CN108339160A - 具有含铜涂层的可降解镁合金心血管支架及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种具有含铜涂层的可降解镁合金心血管支架。将不同浓度的载铜微球通过一定的方式梯度化地固定/分散在镁合金支架表面的聚合物载体中，从而可实现镁合金支架的生物功能化。其中，功能化载铜微球的固定方式包括化学接枝、物理共混、静电作用等。这种具有生物功能化含铜涂层的镁合金支架植入体内后可以加速血管内皮化，抑制动脉平滑肌过度增生，减少血小板黏附，从而避免因镁合金支架网丝比传统惰性金属支架粗大，而发生内皮化缓慢、炎性反应及血栓等不良事件。

Description

具有含铜涂层的可降解镁合金心血管支架及其制备方法
技术领域
本发明涉及植/介入医疗器械领域，特别提供一种用于治疗心血管腔内狭窄、可降解吸收、具有生物功能的含铜涂层可降解镁合金心血管支架。
背景技术
药物洗脱支架(DES)临床应用以来，随着不断积累的临床数据发现，药物洗脱金属支架在植入后远期存在发生晚期血栓及再狭窄的风险，其原因可能是惰性金属支架长期存在对心血管产生永久性刺激及药物的无选择性抑制细胞增殖而引起的内皮化延迟。因此，可在有效服役期后逐渐降解并被人体安全吸收的可降解心血管支架受到广泛关注。
镁是人体内有益的微量元素，其参与机体内大多数组织、细胞的生长、反应、转化及代谢。镁基金属(纯镁和镁合金)因具有非常低的电极电位，在体液环境中易发生腐蚀，进而被安全吸收代谢，实现生物降解。
自2003年以来，已有大量关于将可降解镁合金作为心血管支架材料的研究报道。Heublein等人在Heart杂志上发表了第一篇以AE21镁合金作为可降解心血管支架材料的报道。20枚可降解镁合金支架在11头猪的冠脉内植入10天、35天和56天后的解剖分析结果证实了镁合金支架在动物体内的生物安全性。随后，Carlo Di Mario报道了WE43镁合金心血管支架的动物实验结果，对照研究发现，植入4周和12周后，镁合金支架组的最小管腔内径明显大于不锈钢支架对照组，说明植入镁合金支架后的血管重建能力更好。德国Biotronik公司进行的镁合金支架植入动物及患者体内的研究结果表明，镁合金支架植入体内1.5年后会被完全代谢/吸收，从而验证镁合金支架可以避免晚期血栓和再狭窄的问题。
但镁合金与作为心血管支架材料的传统不锈钢和钴铬合金相比，其力学强度很低，为了满足支架植入初期的力学支撑需求，需要增大镁合金支架的网丝宽度和厚度。这种支架结构的变化，会增大支架植入后血管内皮化的难度，从而增加早期急性血栓、再狭窄等事件的发生风险，同时也会增加血液冲刷对支架的腐蚀。因此，本申请提出一种具有生物功能的含铜涂层镁合金心血管支架。铜作为人体中必需的一种微量金属元素，在维护心血管的健康方面起着重要的作用。医学研究已发现，铜的缺乏可能会导致一系列心血管疾病的发生，如冠心病、高血压、心律失常等。研究证明，铜能够影响与血管生成有关的生长因子的表达。向现有生物医用材料中适量添加铜后发现，微量铜离子的持续释放能够促进内皮细胞的增殖和迁移，增加内皮细胞中血管生长因子的表达，因而加速伤口的愈合。此外，铜还能抑制平滑肌细胞的活性，降低血栓形成的倾向。由于铜同时具有促进内皮细胞增殖和抑制平滑肌细胞活性的双重生物功能，因此可以替代目前用来抑制支架植入后再狭窄的药物(雷帕霉素、紫杉醇等)。因此，将含铜涂层制备于镁合金支架表面，可实现支架的快速内皮化、抑制平滑肌过度增殖、抗血栓等多重生物功能，从而降低支架植入后发生再狭窄不良事件的风险。
