解为周期性地电激发压电陶瓷振动件。在此，借助于电场或电压使压电陶瓷振动件激发出机械振动，通过机械振动又引起声波，声波在流动穿过流动通路的液体中传播。通过与波产生装置相对置地布置有反射件，形成了驻波。在最简单的情况下，对此例如使用管式导管的侧壁就足够了，其包围流动穿过流动通路的液体并且对其进行引导。
借助压电陶瓷振动件产生的声波横向于待检测液体的流动方向穿过流动通路传播并且在观察平面中形成波节，从而由于声波在横向方向上的压力作用使待检测液体的待检测颗粒推移到观察平面中并且在那里富集。因为在推移待检测颗粒时利用了其在受到声波影响下的特定动态表现，所以实现了待检测颗粒在观察平面中的富集。例如，与其余颗粒相比尺寸较大的颗粒由于声波而以与较小颗粒相比更高的速度在横向方向上移动。该速度差例如能够用于：与不期望的较小颗粒相比，使明显更大的颗粒在观察平面中富集。
待检测颗粒在声波的传播方向上被运送直至波节，在那里颗粒不再承受横向方向上的力并因此仅还在流动方向上继续移动。观察平面或观察区域包括流动通路中的、在相对于流动方向的横向方向上紧密邻接的部段，在其中借助用于观察待检测颗粒的光学观察装置能够清晰地观察到物体、尤其是待检测颗粒。因此，观察区域在横向方向上的延展与所使用的光学观察装置的焦深相关。此外，观察区域在横向方向上的位置与光学观察装置的设定和布置相关。
在驱控入口或用于移动液体的装置时，如下地选择至少一个第二流动速率的值，使得至少一个鞘流具有预设的横截面，从而观察平面或观察区域延伸经过至少一个鞘流并且待检测颗粒富集在至少一个鞘流中或至少一个鞘液中。流动速率的选择或控制能够经由控制单元来实现，控制单元预先算出各个流动速率的值且使它们彼此协调并且根据所得出的流动速率驱控用于产生各个鞘液流以及待检测液体流的驱动件。
因此，以这种方式使中央流偏离中心，从而待检测颗粒在从中央流中分离时能够置于优选高度透明的鞘流中并且同时在那里处于观察平面或观察区域中。此时，在优选高度透明的鞘流中在下游利用相应的观察装置能够轻松地观察到如此分离的待检测颗粒，而处于中央流中的其余颗粒不会干扰或甚至阻碍对于待检测颗粒的视野。因此，借助根据本发明的、用于检测在待检测液体中的颗粒的设备实现了待检测颗粒在观察平面中的富集。另外，借助声波也实现了与观察平面的取向相对应的待检测颗粒定向，从而能够良好地观察它们。为了使颗粒定向，声波的传播方向被选择为垂直于观察平面。因此，能够放弃如通常所采用的那样添加用于使待检测颗粒定向的聚合物材料，或者至少减少待检测颗粒暴露于聚合物以对其进行定向的持续时间。因为所提及的聚合物材料在对于待检测颗粒的作用持续过长时间的情况下会不期望地改变其外形，所以尤其有利的是：聚合物材料的应用受到限制或甚至能够完全弃用。因此，以这种方式能够维持待观察颗粒的质量并且尽管如此也实现这些颗粒的最佳定向，从而颗粒根据观察平面的取向来定向。
在检测血液时，待检测颗粒从颗粒流中提升到另一平面中并进而从待检测液体的流中提取出使得处于主流中的组成部分不对待检测颗粒的观察产生干扰性影响的事实例如能够在以下方面是极其有利的，即与常规处理方式相比可以将未稀释的血液用于检测，其具有比稀释的血液更高的粘性。但是，由此其尤其适合于层状流，就像在所描述的根据本发明的设备中出现的层状流那样。在层状流的情况下，鞘液不会与中央流混合，从而能够尤其高效地从中央流中分离颗粒。
根据本发明的、用于显微观察在待检测液体中的颗粒的设备包括根据本发明的、用于检测在待检测液体中的颗粒的设备。此外，根据本发明的、用于显微观察在待检测液体中的颗粒的设备具有显微镜，该显微镜布置在用于观察待检测液体的颗粒的第一流动通路在观察平面中的纵向位置处。这种显微镜尤其能够是光学显微镜，但是其也能够是电子显微镜或适合于观察液体的其他类型的显微镜。借助显微镜例如能够辨识并且计数各个待检测颗粒。此外，待检测颗粒能够借助于显微镜被区分或归类。例如，能够区分出白细胞、血小板和红细胞。此外，也能够将所观察的颗粒类型划分成多个子类。例如，白细胞能够根据五种不同的分类来归类。
也可以观察待检测颗粒的细节。由于分离了待检测颗粒并且将该颗粒推移到显微镜的观察平面或观察区域中，能够将观察限制到待检测颗粒，而干扰性颗粒不会阻碍视野。因为在观察包含有待检测颗粒的液体时在观察区域中没有或仅有限地出现干扰性颗粒，所以不必再对干扰性颗粒进行鉴定并且或许抛弃干扰性颗粒，从而对包含待检测颗粒的液体的观察和分析明显更容易并且由于待检验颗粒的数量降低而被显著加速。
待检验颗粒通过声学力或声波的力被针对性地推移到显微镜的检测平面或观察平面中，以便在那里富集这些颗粒或者贫化与大颗粒(尤其白细胞)相比较小的颗粒，例如血小板或红细胞。以这种方式例如能够实现白细胞的200至2000倍富集。
