CN101090728A - 经粘膜的递送装置 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了治疗粘膜或相邻组织适应症的方法,该方法包括定期给疾病累及组织的粘膜或靠近的粘膜施用包括衬垫层和粘附储存器的递送装置,其中粘附储存器包含有效量的适当的植物提取物组合物,植物提取物包含欧洲接骨木的提取物,粘附储存器包含按重量计30-70的聚合物,聚合物的主要部分包括聚丙烯酸聚合物,递送装置是柔性的并与组织相贴合。
Description
本申请要求2004年11月22日提交的美国临时申请60/630,363的优先权。
本发明涉及递送包含欧洲接骨木(Sambucus nigra)的含或不含附加提取物的植物提取物到粘膜组织的装置和方法。
植物世界在历史上一直是治疗人和动物疾病的医学制剂和用作保持身体健康的预防制剂的最重要来源。西药在最近至少150年一直受合成的和/或高度纯化的化学试剂的支配。现在正逐渐认识到植物提取物可以是改善或治疗疾病的高度有效的药剂。与许多合成或高度纯化的药物相比,适当选择的提取物可具有较低的毒性和大大降低的副作用发生率。另外,因为植物具有大量的药用活性剂,因此提取物可以对多种生理过程发挥它们的活性,以扩大想得到的治疗效应的范围。
WO 02/094300中描述了治疗或改善粘膜疾病的许多有用的草药提取物组合。
现在已经发现具有草药提取物粘附储存器的特定的粘附粘膜的递送装置在治疗牙龈炎方面有显著疗效。认为该装置有效一方面是因为适应和附着于不平坦的口腔粘膜表面的递送形式特别有效。相关提取物的组合增加了粘附强度。
另一方面,该递送装置允许在初期将该装置粘附到粘膜上之后除去衬垫层,同时留下草药制剂的柔软的粘附储存器附着于粘膜上。因此,这种递送装置可以提高病人的舒适感,或者允许病人在不显著降低功效的情况下根据需要控制口腔闭合(obstruction)。
另一方面,选择递送装置的衬垫层和/或粘附储存器中的染料并掺入适当含量的染料,使(i)达到适当的应用时间或(ii)已经达到除去衬垫层的适当时间(此时剩余的粘附层仍然可以递送草药制剂)时,递送装置的颜色发生改变。
发明概述
在一个实施方式中,本发明提供了治疗粘膜或相邻组织适应症的方法,该方法包括定期给疾病累及组织处或相邻的的粘膜施用包括衬垫层和粘附储存器的递送装置,其中粘附储存器包含适当的有效量的植物提取物组合物,植物提取物组合物包含欧洲接骨木提取物,粘附储存器包含按重量计30-70的聚合物,聚合物的主要部分包括聚丙烯酸聚合物,递送装置是柔性的并与组织相贴合(见如下描述)。
另一个实施方式中还提供了包括衬垫层和粘附储存器的经粘膜的递送装置,其中粘附储存器包含适当的有效量的植物提取物组合物,植物提取物组合物包含欧洲接骨木的提取物,粘附储存器包含按重量计30-70的聚合物,聚合物的主要部分包括聚丙烯酸聚合物,递送装置是柔性的并与组织贴合。
另一个实施方式提供了治疗口腔疾病的试剂盒,该试剂盒包括:包括衬垫层和粘附储存器的经粘膜的递送装置,其中粘附储存器包含适当的有效量的植物提取物组合物,植物提取物包含欧洲接骨木提取物;描述以下事项的标签或其他说明书:(i)需要时,可在最初的少于推荐治疗时间的时间后除去衬垫层,或(ii)递送装置已经变色至一定程度,显示可以除去递送装置或其衬垫层。
发明详述
植物提取物
用于该装置中的适当的植物提取物组合物包括欧洲接骨木(SN)提取物,而且可以包括附加的蒜(Allium sativum)(AS)、金盏菊(Calendula officinalis)(CO)、茶(Camellia sinensis)(CS)、积雪草(Centella asiatica)(CA,又名Gotu Kola)、没药(Commiphoramolmol)(CM)、松果菊(Echinacea purpurea)(EP)、冬绿树(Gaultheriaprocumbens)(GP)、贯叶连翘(Hypericum perforatum perforatum)(HP)、拉坦尼(Krameria triandra)(KT)、Ligusticum porterii-osha(LP)、洋甘菊(Matricaria recutita)、香蜂花(Melissa officinalis)、白柳(Salix alba)、百里香(Thymus vulgaris)、绒毛钩藤(Uncariatomentosa)、光滑松萝(Usnea barbata)或欧洲越桔(Vacciniummyrtillus)的植物提取物。