目前已有铜在心血管领域中的应用研究。例如，专利公开号为CN 102618796 B(已经授权)的中国发明专利公开了一种降低支架内再狭窄发生率方法及其专用不锈钢材料，其通过在临床常用冠状动脉支架材料316L不锈钢中添加适量的铜(重量分数：2.0-6.0％)，并经过特殊热处理，使铜以一种富铜相的形式从不锈钢基体中析出，可使支架在心血管环境中能够持续释放微量铜离子，赋予不锈钢冠状动脉支架抑制发生再狭窄功能，从而有效降低支架植入后再狭窄的发生率。专利公开号为CN 104673096 B(已经授权)的中国发明专利公开了一种具有NO催化活性的涂层制备方法，其通过在涂层中添加具有催化NO释放活性的含硒化合物、含硫化合物、可溶性铜盐来实现催化NO释放、清除自由基及抗菌功能。这两个专利都是关于铜在心血管支架的相关应用。
针对可降解镁合金心血管支架这种新型植入器件，为了克服镁合金支架结构粗大的缺点，本发明提出在镁合金支架表面制备一种具有促进内皮化、抑制平滑肌过度增生、抗血栓等生物功能的涂层，从而实现镁合金支架植入后的安全性和有效性。
发明内容
本发明的目的是在保证镁合金支架在植入初期对病变心血管有效支撑的基础上，在支架表面制备一种具有生物功能的含铜涂层，实现可降解镁合金心血管支架在植入后的快速内皮化、抑制平滑肌过度增生及抗血栓等多重生物功能，解决镁合金支架植入后因结构粗大而带来的内皮化速度慢、异物反应强烈等问题。
本发明技术方案如下：
一种具有含铜涂层的可降解镁合金心血管支架，其特征在于：在可降解镁合金心血管支架表面涂覆有含铜聚合物涂层，该涂层中含有铜元素。
作为优选的技术方案：
所述具有含铜涂层的可降解镁合金心血管支架，其特征在于：所述铜元素通过载铜微球添加，载铜微球为直径在50-500nm的可降解聚合物包衣微球。
所述具有含铜涂层的可降解镁合金心血管支架，其特征在于：载铜微球的微球基质材料为具有良好成膜性、生物相容性及可降解性的聚合物，如聚三亚甲基碳酸酯(PTMC)、聚氰基丙烯酸酯(PACA)、聚羟基烷基醇酯(PHAs)、PHB(聚-3-羧基丁酸酯)、聚乙交酯-丙交酯共聚物(PLGA)、聚己内酯(PCL)、聚丙烯酸、纤维素、壳聚糖等之一种或多种，所载含铜物质为纳米级金属铜粉、无机铜离子、含铜有机物之一种或多种。
所述具有含铜涂层的可降解镁合金心血管支架，其特征在于：所述纳米级金属铜粉的尺寸在10-200nm的范围内，无机铜离子来自碱式硫酸铜、氧氯化铜、氢氧化铜之一种或多种，含铜有机物为乙酸铜、氨基酸铜、喹啉铜之一种或多种。
所述具有含铜涂层的可降解镁合金心血管支架，其特征在于：载铜微球中，基质材料与含铜物质的摩尔比在100:1-2:1的范围内。
所述具有含铜涂层的可降解镁合金心血管支架，其特征在于：所述铜元素浓度呈梯度化分布在涂层聚合物中；所述聚合物为壳聚糖及其衍生物、聚氨酯、环糊精、淀粉、纤维素、海藻酸钠、胶原、聚乳酸、聚乙二醇、聚碳酸酯等合成聚合物及天然聚合物之一种或多种。
所述具有含铜涂层的可降解镁合金心血管支架，其特征在于：所述含铜聚合物涂层厚度小于等于5μm。
本发明还提供了所述可降解镁合金心血管支架的制备方法，其特征在于：铜元素在镁合金支架表面聚合物涂层中的分布方式为：以载铜微球的形式，通过分层制备法将载铜微球梯度分散在聚合物涂层中。
具体制备方法包括以下步骤：