在根据本发明的、用于检测在待检测液体中的颗粒的方法中，待检测液体以第一流动速率移动穿过流动通路。此外，至少一个鞘液以至少一个第二流动速率穿过第一入口被引入到流动通路中，使得至少一个鞘液在流动通路中形成第一鞘流并且待检测液体沿着至少一个鞘流流动穿过流动通路。此外，压电声学地产生声波。声波横向地(transversal)或横向于(quer zur)待检测液体的流动方向穿过流动通路来传播并且在观察平面中形成波节，从而由于声波在横向方向上的压力作用使待检测液体的待检测颗粒推移到观察平面中并且在那里富集。在此，选择至少一个第二流动速率的值，使得至少一个鞘流具有预设的横截面，从而观察平面延伸经过至少一个鞘流，并且待检测颗粒在至少一个鞘液中富集。推移到观察平面或观察区域中的待检测颗粒此时能够借助光学观察单元、例如像显微镜被轻松地观察到。
在根据本发明的应用中，应用了流动室和用于压电声学地产生声波的波产生装置，尤其是根据本发明的用于检测在待检测液体中的颗粒的设备，以从血液中分离白细胞。如已经阐述的那样，在常规地观察白细胞时出现如下问题：即白细胞仅以低浓度存在于血液中。因此，在没有分离白细胞的情况下对白细胞的观察或检测导致：此时也必须一起考虑血红细胞并且必须抛弃血红细胞。有利地，在应用根据本发明的设备时利用如下事实：即血白细胞在受到声波影响的情况下比血液的其他组成部分更快速地移动。利用该事实，现在能够在旁边流动的血液中借助于声波使血白细胞横向于流动方向错位并且分离。随后，能够借助极低的耗费观察与大数量的血红细胞相比数量更少的、所分离的血白细胞，从而有利地显著降低了观察时间。
根据本发明的、用于检测在待检测液体中的颗粒的设备的主要部件能够主要以软件部件的形式构成。这尤其涉及波产生装置的一些部分，例如像用于控制声波产生的控制装置。此外，这也涉及控制单元，其用于控制穿过流动通路的入口流入的液体的流动速率。
但是原则上，这些部件也能够部分地，尤其当涉及特别快速的计算时，以软件支持的硬件(例如FPGA等)的形式来实现。同样，所需要的接口能够构成为软件接口，例如当仅涉及从其他的软件部件接收数据时。但是，接口也能够构成为以硬件构造的接口，它们通过适当的软件来操控。
尽可能以软件形式来实现的优点是：通过软件升级也能够以简单的方式对迄今所使用的控制装置进行加装，以便以根据本发明的方式工作。尤其是，所述目的也通过具有计算机程序的相对应的计算机程序产品来实现，计算机程序可以直接加载到根据本发明的、用于检测在待检测液体中的颗粒的设备的控制装置的存储装置中，以便在控制装置中执行该程序时执行根据本发明的方法的全部步骤，其中计算机程序具有程序部段。这种计算机程序产品除了计算机程序之外必要时还能够包括附加的组成部分，例如像文档和/或附加的部件以及硬件部件，例如硬件密匙(软件狗Dongles等)，以使用软件。
为了传输给控制装置和/或为了存储在控制装置处或其中，能够使用计算机可读介质，例如记忆棒、硬盘或可移动或固定装入的其他数据载体，在计算机可读介质上可以存储有计算机程序的程序部段，这些程序部段可由控制装置的计算单元读取并执行。计算单元例如对此能够具有一个或多个共同工作的微处理器等。
从属权利要求以及后续说明包含本发明的尤其有利的设计方案和改进方案。在此，尤其是一个权利要求类别的权利要求也能够与另一权利要求类别的从属权利要求相类似地进行改进。此外，在本发明的范畴中，不同实施例和权利要求的不同特征也组合成新的实施例。
在根据本发明的、用于检测在待检测液体中的颗粒的设备的一个设计方案中，流动通路具有第一入口，第一鞘液穿过第一入口以第二流动速率流入流动通路中。此外，流动通路包括与第一入口相对置的第二入口，第二鞘液穿过第二入口以第三流动速率流入流动通路中。第一入口和第二入口相对置地布置，使得第一鞘液在流动通路中形成第一鞘流并且第二鞘液在流动通路中形成第二鞘流，从而待检测液体在第一鞘流与第二鞘流之间流动穿过流动通路。选择第二流动速率的值和第三流动速率的值，使得鞘流具有预设的横截面，从而观察平面延伸经过两个鞘流之一。借助于这两个鞘流能够设定待检测液体的中央流在流动通路的横截面中或在相对于流动方向的横向方向上的位置。尤其是，由此能够使中央流不再流动于观察平面中，从而待检测颗粒能够从中央流中提升到观察平面中。使用两个鞘流实现了对中央流的自由定位以及在选择观察平面时的更大灵活性，其中待检测颗粒转移到观察平面中，在那里颗粒能够借助于观察仪器，例如显微镜被观察到。
在根据本发明的、用于检测在待检测液体中的颗粒的设备的一个设计方案中，流动通路的规格设计成，使得流动穿过该流动通路的液体层状地流动。这例如能够通过如下方式实现：流动通路包括微流体通道。在流动通路中是否主导地存在有层状流与流动通路的直径以及穿流过该流动通路的液体的速度和其粘性相关。因此，在给定了流动速率和粘性时，相对应地选择流动通路的直径，使得经过流动通路的液体能够层状地穿流。存在有层状流的情况具有以下优点：在流动通路中不出现涡流，而涡流能够导致中央流和鞘流的不期望混合。
