CN108324681A - 一种治疗口腔念珠菌感染的口腔凝胶剂 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种治疗口腔念珠菌感染的制霉菌素口腔凝胶剂。该凝胶涂布方便,能在口腔内迅速成膜,粘附性强,膜体柔软,患者口腔病灶可无死角覆盖。可以显著提高单次用药的治疗时间和治疗效果,减少用药次数,再经过发明人进行掩味和矫味优化后,给药顺应性更强,可适用于儿童用药。该口腔凝胶由制霉菌素、凝胶基质羟乙基纤维素、凝胶增强剂丙烯酸树脂组成。
Description
技术领域
本发明涉及一种治疗口腔念珠菌感染的口腔凝胶,尤其涉及一种制霉菌素口腔凝胶。
背景技术
口腔念珠菌病(oral candidiasis)是念珠菌属感染所引起的急性、亚急性、亚急性或慢性口腔粘膜疾病。念珠菌性口炎是最常见的口腔真菌感染。口腔念珠菌目前普遍分型为:假膜型、萎缩型、增殖型以及和念珠菌感染有关的疾病如正中菱形舌炎等。最常见的口腔念珠菌病为急性假膜型念珠菌性口炎,又称鹅口疮。近年来,由于抗生素和免疫抑制剂在临床上的广泛应用,人群饮食习惯的改变,发生菌群失调或免疫力降低,而使内脏、皮肤、脸部真菌感染者日益增多,口腔黏膜念珠菌病的发病率也随之越来越高。
制霉菌素是一种多烯类抗真菌药,具广谱抗真菌作用,对念珠菌属的抗菌活性高,新型隐球菌、曲菌、毛霉菌、小孢子菌、荚膜组织浆胞菌、皮炎芽生菌及皮肤癣菌通常对本品亦敏感。制霉菌素具有共轭多烯大环内酯结构,能抑制真菌和皮藓菌的活性,对细菌无抑制作用。制霉菌素可与真菌细胞膜上的甾醇相结合,导致细胞膜通透性的改变,从而使真菌细胞重要细胞内容物漏失而发挥抗真菌作用。具文献报道,制霉菌素局部应用治疗口腔念珠菌感染非常有效。目前国内制霉菌素的剂型有片剂、栓剂、阴道泡腾片,剂型有限,因为制霉菌素膜渗透性低,口服给药难以吸收进入体循环,故口服剂型对于口腔念珠菌病疗效甚微。国外已经上市的用于治疗口腔念珠菌病的制霉菌素制剂主要是起到局部作用的制霉菌素口服混悬液,但口服混悬液口腔滞留时间短,难以对病灶部分充分作用,而且制霉菌素口感较苦,即使口服混悬液添加了大量掩味剂,长时间含服仍然会对舌部味蕾作用产生苦涩感,使患者产生抵触情绪,服药的顺应性低。
近年来,国外已经上市的用于治疗口腔念珠菌病的制霉菌素口腔凝胶,通过在病患部位的涂抹,提高治疗作用时间,降低与舌部接触的机率,一定程度上提高了服药顺应性和治疗效果。但目前上市的凝胶使用后经饮水或唾液分泌,凝胶便会被稀释或与病灶部位分离脱落,无法达到稳定持续地治疗,亦会产生治疗死角。口腔凝胶剂如果能迅速成膜,且所成膜粘附性、防水性强,保证一定时间内不易被饮用水或唾液分泌稀释而脱落,可保持凝胶长时间停留病灶部位,高浓度的制霉菌素持续作用于病灶部位口腔念珠菌,可显著提高治疗效果。详细结果参见实施例9。
专利CN1634267A公开了一种制霉菌素阴道凝胶,采用制霉菌素与甘油研磨后与亲水性基质溶液混合,再调节pH制备而成,增强了药物与阴道壁的接触。专利CN103211752A中公开了一种用于治疗阴道炎的制霉菌素pH敏感性原位阴道凝胶,延长了制霉菌素在作用部位的滞留时间,但上述两项发明由于其制剂特殊的治疗部位,发明中并没有考虑掩味、矫味、饮水稀释等问题,而这些恰恰是口腔凝胶开发中重点。专利CN1887943A中公开了一种成膜凝胶组合物,解决了水溶性凝胶在口腔滞留时间短的问题,但此发明中所采用的增强剂为乙基纤维素和醋酸纤维素,属于烷基纤维素的范畴,但本发明中,经试验研究发现,常用烷基纤维素均与制霉菌素产生严重配伍问题,因此,烷基纤维素不适用于本品。