步骤一：制备镁合金心血管支架；对可降解镁合金心血管支架进行表面防护处理，表面防护处理方法优选为根据公开号为CN 104784750B的中国发明专利进行。
步骤二：采用微乳液法制备载铜微球。
步骤三：制备不同配比的载铜微球聚合物溶液，通过浸提或喷涂法逐层制备具有载铜微球的聚合物涂层。
其中，步骤二中采用微乳液法制备载铜微球包括以下步骤：
(1)配制质量体积浓度为1-200mg/mL的铜盐水溶液；
(2)配制质量体积浓度为5-1000mg/mL的微球基质溶液，溶剂为三氯甲烷：丙酮(体积比3:2)；
(3)配制质量体积浓度为1-200mg/mL的PVA水溶液；
(4)将铜盐水溶液缓慢加入微球基质溶液中，搅拌均匀后将混合液加入PVA水溶液中；
(5)采用机械搅拌或超声震荡的方法制备不同粒度的微球，其中，搅拌转数应在500-5000rpm的范围内，搅拌时间在2-12h；超声功率在50-100W的范围内，超声时间在5-25min；
(6)利用离心或旋转蒸发的方法收集反应制得的微球，其中，离心法所采取的转数为500-2000rpm，离心后去除上清液，将微球沉淀在蒸馏水中悬浮清洗，干燥；旋转蒸发法所采用的转速为10-50rpm，将沉降一定时间的溶液，去上清液，将下层反应液加入旋转蒸发仪中，发生温度为30-45℃，时间为30min-2h。
本发明的设计思想：
在可降解镁合金心血管支架表面制备有效防护层，在此基础上制备具有生物功能的含铜涂层，涂层应均匀分布在支架的各个位置，以确保支架植入后，发挥快速内皮化、抑制平滑肌过度增生、抗血栓等生物功能。在经有效防护的可降解镁合金血管支架表面制备具有梯度化载铜微球的含铜涂层，采用物理共混、化学接枝或静电吸附的方法在镁合金支架表面逐层制备含铜涂层，其中涂层载体为医用级可降解高分子材料。载铜微球制备时，微球壳体材料应为可生物降解，成膜性良好并具有良好生物相容性的高分子材料。涂层制备过程中，通过调节微球中含铜量或涂层所含微球的量，构建梯度化含铜涂层，从而实现镁合金支架的快速内皮化、抑制平滑肌过度增生、抗血栓等生物功能。
本发明的特点及有益效果在于：
1.本发明所述可降解镁合金心血管支架具有快速内皮化、抑制平滑肌过度增生、抗血栓等多重生物功能，避免因镁合金支架网丝比传统惰性金属支架粗大，而发生内皮化缓慢、炎性反应及血栓等不良事件。
2.本发明涉及的具有生物功能的含铜涂层，可替代目前药物洗脱支架所采用的药物涂层。含铜涂层不仅具有抑制内膜过度增殖的特性，还具有快速内皮化的功能，可避免药物涂层引起的内皮化延迟的问题。
3.本发明不但可以作为一种生物功能化“药物涂层”，还能够通过实现快速内皮化改善镁合金支架的服役环境，从而进一步提高镁合金支架的耐蚀性。
附图说明
图1载铜微球形貌示意图。
图2红外光谱谱图。
图3 XPS谱图。
图4具有梯度化载铜微球的生物功能化含铜涂层的示意图。
具体实施方式
以下实施例将对本发明予以进一步的说明，但并不因此而限制本发明。
实施例1
逐层化学接枝法在镁合金支架上制备具有梯度化载铜微粒的涂层：
采用逐层化学接枝法将具有羟基、羧基等活性官能团的载铜微球固定在具有氨基和羟基的天然可降解壳聚糖聚合物上(图1)，每层所载铜的量呈梯度化，通过涂层梯度化释放铜离子，实现含铜涂层的生物功能化。
(1)带有表面防护处理的镁合金心血管支架的制备
采用激光切割的方法加工出AZ31B镁合金心血管支架，经酸洗、抛光，吹干备用。对镁合金支架进行表面防护处理。表面防护处理方法根据公开号为CN 104784750B的中国发明专利进行。