在根据本发明的、用于检测在待检测液体中的颗粒的设备的一个优选设计方案中，待检测液体包括血液。如已经提及的那样，根据本发明的、用于检测在待检测液体中的颗粒的设备尤其良好地适用于以较低浓度存在于血液中的白细胞的分离和后续观察。
优选地，在根据本发明的、用于检测在待检测液体中的颗粒的设备中，通过设定声波的频率确定了声波的波节在横向方向上的位置。在相对于流动方向的横向方向上的波节位置与驻波的波长相关并进而与用于激发波的频率相关。以这种方式能够在相对于流动方向的横向方向上将波节的位置设定到观察平面的期望位置上或观察区域的中央区域上。
在根据本发明的、用于检测在待检测液体中的颗粒的设备的尤其优选变体中，待检测颗粒具有白细胞或红细胞或血小板。所描述的富集方法也能够用于富集红细胞。红细胞大小为5至6μm并且是血小板的两倍大，血小板大小约为1.5至3.5μm。因此，也能够借助于声波从血小板分离红细胞。另外，在所描述的过程级的后方也能够连接有附加的过程级，附加的过程级还将白细胞与红细胞分离并且与所描述的过程级相类似地工作。
血小板能够作为最小的颗粒通过如下方式分离：所有其他的血液组成部分(即白细胞和红细胞)以所描述的方式被分离并且具有血小板的中央流被偏转到观察平面中。
尤其优选地，根据本发明的、用于检测在待检测液体中的颗粒的设备具有连接在流动通路上游的分离级。在此，分离级具有附加的流动通路，其具有中央流和至少一个鞘流，鞘流在下面称为分离级鞘流，中央流具有初始没有待检测颗粒的液体，鞘流沿着中央流流动穿过分离级的流动通路并且具有待检测液体。优选地，至少一个分离级鞘流包围中央流。在该背景下，如下液体流视作为中央流，在该液体流的旁边并行流动有至少一个另外的液体流，在该情况下为鞘流。如所描述的那样，中央流优选由至少一个鞘流包围，使得中央流此时在中央流动穿过流动通路。
在该变体中，分离级还具有附加的、用于压电声学地产生声波的波产生装置，其横向于待检测液体的流动方向穿过分离级的流动通路传播并且在经过中央流的平面中形成波节，从而由于声波在横向方向上的压力作用使得颗粒，尤其是与待检测液体中的其他颗粒类型相比具有较大直径的颗粒，被推移到中央流中并且在那里富集。因此，在该特别有利的变体中，在分离待检测颗粒并将其推移到观察平面中之前，待检测颗粒还从待检测液体中被分离出，从而提高了对待检测颗粒进行分离的可靠性和高效性。
在根据本发明的、用于检测在待检测液体中的颗粒的设备的应特别有利地使用的变体中，初始没有待检测颗粒的液体是透明的。没有待检测颗粒的液体的高透明度使得能够轻松地观察转移到该液体中的待检测颗粒。
在根据本发明的、用于检测在待检测液体中的颗粒的设备的一个尤其有利的设计方案中，分离级的和过程级的波产生装置设计为，使得声波在分离级中的传播方向和声波在过程级的流动通路中的传播方向彼此正交地延伸并且与待检测液体的流动方向正交地延伸。
替选地，分离级以及过程级能够设计为，使得分离级中的分离和过程级中的中央流的随后推移在同一方向上进行。
对此，或者，能够交换对流动通路或流动路径进行限定的通道的尺寸，或者，波产生装置能够侧方地定位而不是在竖直方向上。
声波的传播方向的定向取决于包围流动通路的导管元件的几何形状并取决于应布置在其上的观察单元、例如像观察显微镜的定向和位置。
在根据本发明的、用于检测在待检测液体中的颗粒的设备的一个具体变体中，过程级的流动通路在过程级的波产生装置的纵向位置的上游横向于流动方向扩宽，使得待检测液体的和至少一个鞘液的流动速度降低。由于较低的流动速度，能够更简单地观察和分析待检测颗粒，因为颗粒停留在所使用的观察设备的观察区域中的时间更多。
优选地，根据本发明的、用于检测在待检测液体中的颗粒的设备具有缓冲剂添加单元。缓冲剂添加单元设置用于：将用于低渗溶液的缓冲剂添加给中央流或待检测液体。借助附加的缓冲剂，具有较高细胞内渗透压的颗粒被溶解，而具有较低细胞内渗透压的颗粒被保留。
在从血液中分离血白细胞时，借助于附加的缓冲溶液使得血红细胞由于其较高的细胞内渗透压被溶解，而血白细胞被保留。该措施因此实现了待检测的血白细胞与血液的更好分离。
尤其优选地，根据本发明的、用于检测在待检测液体中的颗粒的设备具有如下单元，该单元优选与第二入口连接并且设置用于：将用于目标颗粒的标记物添加给至少一个鞘液。标记物能够具有特殊的化学特性，使得其仅与待检测液体的特定的待分析组成部分相连。标记物例如能够具有特殊颜色并因此使待检测液体的所关注的组成部分易于识别。因此，标记物的使用简化了要观察的颗粒在待检测液体中的可发现性。标记物也能够具有特殊的物理特性，其简化了加载有标记物的颗粒的分离又或者首先使得这是可行的。例如，原则上难以分离的颗粒能够配有适当的标记物，使得上述分离方法能够更简单地且更高效地使用。有时可能存在如下情况，其中存在于液体中的不同颗粒大小近似相同并因此利用声波很难彼此分离。如果现在所关注的颗粒配有相应的大规格的标记物，那么尽管如此也能够借助于声波分离所关注的颗粒。