综上,现有的产品和技术不能完全提供一种良好的治疗口腔念珠菌感染的治疗手段。为了提高患者的服药顺应性,延长药物在口腔病灶部位的作用时间,发明人选用了一种水性凝胶基质羟乙基纤维素,并在基质中添加凝胶增强剂丙烯酸树脂,丙烯酸树脂是由丙烯酸、甲基丙烯酸及其酯类在不同的比例共聚而成的一类高分子聚合物,具有安全、温度、无刺激等优点。国外已经有成熟药用薄膜系列产品,主要是由德国赢创化学生产的EUDRAGIT®系列,本领域中主要作为薄膜包衣、片剂黏合剂和缓控释骨架材料。发明人在试验中惊喜的发现丙烯酸树脂在水中形成水分散体起到增稠、胶黏和增塑的作用的同时,可以与羟乙基纤维素250L形成更为紧密牢固的空间结构,制霉菌素微粒可以均匀的分布于这样的结构中,达到混悬的效果且不易沉降。使制剂既保留了凝胶形态,又在涂布后在口腔病灶部位的pH环境下迅速发挥凝胶基质在丙烯酸树脂的协同作用下带来的成膜作用,而该体系中的水作为介质的同时也发挥了部分增塑剂的作用,使得形成的膜体更柔软坚韧。
丙烯酸树脂可以与羟乙基纤维素形成紧密牢固的空间结构,对凝胶起到增稠、胶黏和增塑的作用,以此开发了一种可以在口腔内迅速成膜,不易脱落,长时间粘附于口腔内壁,并具有良好的掩味与矫味效果的提高治疗效果制霉菌素口腔凝胶,满足广大口腔念珠菌感染患者对优良制剂的需求。
发明内容
本发明提供了一种可迅速成膜,黏附性强的制霉菌素口腔凝胶,所述的制霉菌素口腔凝胶在口腔中可在30min内迅速成膜,粘附性强,能使制霉菌素在口腔内起效时间长达6小时,对口腔念珠菌病灶部位产生稳定持续的治疗作用,给患者提供一种治疗口腔念珠菌病的制霉菌素口腔凝胶剂新选择。
所述的制霉菌素口腔凝胶由制霉菌素、凝胶基质羟乙基纤维素、凝胶增强剂丙烯酸树脂组合而成。
所述的制霉菌素口腔凝胶中,制霉菌素用量为1%~2%。
所述的制霉菌素口腔凝胶中,凝胶基质为羟乙基纤维素,其用量为6%~12%。
本发明选用的凝胶基质羟乙基纤维素具有良好的增稠、悬浮、分散、乳化、粘合、成膜、保护水分和提供保护胶体等特性。
具体的,所述的羟乙基纤维素型号包括250L,250G,250M,250HX,250HHX;
进一步地,发明人以成膜时间、粘附性、防水力为评价指标,对羟乙基纤维素的型号及用量进行优选,同时与卡波姆和羟丙甲纤维素(HPMC)作为凝胶基质制备的凝胶和已有市售产品进行比较。
成膜时间试验方法:取1g各方案制备凝胶和市售产品Nystaderm® Mundgel,分别涂布于载玻片上,记录成膜时间。粘附性试验方法:取10g各方案制备凝胶和市售产品,分别涂布于载玻片上,立即用另一上端打孔的载玻片覆盖,并在孔中系一根长约30cm的细绳,10分钟后,用弹簧秤拉细麻绳的另一端,记录刚好拉动载玻片时的所用的力。防水性试验方法:取10g各方案制备凝胶和市售产品,分别涂布于载玻片上,成膜后将膜体剥落,切成2cm*5cm的长方形,将膜体浸泡于水中,记录膜体破裂时间。凝胶基质型号用量筛选结果见表1。
表1 凝胶基质型号及用量优选结果
凝胶基质型号及用量 | 成膜时间 | 粘附性 | 膜体破裂时间 | |
1 | 12% HEC250L | 5h | 3.0N | 13min |
2 | 10% HEC250L | 4h | 3.0N | 15min |
3 | 8% HEC250L | 3h | 3.0N | 15min |
4 | 6% HEC250L | 5h | 2.5N | 11min |
5 | 3% HEC250G | 12h | 1.2N | 6min |
6 | 2% HEC250M | 24h | 0.8N | 1min |
7 | 1.5% HEC250HX | 不成膜 | 0.1N | 0min |
8 | 1.2% HEC250HHX | 不成膜 | 0.1N | 0min |
9 | 2%卡波姆980 | 不成膜,凝胶干涸 | - | - |
10 | 2%HPMC | 3h | 1.7N | 3min |
11 | 市售 | 5h | 2.5N | 11min |