(2)载铜微球的制备
①称取0.05g、0.2g和0.5gCuCl2，并分别溶解于5mL蒸馏水中配制三种均一溶液；
②再将1.0gPACA溶于三氯甲烷和丙酮的混合溶液中(其中，三氯甲烷：丙酮的体积比为3:2)，配制出质量体积浓度为100mg/mL的PACA有机溶液；
③称取PVA1.0g，溶解于蒸馏水中，配制出质量体积浓度为20mg/mL的PVA水溶液，混匀待用；
④将CuCl2水溶液缓慢滴入PACA有机溶液中，混合均匀，再将上述混合液加入PVA水溶液中，磁力搅拌，转数为2000rpm，搅拌8小时；超声功率在50-100W的范围内，超声时间为5min；
⑤反应液静置2小时，去上清液，将下层沉淀转入旋转蒸发仪中，在30摄氏度下，旋蒸30分钟，得大量微球粉末。
同法制备不同载铜量的载铜微球，差别在于称取CuCl2的质量分别为0.2g和0.5g，得梯度浓度的微球。
(3)梯度化载铜聚合物涂层的制备
①配制1％醋酸溶液
取1mL的冰醋酸试剂于100ml容量瓶中，向其中缓慢加入蒸馏水，并定容，混匀待用。
②配制1％壳聚糖溶液
准确称取壳聚糖粉末1g，将100ml配制好的醋酸溶液与粉末混匀，静置24小时，除气泡待用。
③单层载铜涂层的制备
通过超声雾化喷涂方法在镁合金支架上制备壳聚糖涂层，涂层厚度约1微米，待涂层干燥后，在EDC/NHS催化作用下，将低浓度的载铜微球接枝到壳聚糖涂层上。
④具有梯度化载铜微球涂层的制备
重复单层载铜涂层的制备方法，逐层制备不同载铜浓度的载铜微球涂层。涂层总厚度控制在5μm以内。
(4)动物实验
将具有梯度化含铜涂层的镁合金心血管支架植入兔子腹主动脉，以载雷帕霉素药物涂层镁合金心血管支架作为对照组，植入15天取材，通过扫描电镜对其内皮形貌进行观察。实验结果表明，具有含铜涂层的镁合金支架在植入15天后已完全被内皮包覆，而对照组镁合金支架则仅有少量表面有内皮爬升；具有含铜涂层的镁合金支架内皮化后的表面光滑，无炎性细胞；而对照组镁合金支架表面则有一定量的炎性细胞存在。具有含铜涂层的镁合金支架植入3个月后的再狭窄率为4.23±2.17％，而对照组镁合金支架植入后的再狭窄率为20.31±10.56％，两组结果具有显著性差异。因此，具有生物功能的含铜涂层镁合金心血管支架表现出快速内皮化、抗炎症、抑制再狭窄等特性，显著优于临床普遍应用的载抗生素药物涂层镁合金支架。
实施例2
逐层静电吸附法在镁合金支架上制备具有梯度化载铜微球的涂层：
(1)配制带负电荷的透明质酸钠的水溶液(浓度1-5％)，通过超声雾化喷涂的方法在镁合金支架上制备透明质酸涂层；
(2)载铜微球的制备
①称取0.20g壳聚糖于250m L单口圆底烧瓶中，加入2％(质量分数)醋酸溶液250mL，开启电动搅拌装置缓慢搅拌直至壳聚糖完全溶解。
②边搅拌边加入Span-80 0.4mL和Tween-80 0.6mL，继续搅拌30min使之形成均匀、透明、稳定的微乳液。然后加入0.05g硫酸铜粉末，高速搅拌使之扩散均匀；
③缓慢滴加1mol·L-1的NaOH溶液，同时匀速搅拌，用PHS-3B型精密pH计(中国上海雷磁)在25℃下检测体系pH值的变化，直至微碱性(pH值为7.20)；
④NaOH溶液滴加完毕后，中速搅拌并加入0.30g柠檬酸三钠，继续搅拌3h，使乳液中形成的壳聚糖微球交联固化，得到的透明乳液用离心机离心分离；
⑤将下层沉淀转入旋转蒸发仪中，在30摄氏度下，旋蒸30分钟，得大量微球粉末。