此外，根据本发明的、用于显微观察在待检测液体中的颗粒的设备能够具有采集单元，其连接在过程级之后、布置在显微镜的纵向位置的下游并且设置用于采集检测过的颗粒。随后，利用其他检测方法能够进一步检测所采集的颗粒，其他检测方法需要使检测过的颗粒富集，优选为分子生物学测量方法。以这种方式，借助于根据本发明的设备所实现的待检测颗粒的分离和富集能够被多次应用并且依次用于不同的检测。
此外，根据本发明的、用于显微观察在待检测液体中的颗粒的设备能够具有颗粒转移装置，其下游地、即在过程级的后方布置在显微镜的纵向位置之后并且设计用于将颗粒、尤其是检测过的颗粒从流动通路转移到载物片上以进一步检测颗粒。这种转移装置例如能够是所描述的采集单元的一部分并且具有开口，以待检测颗粒富集的液滴移动穿过开口，使得液滴随后掉落到载物片上。载物片能够用作为检测过的颗粒到其他位置处的运输件，在其他位置处执行进一步的检测。
附图说明
下面参考附图根据实施例再一次详细阐述本发明。其示出：
图1是根据本发明的一个实施例的用于检测血白细胞的设备的示意图，
图2是分离级中的血白细胞的分离过程的示意图，
图3是血白细胞推移到观察平面中的示意图，
图4是根据本发明的一个实施例的、在应用低渗溶液的情况下用于检测血白细胞的设备中的分离和移动过程的总览，
图5是根据本发明的一个实施例的、用于检测血白细胞的设备的示意图，其具有连接在下游的载物片，
图6是流程图，借助流程图阐述根据本发明的一个实施例的、用于检测血白细胞的方法的流程。
具体实施方式
结合图1至图3说明用于检测血白细胞WBC的设备1的第一实施例。
图1中示出了微流体通道系统1的俯视图，微流体通道系统用作为用于检测血白细胞WBC的流动室，其代表根据本发明的一个实施例的、用于检测在待检测液体中的颗粒的设备。微流体通道系统包括分离级S1、连接在分离级之后的过程级S2和连接在过程级之后的采集单元S3。俯视对x/y平面实现。在此，待检测液体的流动方向是x方向。另外，在图1中还以侧视图，即在x/z平面中，示出了在右侧绘出的包括流动通路F的部分，即过程级S2，和在图中右下方的微流体通道系统1的采集单元S3。
微流体通道系统1具有分离级S1。分离级S1包括第一入口E1，在第一入口中血液BL以第一流动速率v1流入到微流体通道系统1中。另外，微流体通道系统1包括第二入口E2，没有血液的液体PF穿过第二入口以第二流动速率v2流入，在此情况下该液体为缓冲液PF。这两个液体BL、PF在流动通路F1中或第一流动通路部段F1中汇集，确切地说，缓冲液体PF形成中央流ZS并且血液BL形成围绕缓冲液PF的分离级鞘流MS，分离级鞘流从两侧在外部从中央流ZS旁边流过。由于微流体通道1的小尺寸(宽度为100与1500μm之间并且高度为大约30至500μm)，中央流ZS和分离级鞘流MS在典型的流动速度的情况下分别表现为层状的，从而它们从彼此旁边流过而没有混合。待检测的血液BL两侧地从中央流ZS旁边流过并且在完成第一流动通路部段F1之后最终返回流出区域SB，流出区域在图1中在第一入口E1的与第二入口E2相对置的一侧上示出，即在最左侧示出。在图1中所示的实施例中，血液BL包括血红细胞RBC、血白细胞WBC和血小板PLT。
在第一流动通路部段F1处，也布置有用于压电声学地产生声波AW(参见图2)的第一波产生装置WE1。第一波产生装置WE1在图1中用星形表示。借助第一波产生装置WE1产生垂直于流动方向传播的声波AW(参见图2)，声波在第一流动通路部段F1的中央区域中形成波节，在该中央区域中流有中央流ZS。保留在分离级鞘流MS中的血白细胞WBC由于其大小而通过声波AW以比血液BL的其他组成部分(例如血红细胞RBC或血小板PLT)更高的速度偏转到中央流ZS的方向上。以这种方式，在第一流动通路部段F1中，血白细胞WBC第一次富集在中央流ZS中。
在下一过程流程PR中，现在，中央流ZS过渡到微流体通道系统1的过程级S2中。过程级S2包括流动通路F，流动通路具有第二流动通路部段F2、第三流动通路部段F3和第四流动通路部段F4。缓冲液PF1从第三入口E3起以第三流动速率v3流入到流动通路F的第二流动通路部段中，并且缓冲液PF2从z方向上与第三入口E3相对置的第四入口E4起以第四流动速率v4流入到流动通路F的第二流动通路部段中。这两个缓冲液PF1、PF2分别形成第一和第二鞘流MS1、MS2，并且具有血白细胞WBC的中央流ZS被限制到处于这两个鞘流MS1、MS2之间的区域，该区域不位于随后用于观察的显微镜M的观察平面或观察区域BA中(也参见图2)。这种流结构在第三流动通路部段F3中实现。在第三流动通路部段F3中，微流体通道1在y方向上、即横向于流动方向扩宽，以便降低第一和第二鞘流MS1、MS2和中央流ZS的速度。为了随后能够利用显微镜M观察各个血白细胞WBC，延缓流动速度是必要的。如图1中的放大视图中可见，中央流ZS的位置与第一和第二鞘流的流动速率v3、v4的大小相关。如果v4<v3，那么中央流在z方向上向上推移。如果v4＝v3，那么中央流ZS在z方向上观察刚好处于流动通路F的横截面的中央，并且如果v4>v3，那么中央流ZS在z方向上观察处于流动通路F的横截面的中央之下。