优选的,羟乙基纤维素型号为250L,用量为6~12%,进一步优选用量为8~10%。
所述的制霉菌素口腔凝胶中,凝胶增强剂为丙烯酸树脂,其用量为0.8%~1.4%。
具体的,所述的丙烯酸树脂型号包括EUDRAGIT®L100、EUDRAGIT®L100-55、EUDRAGIT®L30D-55、EUDRAGIT®E100。
由表1的结果可以看出,采用优选后的羟乙基纤维素型号及用量制备的制霉菌素凝胶虽然在成膜时间、粘附性、防水力等指标上已经优于市售产品,但距离我们预想的目标仍有一定距离,3小时以上的成膜时间在实际应用中无法发挥该基质的成膜优势,防水性和粘附性对比已有市售产品的提高也并不显著,整体而言,单独使用羟乙基纤维素作为凝胶基质制备凝胶形成的膜体韧性较差,容易破裂,防水性也一般。在市售产品和专利文献中,有报道采用例如甘油、丙二醇、PEG等增塑剂或卡波姆等其他凝胶基质以解决上述部分或全部问题,发明人开展了大量试验进行相关尝试,但试验结果均不理想,已有报道的技术难以同时实现成膜迅速、粘附时间长、防水性强的效果,对于某单一指标的提高也十分有限。经过发明人不断试验摸索,惊奇地发现了在凝胶基质中添加了丙烯酸树脂系列产品,不仅可以有效的缩短凝胶成膜时间、提高凝胶粘附性,样品的防水性(以膜体破裂时间评价)也大大提高,具体结果见表2。
表2 不同凝胶增强剂对凝胶基质的增强效果
制霉菌素、凝胶基质与凝胶增强剂 | 成膜时间 | 粘附性 | 膜体破裂时间 | |
1 | 制霉菌素+8% HEC250L+甘油 | 1.5h | 2.5N | 20min |
2 | 制霉菌素+8% HEC250L+PEG | 2h | 2.5N | 18min |
3 | 制霉菌素+8% HEC250L+卡波姆940 | 5h | 3.2N | 11min |
4 | 制霉菌素+8% HEC250L+HPMC | 5h | 3.0N | 13min |
5 | 制霉菌素+8% HEC250L+丙烯酸树脂 | 30min | 3.5N | 30min |
6 | 制霉菌素+8% HEC250L+EC | 产生配伍,凝胶性状变化 | / | / |
7 | 市售 | 5h | 2.5N | 11min |
进一步地,为了说明本发明中采用丙烯酸树脂作为凝胶增强剂对凝胶的成膜时间、粘附性、防水力的显著性改善效果,发明人以成膜时间、粘附性、防水性(以膜体破裂时间评价)为评价指标,对丙烯酸树脂的型号及用量进行了优选,结果见表3。
表3 凝胶增强剂用量优选结果
制霉菌素、凝胶基质与凝胶增强剂 | 成膜时间 | 粘附性 | 膜体破裂时间 | |
1 | 制霉菌素+8% HEC250L+ 0.6%EUDRAGIT®L100-55 | 30min | 3.4N | 2h |
2 | 制霉菌素+8% HEC250L+ 0.8%EUDRAGIT®L100-55 | 15min | 3.8N | 4h |
3 | 制霉菌素+8% HEC250L+ 1.2%EUDRAGIT®L100-55 | 5min | 4.8N | 5h |
4 | 制霉菌素+8% HEC250L+ 1.4%EUDRAGIT®L100-55 | 8min | 5.6N | 6h |
5 | 制霉菌素+8% HEC250L+ 1.6%EUDRAGIT®L100-55 | 28min | 3.1N | 1h |
6 | 制霉菌素+8% HEC250L+ 1.2%EUDRAGIT®L100 | 1h | 3.0N | 15min |
7 | 制霉菌素+8% HEC250L+ 1.2%EUDRAGIT®LD30-55 | 1h | 3.0N | 15min |
8 | 制霉菌素+8% HEC250L+ 1.2%EUDRAGIT®E100 | 30min | 3.5N | 30min |