同法制备不同载铜量的载铜微球，差别在于称取CuSO4的质量分别为0.2g和0.5g，得梯度浓度的微球。
(3)梯度化载铜聚合物涂层的制备
将带有负电性透明质酸涂层的可降解镁合金血管支架浸入具有正电性低浓度载铜微球的水溶液中，微球将通过静电作用固定于透明质酸涂层上。
重复以上单层涂层的制备方法，构建具有梯度化(含铜量逐层递增模式)载铜微球的聚合物涂层。
(4)亲水性外层的制备
在载有梯度化载铜微球的聚合物涂层外，通过超声雾化喷涂法制备一层＜1μm的聚乙二醇涂层。
(5)含铜涂层的表征
将带有含铜涂层的镁合金心血管支架浸泡在生理盐水(0.9％NaCl)中，1、7、14、28天后分别取浸提液。通过等离子体电感耦合-原子吸收光谱法(ICP-AAS)对浸提液中的铜离子浓度进行测试，结果表明，浸泡过程中，涂层中的铜离子呈梯度化速率溶出，溶出量在ppm数量级，初期最高铜离子溶出量可达500ppm。
本发明的具有生物功能含铜涂层的可降解镁合金心血管支架具有良好的生物相容性，并表现出促内皮化、抑制平滑肌过度增生、抗血栓等多重生物功能。
对比例3
将实施例2中制备的具有梯度化载铜微球涂层的镁合金血管支架与已申请的发明专利“一种生物可降解含铜涂层纯镁吻合钉及其制备”(专利公开号为：CN 103110977 A)中提供的表面涂镀铜离子涂层的方法进行对比，通过对比两种方法制备的涂层在体外的离子溶出性能，以及在体内的植入情况，评价两种方法制备的含铜涂层的安全性和有效性。
由实施例2可知，本发明具有梯度化载铜微球的含铜涂层，可实现器件植入初期，从涂层中释放足以表达生物功能的铜离子浓度，并通过涂层设计、载铜微球载铜量的微调来确保铜离子释放量在生物安全范围内；涂层通过初期释放的铜离子来实现抗凝血，促进内皮修复(即促进内皮细胞增殖与迁移)，从而实现内皮化，重建内皮功能。植入后期，通过微量铜离子的释放抑制内膜过度增生(即抑制平滑肌细胞的增殖与迁移)，以实现促内皮化、抑制平滑肌过度增生、抗血栓等多重生物功能。
而根据已申请的专利中提供的涂镀铜离子涂层，则不具有铜离子梯度释放的效果，铜离子的释放量只依赖于涂层载体的性质，如用水溶性或降解速率很快的载体，则植入过程中，涂层中的铜就可能已经释放，当到达目标位置时，已没有足够的铜离子作用于周围组织；如用降解速率慢的载体，则植入后初期没有足够的铜离子释放来实现其多重生物功能性。
将根据实施例2制得的具有梯度化含铜涂层的可降解镁合金支架植入兔子髂动脉，以已申请的专利制备的不具有铜离子梯度释放的镁合金支架作为对照组，进行动物实验对比。植入15天取材，通过扫描电镜对其内皮形貌进行观察。实验结果表明，具有梯度化含铜涂层的镁合金支架在植入15天后已完全被内皮包覆，而对照组镁合金支架仍有少量表面未被内皮细胞覆盖；具有含铜涂层的镁合金支架内皮化后的表面光滑，无炎性细胞；而对照组镁合金支架表面仍有少量的炎性细胞存在。具有含铜涂层的镁合金支架植入3个月后的再狭窄率为4.23±2.17％，而对照组镁合金支架植入后的再狭窄率为12.03±8.23％，两组结果存在一定的差异。因此，具有含铜涂层的两种镁合金心血管支架均表现出快速内皮化、抗炎症、抑制再狭窄等特性，但具有梯度化含铜涂层的镁合金支架比不具有梯度化含铜涂层支架具有一定的优势。
以上实验结果及分析表明，本发明权利要求中申请保护的具有梯度化载铜微球涂层及其制备方法具有明显的有益效果。

Claims (10)