在第四流动通路部段F4中，借助于第二波产生装置WE2(在图1中以星形表示)再次产生垂直于流动方向传播的声波AW，然而这次在z方向上传播而不是在y方向上传播。声波AW再次具有波节KN，然而波节这次不处于中央流ZS的流动区域中，而是相邻地处于两个鞘流MS1、MS2之一的流动区域中(在图3中，波节KN处于第一鞘流MS1中)，其中声波优选为驻波。然而，波节在观察平面BA中或者在z方向上观察处于显微镜M的观察区域BA的高度上。现在，由于已经阐述的大小差异，血白细胞WBC再次优选地偏转到观察平面BA中，即血白细胞进入到第一鞘流MS1中(参见图3)，显微镜M的观察平面BA也延伸经过第一鞘流。第一鞘流MS1优选是无色的，从而处于第一鞘流MS1中的血白细胞WBC可被良好识别。现在，在布置于第四流动通路部段F4的端部处的观察部段B中，通过与流动方向垂直地(即在z方向上定向地)定位在第四流动通路部段F4处的显微镜M与血白细胞WBC的流动方向垂直地观察血白细胞。例如，血白细胞WBC能够借助于显微镜M来计数，和/或观察其结构和构造。随后，在微流体通道系统1的第三部段(其也称为采集区域S3)中，采集血白细胞WBC，血白细胞随后还能够用于附加的检测。
图2中放大地示出在分离级S1的第一流动通路部段F1中分离血白细胞WBC的过程和血白细胞在包括缓冲溶液的中央流ZS中的富集。如已经阐述的那样，处于分离级鞘流MS中的血白细胞WBC借助于声波AW被偏转到第一流动通路部段F1的中央区域的方向上，在那里由于声波AW的波节KN布置在第一流动通路部段F1的中轴线上而将血白细胞保留在中央流ZS中。波节KN通过交叉线表示。声波AW在第一流动通路部段F1的边界的、与声波产生装置WE1相对置的侧上反射并且形成驻波，驻波形成了概括示出的波节。声波AW使得更大的细胞(在此情况下为血白细胞WBC(大约7至15μm直径))能够与较小的细胞(例如像血红细胞RBC(大小约5至6μm))相比更快速地在第一流动通路部段F1的中央区域的方向上被移动。在第一流动通路部段F1的存在声波AW的波节KN的中央区域中，血白细胞WBC仅通过层状中央流ZS移动并进而沿着微流体通道1的中轴线向下游、即在过程方向PR上移动。在血白细胞WBC垂直于流动方向发生位置改变期间，血白细胞WBC转移到另一介质中，即中央流ZS的介质中。中央流ZS没有其他颗粒并因此是高度透明的。借助于鞘流MS或中央流ZS的流动速率v1或v2能够影响分离级鞘流MS的和中央流ZS的直径或它们的位置以及血白细胞WBC在中央流ZS中的富集。在第一流动速率v1与第二流动速率v2之比为10的情况下，血白细胞WBC在中央流ZS中富集，这另一方面使得中央流ZS中的血红细胞的份额与分离级鞘流MS中的血液BL相比强烈降低。
如已经阐述的那样，中央流ZS继续向下游流动至过程级S2并且在那里在第二流动通路部段F2中从第三和第四入口E3、E4旁边流过，第一和第二鞘流MS1、MS2从第三和第四入口中以第三和第四流动速率v3、v4流入到微流体通道1中。这两个第一和第二鞘流MS1、MS2控制中央流ZS在z方向上的位置。该情景在图3中放大地示出。一方面，第一和第二鞘流MS1、MS2在z方向上限制了具有流动速率vS的中央流ZS的延展，另一方面，借助于对这两个鞘流MS1、MS2的第三和第四流动速率v3、v4的选择来确定中央流ZS的位置，使得中央流ZS处于显微镜M的观察平面或观察区域BA之外，显微镜布置在微流体通道1的观察位置或观察部段B处。中央流ZS的这种定位在第三流动通路部段F3中进行。显然，中央流ZS的、首先以v2表示的流动速率保持相同，然而在第二流动通路部段F2之后中央流ZS的横截面或横截面面积发生变化。为了示出该情况，自第三流动通路部段F3起使用附图标记“vS”。中央流ZS的横截面自第三流动通路部段F3起与第一和第二鞘流MS1、MS2的流动速率相关。
为了进一步富集血白细胞WBC并且使还存在于中央流ZS中的血红细胞RBC保留在观察区域BA外，中央流ZS借助于第一和第二鞘流MS1和MS2保持在微流体通道1之内的非中央位置。