9 | 市售 | 5h | 2.5N | 11min |
优选的,所述的丙烯酸树脂型号为EUDRAGIT®L100-55和EUDRAGIT®E100,其用量为0.8%~1.6%时,制备的凝胶在涂布于口腔中30min内即可迅速成膜,且形成的膜体柔软坚韧,完美贴合口腔弧度,既保留了水性凝胶舒服清爽的使用感,又加入了丙烯酸树脂优越的防水性能。只需一次用药,便可保证药物与病灶部分长时间的接触。
进一步地,所述的EUDRAGIT®L100-55的优选用量为1.2%~1.4%时,制备的凝胶在涂布于口腔中10min内即可迅速成膜。
所述的制霉菌素口腔凝胶中,还包括防腐剂、矫味剂、芳香剂和纯化水。
所述的矫味剂为蔗糖和木糖醇中的一种或两种,其用量为10%~40%。
所述的防腐剂为尼泊金甲酯和尼泊金丙酯中的一种或两种;其用量为0.1%-0.3%。
所述的芳香剂为草莓香精、覆盆子香精、芒果香精、柠檬香蕉、甜橙香精、香蕉香精中的一种;其用量为0.02%-0.1%。
作为口腔局部给药,适宜的口感能一定程度上增加患者的顺应性,尤其是针对儿童用药时,良好的口感更是不可或缺的重要因素。由于制霉菌素本身具有苦涩口感,依靠凝胶本身的掩味作用仅可使用药初期避免患者抵触情绪,但基于本发明所制备的制霉菌素口腔凝胶在口腔滞留时间长,故本发明中优选木糖醇-蔗糖联合使用进行掩味,既利用了蔗糖的优良甜度和辅助防腐效果,又利用了木糖醇清甜甘美,健康概念,获得了良好的口感。通过矫味剂用量筛选结果试验,以志愿者综合评分为筛选指标,筛选出临床顺应性最好的矫味剂与香精组合见表4。
表4 不同矫味剂用量的志愿者评分结果
方案1 | 方案2 | 方案3 | 方案4 | 方案5 | |
蔗糖 | 10% | 20% | 30% | 30% | 25% |
木糖醇 | 30% | 20% | 10% | 5% | 10% |
草莓香精 | 0.1 | 0.05 | 0.05 | 0.05 | 0.05 |
志愿者评分 | 6.0 | 7.5 | 9.5 | 9.0 | 7.5 |
备注:志愿者评分,选5名志愿者,口腔涂抹凝胶,根据体验感觉,给出1-10分的评分,计算得分平均值。
本发明将丙烯酸树脂和羟乙基纤维素联合使用,保留了凝胶制剂涂布方便,患者口腔病灶可无死角覆盖的剂型优势,对比现有技术中30min以上的凝胶成膜时间,本发明中突破性的采用丙烯酸树脂作为凝胶的增强剂,使成膜时间缩短至30min以内,最快5分钟即可成膜,效果十分显著。与此同时,凝胶强度也大大增强,该凝胶形成的膜在6小时内粘附性强不易被唾液和饮用水洗去,弥补了羟乙基纤维素这一类水性凝胶基质在防水性和粘附性上的不足。这种可迅速成膜的制霉菌素口腔凝胶与普通口腔凝胶相比,成膜后膜体轻便柔软,可以显著提高单次用药的治疗时间和治疗效果,减少用药次数,再经过发明人进行掩味和矫味优化后,尤其便于儿童用药,患者顺应性更强。
实施例
实施例1
制备方法:将尼泊金丙酯、蔗糖、木糖醇搅拌溶解于80℃水中,丙烯酸树脂EUDRAGIT®L100-55加入搅拌分散;再加入羟乙基纤维素250L,溶胀;加入草莓香精与制霉菌素,搅拌均质,即得。
实施例2
制备方法:将尼泊金甲酯溶解于部分80℃水中,丙烯酸树脂EUDRAGIT® L100-55分散其中;再加入羟乙基纤维素250L,溶胀;将制霉菌素和蔗糖分散于木糖醇和余量水中,再加入草莓香精,搅拌,即得。
实施例3
制备方法:将尼泊金甲酯,尼泊金丙酯溶解于80℃水中,丙烯酸树脂EUDRAGIT®E100分散其中;加入羟乙基纤维素250L,溶胀;将蔗糖分散于木糖醇溶液中,与制霉菌素和香蕉香精一起加入凝胶基质,搅拌均质,即得。
实施例4
制备方法:将尼泊金甲酯,尼泊金丙酯溶解于80℃水中,EUDRAGIT®L100;加入羟乙基纤维素250L,溶胀;将蔗糖与制霉菌素和草莓香精一起加入凝胶基质,搅拌均质,即得。