提取物组合物可以包括,例如含量为从下一个句子所描述的较低的百分比(按重量)中的一个到90、95、96、97、98、99或100%的欧洲接骨木提取物。这些较低的百分比是50、55、60、65、70、75、80、85、90或95%。如果存在第二或第三种提取物,那么他们存在的量可以是,例如从下一个句子所描述的较低的百分比(按重量)中的一个到较高的百分比中的一个。第二或第三提取物的较低百分比可以是,例如0.5、1、2、5、10或20%。更高百分比可以是,例如1、2、5、10、20、30、40或50%。这些范围,以及本申请中描述的任何其他范围可以包括或排除一个或两个端点。
这里使用的术语“提取物”包括包含有效量活性成分的多种制品中的全部制品。因此,通过利用多种不同萃取剂的冷萃取技术可以制备该提取物,所述萃取剂包括但不限于水、脂肪溶剂(例如橄榄油)和醇溶剂(例如70%乙醇)。冷萃取技术典型地可应用于植物较软的一部分,例如叶子和花,或者可用于想要的植物活性组分是不耐热的情形。或者,可以使用热萃取技术,其中将这种溶剂加热到室温以上的温度,所述温度的精确值取决于如所选择的溶剂的特性和萃取效率的因素。热萃取技术更常用于植物较坚硬的部分,例如树皮、树木枝和较大的根。在一些情况下,需要在超过一种溶剂和不同温度实施连续萃取。在包括“Medicinal plants:a field guide to the medicinal plants of theLand of Israel(in Hebrew),作者:N.Krispil,Har Gilo,Israel,1986”和“Making plant medicine,作者:R.Cech,pub.by Horizon Herbs,2000”的许多出版物中描述了生产植物提取物的标准程序(包括热萃取、冷萃取及其他技术)。
示范的萃取混合物按重量百分比计包括:
组合物: | C1 | C2 | C3 | C4 | C5 | C6 | C7 | C8 | C9 | C10 | C11 | C12 |
植物提取物 | ||||||||||||
SN | 70 | 80 | 90 | 70 | 80 | 90 | ||||||
AS | 30 | 20 | 10 | |||||||||
CO | 30 | 20 | 10 | |||||||||
CA | 30 | 20 | 10 | |||||||||
CM | 30 | 20 | 10 |
C13 | C14 | C15 | C16 | C17 | C18 | C19 | C20 | C21 | C22 | C23 | C24 | |
SN | 70 | 70 | 70 | 7O | 70 | 70 | 70 | 70 | 70 | 70 | 70 | 70 |
AS | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | |||||||
CO | 10 | 20 | 20 | 20 | 20 | |||||||
CA | 10 | 10 | 20 | 20 | 20 | |||||||
CM | 10 | 10 | 10 | |||||||||
EP | 10 | 10 | 10 | |||||||||
GP | 10 | 10 | 10 |
C25 | C26 | C27 | C28 | C29 | C30 | C31 | C32 | C33 | C34 | C35 | C36 | |
SN | 80 | 80 | 80 | 80 | 80 | 80 | 80 | 80 | 80 | 80 | 80 | 80 |
AS | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | |||||||
CO | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | |||||||
CA | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | |||||||
CM | 10 | 10 | 10 | |||||||||
EP | 10 | 10 | 10 | |||||||||
GP | 10 | 10 | 10 |
C37 | C38 | C39 | C40 | C41 | C42 | C44 | C45 | C46 | C47 | C48 | ||