在下一过程流程PR中，在第四流动通路部段F4中借助于第二波产生装置WE2产生声波AW，声波具有横向于流动方向的传播方向和处于观察平面中或在z方向上受限制的观察区域BA中的波节KN。因此，由于声波AW的压力，较大的血白细胞WBC推移到第一鞘流MS1中并进而推移到观察平面BA中，而较小的血红细胞RBC多数保留在中央流ZS中。由于与中央流ZS以及两个鞘流MS1、MS2的流动力相比声波AW的力显著更大，在血白细胞进入到观察部段B中之前，血白细胞WBC具有足够的时间转换到第一鞘流MS1中。在那里，能够轻松地观察到在第一鞘流MS1的透明缓冲溶液PF1中的血白细胞WBC。显微镜M由于其受限制的焦深而具有在z方向上受限制的观察区域BA。通过将血白细胞WBC刚好放置到该观察区域BA中，能够以最佳分辨率观察到血白细胞。
图4中再一次示出了图1至图3中所示的两级式分离和定位过程，其中这两个分离和定位过程顺序地显示出，其中，在根据图4的实施例中，在第一流动通路部段F1中还将低渗缓冲剂提供到中央流ZS中。在第一流动通路部段F1中由于在y方向上推移血白细胞WBC实现了血白细胞WBC第一次富集在中央流ZS中并且也保持血白细胞不受低渗缓冲剂损害，而血红细胞不期望地同样从分离级鞘流MS到达中央流ZS中，血红细胞由于低渗条件在中央流ZS中逐渐溶解，从而中央流ZS中的血红细胞浓度渐渐下降。这通过表示血红细胞浓度的箭头KE的阴影来示出，其中阴影线之间的较大间距意味着血红细胞的浓度较低。
随后，该中央流ZS在第二流动通路部段F2中(参见图1)在z方向上偏离中央。在液体流ZS、MS1、MS2在y方向上扩宽之后，在第四流动通路部段F4中再次分离血白细胞WBC(参见图4的右侧)，然而这一次从中央流ZS起在z方向上到第一鞘流MS1中。在那里，血白细胞WBC保持在对应于观察区域BA的z区域中，并且随后向下游到达纵向位置B处(参见图1)，在纵向位置处布置有显微镜M。在经过第四流动通路部段F4期间，可能还存在于中央流ZS中的血红细胞也进一步被溶解。如已经阐述的那样，应借助于在过程方向PR上延伸的箭头KE表示中央流ZS中的血红细胞在下游方向上持续变低的浓度，从而恰巧在显微镜M的位置B之前在观察区域BA中几乎仅存在血白细胞WBC。另外，经由第二流动通路部段F2中的第四入口E4也能够为第一鞘流MS1添加彩色标记物，例如像SDS，利用标记物改变细胞的形态。
图5中示出根据本发明的一个实施例的、用于检测血白细胞WBC的微流体通道系统2的示意图，其具有连接在后方的载物片OT。图5中示出的微流体通道系统2的结构大部分对应于图1中示出的系统1。然而另外，在图5中示出的系统2还包括载物片OT，具有例如20至35μl的限定体积的液滴DWBC从微流体通道系统2的采集区域S3落到载物片上(x方向上的重力)，液滴包含血白细胞WBC。载物片OT能够在移动方向MD上、在该情况下在y方向上被推移，从而具有血白细胞WBC的各个液滴DWBC依次并且整齐地处于载物片OT上。随后，载物片OT上的液滴DWBC能够借助用于细胞辨识的不同标准染色技术(例如赫斯特染色)来处理。由于借助根据本发明的方法使血白细胞WBC强烈地富集，与例如目前借助对未富集的血试样中的血白细胞WBC进行姬姆萨染色所实现的情况相比，实现了具有高得多的统计显著性的例如对血白细胞WBC的病理辨识。
图6中示出流程图600，借助流程图示出根据本发明的一个实施例的用于检测血白细胞的方法的流程。在步骤6.I中，血液BL在分离级S1中经由第一入口E1引入到微流体通道系统1的第一流动通路部段F1的外围布置的入流系统中。在步骤6.II中，打开微流体通道系统1的第二入口E2，缓冲溶液PF经由第二入口流入到第一流动通路部段F1的中央布置的入流部中。穿流过第一入口E1的血液在第一流动通路部段F1中形成具有第一流动速率v1的分离级鞘流MS，而中央地流动穿过流动通路F1的缓冲溶液PF形成具有第二流动速率v2的中央流ZS。在步骤6.III中，现在由声波产生装置(例如借助压电元件)产生声波AW，声波横向于微流体通道系统1的第一流动通路部段F1的流动方向传播。由于在第一流动通路部段F1的横向方向上通过声波AW形成的压力，血白细胞WBC增多地从分离级鞘流MS转移到中央流ZS中，使得血白细胞在形成中央流ZS的缓冲溶液PF中富集。现在，在步骤6.IV中在过渡到具有流动通路F的过程级S2中之后，在流动通路F的第二流动通路部段F2中操控第三入口E3和第四入口E4，使得高度透明的缓冲溶液PF1、PF2流入到微流体通道系统1的第二流动通路部段F2中并且在z方向上形成包围中央流ZS的第一和第二鞘流MS1、MS2。在此，选择第一和第二鞘流MS1、MS2的流动速率v3、v4，使得中央流ZS在z方向上，即在显微镜的观察方向上偏离中央，也就是说中央流ZS在z方向上推移，从而中央流不再在随后的观察平面BA中流动。