1.一种具有含铜涂层的可降解镁合金心血管支架，其特征在于：在可降解镁合金心血管支架表面涂覆有含铜聚合物涂层，该涂层中含有铜元素。
2.按照权利要求1所述具有含铜涂层的可降解镁合金心血管支架，其特征在于：所述铜元素通过载铜微球添加，载铜微球为直径在50-500nm的可降解聚合物包衣微球。
3.按照权利要求2所述具有含铜涂层的可降解镁合金心血管支架，其特征在于：载铜微球的微球基质材料为聚三亚甲基碳酸酯(PTMC)、聚氰基丙烯酸酯(PACA)、聚羟基烷基醇酯(PHAs)、PHB(聚-3-羧基丁酸酯)、聚乙交酯-丙交酯共聚物(PLGA)、聚己内酯(PCL)、聚丙烯酸、纤维素、壳聚糖之一种或多种，所载含铜物质为纳米级金属铜粉、无机铜离子、含铜有机物之一种或多种。
4.按照权利要求3所述具有含铜涂层的可降解镁合金心血管支架，其特征在于：所述纳米级金属铜粉的尺寸在10-200nm的范围内，无机铜离子来自碱式硫酸铜、氧氯化铜、氢氧化铜之一种或多种，含铜有机物为乙酸铜、氨基酸铜、喹啉铜之一种或多种。
5.按照权利要求2所述具有含铜涂层的可降解镁合金心血管支架，其特征在于：载铜微球中，基质材料与含铜物质的摩尔比在100:1-2:1的范围内。
6.按照权利要求1所述具有含铜涂层的可降解镁合金心血管支架，其特征在于：所述铜元素浓度呈梯度化分布在涂层聚合物中；所述聚合物为壳聚糖及其衍生物、聚氨酯、环糊精、淀粉、纤维素、海藻酸钠、胶原、聚乳酸、聚乙二醇、聚碳酸酯之一种或多种。
7.按照权利要求1所述具有含铜涂层的可降解镁合金心血管支架，其特征在于：所述含铜聚合物涂层厚度小于等于5μm。
8.按照权利要求1所述可降解镁合金心血管支架的制备方法，其特征在于：铜元素在镁合金支架表面聚合物涂层中的分布方式为：以载铜微球的形式，通过分层制备法将载铜微球梯度分散在聚合物涂层中。
9.按照权利要求8所述可降解镁合金心血管支架的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤一：制备镁合金心血管支架；对可降解镁合金心血管支架进行表面防护处理；
步骤二：采用微乳液法制备载铜微球；
步骤三：制备不同配比的载铜微球聚合物溶液，通过浸提或喷涂法逐层制备具有载铜微球的聚合物涂层。
10.按照权利要求9所述可降解镁合金心血管支架的制备方法，其特征在于，步骤二中采用微乳液法制备载铜微球包括以下步骤：
(1)配制质量体积浓度为1-200mg/mL的铜盐水溶液；
(2)配制质量体积浓度为5-1000mg/mL的微球基质溶液，溶剂为体积比三氯甲烷：丙酮＝3:2；
(3)配制质量体积浓度为1-200mg/mL的PVA水溶液；
(4)将铜盐水溶液加入微球基质溶液中，搅拌均匀后将混合液加入PVA水溶液中；
(5)采用机械搅拌或超声震荡的方法制备不同粒度的微球，其中，搅拌转数在500-5000rpm的范围内，搅拌时间为2-12h；超声功率在50-100W的范围内，超声时间为5-25min；
(6)利用离心或旋转蒸发的方法收集反应制得的微球，其中：
离心法所采取的转数为500-2000rpm，离心后去除上清液，将微球沉淀在蒸馏水中悬浮清洗，干燥；
旋转蒸发法所采取的转速为10-50rpm，将沉降一定时间的溶液，去上清液，将下层反应液加入旋转蒸发仪中，发生温度为30-45℃，时间为30min-2h。
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