实施例5
制备方法:将尼泊金甲酯,尼泊金丙酯溶解于80℃水中,EUDRAGIT® L100-55分散其中;加入羟乙基纤维素250L,溶胀;将蔗糖与制霉菌素分散于木糖醇溶液中,和柠檬香精一起加入凝胶基质,搅拌,即得。
实施例6 成膜时间试验
试验方法:取1g实施例1、3、4制备的制霉菌素口腔凝胶各5份,分别涂布于载玻片上,记录成膜时间。如表5所示,自制制霉菌素口腔凝最优处方可在5分钟左右迅速成膜。
表5 成膜时间试验数据
实施例7 防水力试验
试验方法:取10g自制制霉菌素口腔凝胶5份,分别涂布于载玻片上,成膜后将膜体剥落,切成2cm*5cm的长方形,将膜体浸泡于水中,记录膜体破裂时间。如表4所示,在极度严苛的环境下,自制制霉菌素口腔凝胶最优处方形成的膜体6h才开始破裂。
表6 防水力试验数据
实施例8粘附性试验
试验方法:取10g实施例5自制制霉菌素口腔凝胶5份,分别涂布于载玻片上,立即用另一上端打孔的载玻片覆盖,并在孔中系一根长约30cm的细麻绳,10分钟后,用弹簧秤拉细麻绳的另一端,记录刚好拉动载玻片时的所用的力。另取10g自制制霉菌素口腔凝胶5份,分别涂布于载玻片上,立即用另一上端打孔的载玻片覆盖,并在孔中系一根长约30cm的细麻绳。6小时后,用弹簧秤拉细麻绳的另一端,记录刚好拉动载玻片时的所用的力。如表7所示,本凝胶涂布10min后,立即成膜,且粘附性强,需要5N左右的拉力才能拉动载玻片,涂布6h后,膜粘附性显著降低,基本不需用力即可使之拉动。
表7 粘附性试验数据
实施例9 对白色念珠菌抑菌作用试验
试验方法1:取0.1ml白色念珠菌悬液均匀涂抹于固体培养基表面,取1g实施例5制备的制霉菌素口腔凝胶加入牛津杯中,放入37℃培养箱,于15min、1h、2h、4h、6h分别取出培养皿观察抑菌圈直径(cm)。并采用市售Nystaderm® Mundgel作为对照组进行对比,因市售样品15min之内膜体脱落,为模拟临床应用于15min取出培养皿观察抑菌圈直径(cm)时弃去膜体并继续考察,结果如表8所示,由结果可知自制制霉菌素口腔凝胶可以稳定持续对白色念珠菌产生抑制效果,抑菌效果显著优于市售Nystaderm® Mundgel制剂。预测自制制霉菌素口腔凝胶在6小时内能持续稳定发挥抑菌效果,具有显著的临床优势。
表8抑菌圈试验数据
试验方法2:取0.1ml、0.2ml、0.3ml、0.5ml、1.0ml白色念珠菌悬液加入96 孔板的五列中,分别加入1.0g实施例5制备的自制制霉菌素口腔凝胶,放入37℃培养箱,比较样品在膜体脱落之前(膜体脱落时间以6个小时计),样品对高浓度白色念珠菌的抑菌时间,并采用市售作为对照组进行对比(膜体脱落时间以15min计),结果如表8所示。由结果可知,自制制霉菌素口腔凝胶对白色念珠菌的抑制时间可达3~5天,抑菌时间显著优于市售制剂。
表8 96孔板试验数据
Claims (6)
1.一种治疗口腔念珠菌感染的口腔凝胶剂,其特征在于该口腔凝胶由制霉菌素、凝胶基质羟乙基纤维素、凝胶增强剂丙烯酸树脂组成。
2.根据权利要求1中所述的口腔凝胶,其特征在于凝胶基质为羟乙基纤维素HEC250L,凝胶增强剂为丙烯酸树脂EUDRAGIT®L100-55。
3.根据权利要求1中所述的口腔凝胶,其特征在于制霉菌素用量1.0%~2.0%。
4.根据权利要求2中所述的口腔凝胶,其特征在于凝胶基质羟乙基纤维素HEC250L用量为8.0%~10.0%。
5.根据权利要求2中所述的口腔凝胶,其特征在于凝胶增强剂丙烯酸树脂EUDRAGIT®L100-55的用量为1.2%~1.4%。
6.根据权利要求1中所述的口腔凝胶,其特征在于凝胶中还包括防腐剂、矫味剂、芳香剂和纯化水。
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