SN | 90 | 90 | 90 | 90 | 90 | 90 | 90 | 90 | 90 | 90 | 90 | |
AS | 10 | 9 | 8 | 7 | 6 | 5 | 9 | 8 | 7 | 6 | 5 | |
CO | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | |||||||
CA | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
C49 | C50 | C51 | C52 | C53 | C54 | C56 | C57 | C58 | C59 | C60 | ||
SN | 90 | 90 | 90 | 90 | 90 | 90 | 90 | 90 | 90 | 90 | 90 | |
AS | 10 | 9 | 8 | 7 | 6 | 5 | 9 | 8 | 7 | 6 | 5 | |
CM | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | |||||||
EP | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
C61 | C62 | C63 | C64 | C65 | C66 | |||||||
SN | 90 | 90 | 90 | 90 | 90 | 90 | ||||||
AS | 10 | 9 | 8 | 7 | 6 | 5 | ||||||
GP | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
C67 | C68 | C69 | C70 | C71 | C72 | C74 | C75 | C76 | C77 | C78 | ||
SN | 90 | 90 | 90 | 90 | 90 | 90 | 90 | 90 | 90 | 90 | 90 | |
CO | 10 | 9 | 8 | 7 | 6 | 5 | 9 | 8 | 7 | 6 | 5 | |
CA | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | |||||||
CM | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
C79 | C80 | C81 | C82 | C83 | C84 | C86 | C87 | C88 | C89 | C90 | ||
SN | 90 | 90 | 90 | 90 | 90 | 90 | 90 | 90 | 90 | 90 | 90 | |
CM | 10 | 9 | 8 | 7 | 6 | 5 | 9 | 8 | 7 | 6 | 5 | |
EP | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | |||||||
GP | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
C91 | C92 | C93 | C94 | C95 | C96 | C98 | C99 | C100 | C101 | C102 | ||
SN | 90 | 90 | 90 | 90 | 90 | 90 | 90 | 90 | 90 | 90 | 90 | |
CA | 10 | 9 | 81 | 7 | 6 | 5 | 9 | 8 | 7 | 6 | 5 | |
CM | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | |||||||
EP | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
C103 | C104 | C105 | C106 | C107 | C108 | C110 | C111 | C112 | C113 | C114 | ||
SN | 90 | 90 | 90 | 90 | 90 | 90 | 90 | 90 | 90 | 90 | 90 | |
EP | 10 | 9 | 8 | 7 | 6 | 5 | 9 | 8 | 7 | 6 | 5 | |
GP | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | |||||||