在于第三流动通路部段F3中已经扩宽流动通路F从而中央流ZS和第一与第二鞘流MS1、MS2的流动速度降低之后，在步骤6.V中在流动通路F的第四流动通路部段F4中再次在相对于流动方向的横向方向上产生声波AW，声波横向于微流体通道系统1的流动通路F的流动通路部段F4的流动方向传播。由于在流动通路部段F4的横向方向上通过声波AW形成的压力，血白细胞WBC增多地从偏离中央的中央流ZS转移到第一和第二鞘流MS1、MS2之一中。声波AW形成驻波，驻波的波节在z方向上如下地定位，使得在z方向观察这些波节布置在如下高度或观察平面中，该高度或观察平面延伸经过布置在下游的显微镜M的观察区域BA。在步骤6.VI中，血白细胞WBC经过微流体通道系统1的纵向位置B，显微镜M布置在该纵向位置处。现在，利用显微镜M观察在z方向上定位在显微镜M的观察区域BA中的血白细胞WBC。在观察之后，血白细胞WBC在步骤6.VII中在采集单元S3中被采集并且随后在步骤6.VIII中为了后续分析而以液滴形式输出到载物片OT上。
随后，要再一次指出的是：上述方法和设备仅为本发明的优选实施例，并且本领域技术人员能够改变本发明，而不偏离本发明的范围，只要该范围通过权利要求来限定。例如，已经结合对血白细胞WBC的观察和分析描述了微流体通道系统1。然而，本发明不限制于血白细胞WBC的分离和观察，而是也能够用于其他的血细胞又或者除了血液以外的其他液体以及进入到这些液体中的颗粒。出于完整起见，也要指出：不定冠词“一”或“一个”的使用不排除所涉及的特征也能够多重地存在。同样，术语“单元”不排除其由多个部件构成，必要时也能够在空间上分散。
Claims (15)
1.一种用于检测在待检测液体(BL)中的颗粒(WBC、RBC、PLT)的设备(1、2)，所述设备具有用于分离和定位待检测颗粒(WBC、RBD、PLT)的过程级(S2)，所述过程级包括：
-流动通路(F)，所述待检测液体(BL)以第一流动速率(vS)移动穿过所述流动通路，所述流动通路具有至少一个入口(E3、E4)，至少一个鞘液(PF1、PF2)穿过所述入口以至少一个第二流动速率(v3、v4)流入到第一流动通路(F)中，使得所述至少一个鞘液(PF1、PF2)在所述流动通路(F)中形成至少一个鞘流(MS1、MS2)并且所述待检测液体(BL)平行于所述至少一个鞘流(MS1、MS2)流动穿过所述流动通路(F)，
-用于压电声学地产生声波(AW)的波产生装置(WE2)，所述声波横向于所述待检测液体(BL)的流动方向穿过所述流动通路(F)传播并且在观察平面(BA)中形成波节(KN)，从而由于所述声波(AW)在横向方向上的压力作用使所述待检测液体(BL)的所述待检测颗粒(WBC、PLT、RBC)横向地推移到所述观察平面(BA)中并且在那里富集，
其中，选择所述至少一个第二流动速率(V3、v4)的值，使得所述至少一个鞘流(MS1、MS2)具有预设的横截面，从而所述观察平面(BA)延伸经过所述至少一个鞘流(MS1、MS2)，并且所述待检测颗粒(WBC、PLT、RBC)在所述至少一个鞘液(PF1、PF2)中富集。
2.根据权利要求1所述的设备(1、2)，其中，所述流动通路(F)具有第一入口(E3)和与所述第一入口(E3)相对置的第二入口(E4)，第一鞘液(PF1)以第二流动速率(V3)穿过所述第一入口流入所述流动通路(F)中，第二鞘液(PF2)以第三流动速率(V4)穿过所述第二入口流入所述流动通路(F)中，从而所述第一鞘液(PF1)在所述流动通路(F)中形成第一鞘流(MS1)并且所述第二鞘液(PF2)在所述流动通路(F)中形成第二鞘流(MS2)，并且所述待检测液体(BL)在所述第一鞘流(MS1)与所述第二鞘流(MS2)之间流动经过所述流动通路(F)，
其中，选择所述第二流动速率(V3)和所述第三流动速率(V4)的值，使得所述鞘流(MS1、MS2)具有预设的横截面，从而所述观察平面(BA)延伸经过两个所述鞘流(MS1、MS2)之一。
3.根据权利要求1或2所述的设备，其中，所述流动通路(F)设计成，使得穿流过所述流动通路的液体(BL、PF1、PF2)层状流动，和/或所述流动通路(F)包括微流体通道(MFK)。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的设备，其中，所述待检测液体(BL)包括血液和/或所述待检测液体(BL)的所述待检测颗粒(WBC、RBC、PLT)具有如下血液组分中的至少一个：
-白细胞，
-血小板，
-红细胞。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的设备，其中，通过设定所述声波(AW)的频率来确定所述声波(AW)的波节(KN)在横向方向上的位置。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的设备，所述设备具有连接在所述过程级(S2)上游的分离级(S1)，其中，所述分离级(S1)包括：