HP | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
C115 | C116 | C117 | C118 | C119 | C120 | C122 | C123 | C124 | C125 | C126 | ||
SN | 90 | 90 | 90 | 90 | 90 | 90 | 90 | 90 | 90 | 90 | 90 | |
EP | 10 | 9 | 8 | 7 | 6 | 5 | 9 | 8 | 7 | 6 | 5 | |
KT | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | |||||||
LP | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
上述含量提供示范的有用含量为对于1-2%的含量±0.5%,对于3-5%的含量±0.5或1%,对于6-10%的含量±0.5、1或2%,对于70-90%的含量±1、2、3、4或5%(上述百分比范围是占提取物总重量的百分比)。
在一些实施方案中,提取物中的固体典型地占粘附储存器层的量从下列较低终点中的一个或下列较高终点中的一个。较低终点是重量百分比为10、15、20、25和30%。较高终点是重量百分比为15、20、25、30、35、40和45%。粘附储存器层中这种固体的百分比可以是,例如大约30.0、30.1、30.2,可以以0.1递增直至40.0。
用于粘附储存器层的聚合物
在一些实施方案中,聚合物占粘附储存器层的量来自下列较低终点中的一个或下列较高终点中的一个。较低终点是重量百分比为30、35、40、45和50%。较高终点是重量百分比为35、40、45、50、55、60、65和70%。例如:可以包含35-65wt.%或40-60wt.%的聚合物。实现本发明目的的聚合物包括合成的聚合物、天然聚合物产物、天然聚合物产物的衍生物,但不包括那些正好在植物提取物中发现的聚合物。
聚合物的主要部分包括聚丙烯酸聚合物,例如以CarbopolTM(Noveon,Cleveland,,OH OH))或EudragitTM(Rohm GmbH & Co.KG,Darmstadt,德国)销售的交联卡波姆(carbomer)。例如:可以使用Carbopol 971。聚合物的卡波姆重量百分比可以是,例如来自下列较低终点中的一个或下列较高终点中的一个。较低终点是重量百分比为51、55、60、65和75。较高终点是重量百分比为60、65、70、80、85、90、95、98、99和100%。例如:可以包含65-85wt.%或70-80wt.%的卡波姆聚合物。
例如,粘附储存器层中这种聚合物的百分比可以是,例如大约45.0%(按wt计)、45.1%、、45.2%,可以以0.1%递增直至55.0%。聚合物中卡波姆的重量百分比可以是,例如大约70、70.1、70.2等等,可以以0.1递增直至80.0。
另一种聚合物可以是影响粘附储存器层水合速度或粘膜粘附特性的聚合物。这种聚合物可以是,例如:羧甲基纤维素、醋酸纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC,例如Pharmacoat 606,Shin-Etsu Chemical Company Ltd.,日本)、硝酸纤维素、聚氧乙烯/聚氧丙烯聚合物、共聚物或嵌段共聚物、聚乙烯吡咯烷酮聚合物或其衍生物等等。
在一个实施方案中,第二种水溶性聚合物的重量百分比(相对于聚合物)可以来自,例如下列较低终点中的一个或来自下列较高终点中的一个。较低终点是重量百分比为5、6、7、8、9和10。较高终点是重量百分比为10、12、14、16、18和20。
粘附储存器层的其他成分
粘附储存器的其他任选成分包括颜料,例如二氧化钛或氧化锌。还可以包括调味剂,例如草莓香料。更进一步任选的成分还包括湿润剂、抗氧化剂、抗微生物剂等等。湿润剂包括,例如:甘油、山梨糖醇、丙二醇等等。粘附储存器中湿润剂的重量百分比可以是,例如来自下列较低终点中的一个或下列较高终点中的一个。较低终点是重量百分比为1、2和4。较高终点的重量百分比为2、4和10。粘附储存器层中这种湿润剂的百分比可以是,例如4.0、4.1、4.2,可以以0.1递增直至12.0。
在一个实施方案中,除在植物提取物中发现的任何两亲性分子外,粘附储存器层基本缺乏任何这种附加的两亲性真皮内穿透增强剂,例如油酸或甘油三酯。
衬垫层
衬垫层可用于将粘附储存器与病人身体的非目标区隔离开。衬垫层可以是,例如:柔性的聚合物薄膜,例如,聚酯薄膜,但不限于此。这种薄膜可以是1 5微米厚的聚酯薄膜(例如,来自Mitsubishi,日本)。用于衬垫层的适当的材料包括,但不限于聚乙烯、聚氨基甲酸酯、聚酯、乙烯醋酸乙烯酯、丙烯腈、玻璃纸、醋酸纤维素、纤维质(cellulosics)、乙基纤维素、乙烯醋酸乙烯酯(EVA)共聚物、塑化的醋酸乙烯-氯乙烯共聚物、聚对苯二甲酸乙二酯聚合物、尼龙、人造丝、聚丙烯、聚乙烯醇、聚氯乙烯、金属化的聚酯薄膜、聚偏二氯乙烯、聚碳酸酯、聚苯乙烯和铝箔。衬垫层可以包括,例如选择的用来限制草药剂向外扩散的聚合物和赋形剂。
例如,通过将粘性混合物涂到衬垫膜上并除去粘性混合物的任何载体溶剂可以将胶粘剂铺到衬垫膜上。或者,例如可以在释放层上形成胶粘剂,并在胶粘剂上形成衬垫层或将衬垫层铺在胶粘剂上。
在一个实施方案中,衬垫层由溶剂中的疏水性聚合物、树胶(gum)和油的悬浮液/溶液制成。可以将悬浮液/溶液涂到胶粘剂之上,然后干燥除去溶剂。适当的聚合物可以包括纤维素衍生物,例如乙基纤维素或者醋酸纤维素、聚乙烯、异丁烯酸聚合物和高分子量聚乙烯醇等等。
衬垫层可以包括一种或多种着色剂。可以选择着色剂以在使用期间除去递送装置或其衬垫层的适当时间提供颜色改变。可以基于着色剂的溶解特性和着色剂的量选择着色剂,因为衬垫层的其他成分可能对它有修饰作用。适当的着色剂包括,但不限于Colour E 172红、二氧化钛和其混合物。
递送装置在包装过程中装入的标签可以包含变色图解或显示除去递送装置或递送装置衬垫层的适当时间的其他标记。
示例的适应症;治疗参数
用本发明的方法和装置治疗的适应症包括所描述的植物提取物能治疗的粘膜组织、十分靠近粘膜组织的组织的任何适应症。例如:可以用该方法或装置治疗口腔适应症和微生物适应症(例如,微生物病变)。
适合用本发明进行治疗的口腔适应症包括,但不限于牙周病、牙龈炎、阿弗他溃疡(口疮)、机械性损伤、热损伤、扁平苔癣的口腔病变或疹、大疱性类天疱疮、寻常天疱疮、疱疹样皮炎或口角唇炎、复发性疱疹,或口腔粘膜其他微生物(包括病毒)的疹。
可以定期将该装置应用于受累及的粘膜组织或靠近受累及粘膜组织的粘膜组织。例如:可以一天一次,一天两次或一天三次应用该装置。每次应用时,可在治疗部位保持该装置12、30、60、120、240分钟或更长时间。
其他参数
Chary等,″In Vitro and In Vivo Adhesion Testing of MucoadhesiveDrug Delivery Systems,Drug Development and Industrial Pharmacy 25:685-90,1999中描述了体外测试递送装置粘附性的方法。
下列实施例更进一步地举例说明了本发明,但毫无疑问,无论如何不应认为它们是对保护范围的限制。
实施例
为了制备粘附层,用Pharmacoat 606(HPMC 1.19g)搅拌EtOH(4.2g),搅拌30 min以形成悬浮液。利用机械性混合器(气动Venturi搅拌器)将Carbopol 971(3.95g)与悬浮液混合60min以获得均质白色凝胶。单独将二氧化钛(0.12g)与无水甘油(0.79g)混合,然后将混合物添加到白色凝胶中。调味剂(0.4g)和草药提取物(在96%EtOH中的3.56g提取物固体)也被添加到其中。除气缓慢搅拌混合物过夜。
利用Erichsen涂布组件将混合物涂到988cm2的释放衬里片上以提供2mm的湿润涂层。首先在室温(20min),然后在50℃(10min),最后在60℃(15min)的条件下实施干燥。
为了制备衬垫层,将乙基纤维素(3.95g)分散到EtOH(33.6g)中并搅拌直到聚合物溶解。然后添加Colour E1 72红(在2mL水中含0.08g)。单独将二氧化钛(0.1g)与蓖麻油(1.98g)混合,然后添加到聚合物溶液中。紧接着添加聚山梨醇酯(0.1g),并搅拌使其溶解。然后添加Acaciae树胶(1.49g),并搅拌使其溶解。对溶液/悬浮液进行除气处理。
利用Erichsen涂布组件将混合物涂到干燥的粘附层上以提供1毫米的湿润涂层。首先在室温下干燥(10min),然后在60℃干燥(15min)。干燥的衬垫层是亮红色。在使用一小时后颜色褪成粉红-白色,据信至少对一些提取物组合来说,一小时后递送装置已经在治疗位置保持了适当的治疗时间。
打孔机可用来获得1.25cm2的经皮装置。经皮装置与释放衬里是分开的,而且它包装在可热封的复合箔中。
附加的定义