-流动通路(F1)，具有中央流(ZS)和至少一个分离级鞘流(MS)，所述中央流具有初始没有所述待检测颗粒(WBC、RBC、PLT)的液体(PF)，所述至少一个分离级鞘流沿着所述中央流(ZS)流动穿过所述分离级(S1)的流动通路(F1)并且具有所述待检测液体(BL)，
-附加的、用于压电声学地产生声波(AW)的波产生装置(WE1)，所述波产生装置横向于所述待检测液体(BL)的流动方向穿过所述分离级(S1)的流动通路(F1)传播，并且在经过所述中央流(ZS)的平面中形成波节(KN)，从而所述待检测液体(BL)的颗粒(WBC、PLT)由于所述声波在横向方向上的压力作用而被移动到所述中央流(ZS)中并且在那里富集。
7.根据权利要求6所述的设备，其中，所述至少一个分离级鞘流(MS)在相对于流动方向的横向方向上包围所述中央流(ZS)和/或初始没有所述待检测颗粒(WBC、RBC、PLT)的液体(PF)是透明的。
8.根据权利要求6或7所述的设备，其中，所述波产生装置(WE1、WE2)设计为，使得所述声波(AW)在所述分离级(S1)中的传播方向和所述声波(AW)在所述过程级(S2)中的传播方向彼此正交地延伸并且与所述待检测液体(BL)的流动方向正交地延伸。
9.根据权利要求2至8中任一项所述的设备，其中，所述过程级(S2)的流动通路(F3)在所述过程级(S2)的波产生装置(WE2)的纵向位置的上游横向于所述流动方向扩宽，使得所述待检测液体(BL)和所述至少一个鞘液(PF1、PF2)的流动速度降低。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的设备，具有缓冲剂添加单元，所述缓冲剂添加单元用于将用于低渗溶液的缓冲剂添加到所述中央流(ZS)或所述待检测液体(BL)中。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的设备，具有以下单元，所述单元优选地与所述第二入口(E4)相连，所述单元用于为所述待检测颗粒(WBC、RBC、PLT)添加标记物，使得所述第二鞘液(PF2)包括所述标记物。
12.一种用于显微观察在待检测液体中的颗粒(RBC、WBC)的设备，包括：
-根据权利要求1至11中任一项所述的设备(1、2)，
-显微镜(M)，所述显微镜布置在过程级(S2)的流动通路(F)的纵向位置上，以用于在观察平面(BA)中观察所述待检测液体的颗粒(WBC、RBC、PLT)。
13.根据权利要求12所述的设备，还具有：
-采集单元(S3)，所述采集单元连接在所述过程级(S2)之后、布置在所述显微镜(M)的所述纵向位置的下游、并且设置用于采集检测过的颗粒(WBC、RBC、PLT)，以便借助其他检测方法进一步检测所述检测过的颗粒，所述其他检测方法需要使所述检测过的颗粒(WBC、RBC、PLT)富集，所述其他检测方法优选为分子生物学测量方法，和/或
-颗粒转移装置，所述颗粒转移装置下游地布置在所述显微镜(M)的所述纵向位置之后并且设计用于将所述颗粒(WBC、RBC、PLT)从所述流动通路(F)转移到载物片(OT)上以进一步检测所述颗粒(WBC、RBC、PLT)。
14.一种用于检测在待检测液体(BL)中的颗粒(RBC、WBC、PLT)的方法，具有如下步骤：
-所述待检测液体(BL)以第一流动速率(VS)移动穿过流动通路(F)，
-至少一个鞘液(PF1、PF2)穿过第一入口(E3)以第二流动速率(V3)输送至所述流动通路(F)中，使得所述至少一个鞘液(PF1、PF2)在所述流动通路(F)中形成至少一个鞘流(MS1、MS2)并且所述待检测液体(BL)平行于所述至少一个鞘流(MS1、MS2)流动经过所述流动通路(F)，
-压电声学地产生声波(AW)，所述声波横向于所述待检测液体(BL)的流动方向穿过所述流动通路(F)传播，并且在观察平面(BA)中形成波节(KN)，从而由于所述声波(AW)在横向方向上的压力作用使所述待检测液体(BL)的待检测颗粒(WBC、RBC、PLT)横向地推移到所述观察平面(BA)中并且在那里富集，
-选择至少一个所述第二流动速率(V3)、流动速率(V4)的值，使得所述至少一个鞘流(MS1、MS2)具有预设的横截面，从而所述观察平面(BA)延伸经过所述至少一个鞘流(MS1、MS2)，并且所述待检测颗粒(RBC、WBC、PLT)在所述至少一个鞘液(PF1、PF2)中富集。
15.一种流动室的和用于压电声学地产生声波(AW)的波产生装置(WE2)、尤其是根据权利要求1至13中任一项所述的设备(1、2)的应用，以便从血液(BL)中分离白细胞。
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