在本申请中,下列术语应该分别具有下文所列出的含义。
有效量
为了治疗本发明的适应症,临床医师可以确认药物化合物的有效量,但有效量应包括治疗、降低、减轻、改善、消除或防止所治疗疾病或者所避免或治疗的病症的一种或多种症状的有效量,或者使疾病或病症的病理方面产生临床上可识别的有利变化的有效量。因此,有效量可以是,例如降低口腔病变、溃疡、出血、刺激、肿胀、红斑等等的严重性或持续时间的量。
柔性的并与组织相贴合
如果递送装置在应用到粘膜组织之前是柔性的,而且直径1厘米的其他同等装置都可以与病人的齿龈相贴合,而不论该装置是否通过粘膜组织的任何湿润有助于使该装置与齿龈相贴合,那么这种递送装置就是柔性的并与组织相贴合。
微生物感染
微生物感染包括,但不限于细菌、分支杆菌、真菌和病毒感染。
治疗
″治疗″指为了对抗疾病、紊乱或病症而对病人进行的管理和照顾。该术语意图包括延缓疾病、紊乱或病症的进展、减轻、改善或缓解症状和并发症、和/或治愈或消除疾病、紊乱或病症。待治疗的动物可以是哺乳动物,特别地可以是人。
在这里将在本申请的说明书中引用的包括但不限于专利和专利申请的出版物和参考文献的全部引用部分引入作为参考,就象特别和逐一表明将每个单独的出版物或参考文献按照其完全公开的内容在这里引入作为参考一样。也以引入如上所述出版物和参考文献的方式将本申请要求优先权的任何专利申请引入作为参考。
虽然本发明已经以强调优选实施方案的方式描述了本发明,但对本领域普通技术人员来说,使用与优选装置和方法有变化的装置和方法,以及计划通过这里特别描述的方式以外的方式来实施本发明也是显而易见的。因此,本发明包括在下文权利要求所限定的本发明的内涵和外延的所有修饰。
Claims (19)
1.一种治疗粘膜或相邻组织适应症的方法,该方法包括定期给疾病累及组织处或相邻的粘膜施用包括衬垫层和粘附储存器的递送装置,其中粘附储存器包含有效量的适当的植物提取物组合物,所述植物提取物包含欧洲接骨木(Sambucus nigra)的提取物,粘附储存器包含按重量计30-70的聚合物,聚合物的主要部分包括聚丙烯酸聚合物,递送装置是柔性的并与组织相贴合。
2.权利要求1的方法,其中适应症是口腔适应症。
3.权利要求2的方法,其中适应症是病毒适应症。
4.权利要求1的方法,其中适应症是病毒适应症。
5.包括衬垫层和粘附储存器的经粘膜的递送装置,其中粘附储存器包含有效量的适当的植物提取物组合物,植物提取物包含欧洲接骨木的提取物,其中粘附储存器包含按重量计30-70的聚合物,聚合物的主要部分包括聚丙烯酸聚合物,递送装置是柔性的并与组织相贴合。
6.权利要求5的经粘膜的递送装置,其中欧洲接骨木提取物按重量计占粘附储存器中植物提取物固体的51-100%。
7.权利要求6的经粘膜的递送装置,其中第二植物提取物按重量计占粘附储存器中植物提取物固体的1-50%。
8.权利要求7的经粘膜的递送装置,其中第三植物提取物按重量计占粘附储存器中植物提取物固体的0.5-5%。
9.权利要求5的经粘膜的递送装置,其中卡波姆聚合物按重量计占粘附储存器聚合物的65-85%。
10.权利要求5的经粘膜的递送装置,其中卡波姆聚合物按重量计占粘附储存器聚合物的70-80%。
11.权利要求5的经粘膜的递送装置,其中按重量计粘附储存器包含40-60的聚合物。
12.权利要求11的经粘膜的递送装置,其中卡波姆聚合物按重量计占粘附储存器聚合物的65-85%。
13.权利要求11的经粘膜的递送装置,其中卡波姆聚合物按重量计占粘附储存器聚合物的70-80%。
14.权利要求5的经粘膜的递送装置,其中按重量计粘附储存器包含45-55的聚合物。
15.权利要求14的经粘膜的递送装置,其中卡波姆聚合物按重量计占粘附储存器聚合物的65-85%。
16.权利要求14的经粘膜的递送装置,其中卡波姆聚合物按重量计占粘附储存器聚合物的70-80%。
17.一种治疗口腔疾病的试剂盒,该试剂盒包括:
包括衬垫层和粘附储存器的经粘膜的递送装置,其中粘附储存器包含有效量的适当的植物提取物组合物,所述植物提取物包含欧洲接骨木提取物;
标签或其他说明书,其描述(i)需要时,可在少于推荐治疗时间的最初时间之后除去衬垫层,或(ii)当递送装置已经变色至一定程度时,显示可以除去递送装置或其衬垫层。
18.权利要求17的试剂盒,其中标签或其他说明书描述了(i)。
19.权利要求17的试剂盒,其中标签或其他说明书描述了(ii)。
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