CN108299392B - 一种烟嘧磺隆晶型及其制备方法 - Google Patents

一种烟嘧磺隆晶型及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种烟嘧磺隆晶型及其制备方法，DSC图谱在187±2℃有一特征吸热峰。采用恒温悬浮转晶法制备，将烟嘧磺隆粗品加入到乙醇中，烟嘧磺隆与溶剂乙醇的质量比为0.12‐017，恒温悬浮转晶温度为40‐50℃，搅拌36‐48h，生成白色固体，趁热过滤产品，干燥即得烟嘧磺隆晶体。得产品为生长良好的块状晶习，流动性好，不易聚结，堆密度高，堆密度为0.6421g/ml，休止角为24°，有利于制剂、过滤等生产操作，解决了现有针状晶习易于聚结、制剂困难的问题。

Description

一种烟嘧磺隆晶型及其制备方法
技术领域
本发明属于医药结晶技术领域，具体涉及一种烟嘧磺隆晶型及其制备方法。
背景技术
烟嘧磺隆最早是由日本石原产业株式会社发现的磺酰脲类内吸性除草剂，在20世纪80年代末，石原产业株式会社与美国杜邦公司联合开发并正式作为玉米田除草剂而投入使用。它可为杂草茎叶和根部吸收，随后在植物体内传导，造成敏感植物生长停滞、茎叶褪绿、逐渐枯死，一般情况下20-25天死亡，但在气温较低的情况下对某些多年生杂草需较长的时间。在芽后4叶期以前施药药效好，苗大时施药药效下降。该药具有芽前除草活性，且具有不用等雨施药、见效快、持效长、耐雨性好、安全性高等优点。
烟嘧磺隆(Nicosulfuron)，化学名称为1-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)-3-(3-二甲基氨基甲酰吡啶-2-基磺酰)脲，分子式：C15H18N6O6S，化学结构式为：
Figure BDA0001491297500000011
目前，对于烟嘧磺隆晶型方面的研究及关注较少，而市售烟嘧磺隆原药产品在精制及后期加工过程中存在着转晶现象，晶体多为针状晶习，堆密度低，流动性差，易于聚结，在制剂及过滤分离等方面也存在困难。
专利US005202439公开了烟嘧磺隆的两种晶型及一种水合物，分别为晶型Ia、晶Ib及晶型Ⅱ。用2θ角度表示不同晶型X-射线粉末衍射特征峰，则晶型Ia的特征峰为：5.592±0.01；6.930±0.01；8.898±0.01；9.013±0.01；11.425±0.01；12.194±0.01；14.003±0.01；15.311±0.01；16.769±0.01；18.149±0.01；18.543±0.01；19.161±0.01；20.154±0.01；21.700±0.01；23.198±0.01；23.816±0.01；25.263±0.01；25.776±0.01；26.555±0.01；26.954±0.01；27.450±0.01；28.337±0.01。其DSC曲线在171±2℃处有一个吸热峰，为该晶型的熔点。
晶型Ib的特征峰为：10.195±0.01；13.230±0.01；14.066±0.01；15.387±0.01：17.973±0.01；19.084±0.01；20.411±0.01；21.014±0.01；21.796±0.01；22.512±0.01；23.306±0.01；25.661±0.01；26.426±0.01；27.341±0.01；27.993±0.01。其DSC曲线在123～131℃处有一特征吸热峰，为该晶型的熔点。
晶型Ib稳定性较差，极易吸湿，在室温湿润条件下就会转化为其水合物，无法储存，实际生产中难以应用。所以可以应用的的烟嘧磺隆产品多为其水合物和晶型Ia。其中，晶型Ia是在无水条件下合成的，不吸湿、稳定性好，但其溶解度低，易结块，且制剂加工性能差。水合物在制剂过程中具有优良性质，但是水合物黏度大、易聚结，提纯分离过程中易包藏杂质，且不利于干燥过程和离心过滤过程，同时水合物稳定性差，易发生降解过程。
发明内容
为克服现有技术的不足，解决烟嘧磺隆现有产品流动性差，易聚结的问题，本申请提供了一种烟嘧磺隆晶型及其制备方法。
本发明提供的一种烟嘧磺隆晶型的晶体，其X-射线粉末衍射图谱见附图1，以衍射角2θ表示在10.0±0.1、11.3±0.1、12.0±0.1、13.24±0.1、15.5±0.1、、16.6±0.1、19.3±0.1、19.7±0.1、20.0±0.1、21.7±0.1、22.7±0.1、23.8±0.1、24.1±0.1、24.6±0.1、25.1±0.1、26.4±0.1、26.7±0.1、26.9±0.1、27.8±0.1、28.4±0.1、29.4±0.1、30.1±0.1、31.3±0.1、32.8±0.1、33.2±0.1、34.3±0.1、35.2±0.1、36.4±0.1、37.1±0.1、37.8±0.1、38.9±0.1、39.3±0.1度处有特征峰。
本发明所述的烟嘧磺隆晶型的差式扫描量热DSC图，见附图2，在187±2℃处有特征吸热峰，为该晶型的熔点。
本发明所述的烟嘧磺隆晶型，我们将其命名为晶型Ⅲ。
本发明所述的烟嘧磺隆晶型的制备方法，包括下列方法：
本发明的烟嘧磺隆晶型晶体是采用恒温悬浮转晶法制备的，将烟嘧磺隆粗品加入到乙醇中，烟嘧磺隆与溶剂乙醇的质量比为0.12-0.17:1，恒温悬浮转晶温度为40-50℃，搅拌36-48h，生成白色固体，趁热过滤产品，干燥即得烟嘧磺隆晶体。
所述干燥条件是温度在20-40℃，常压条件下干燥6-12h。
本发明方法采用恒温悬浮的方法，相比于其他工艺简洁，条件温和，重复性好；所选溶剂为三类溶剂乙醇，毒性低，安全环保。所得晶体产品为块状晶习，且晶体表面光洁、生长良好，无聚结现象，其扫描电镜图见附图4，市售产品扫描电镜图见附图5，该晶型堆密度为0.6421g/ml，休止角为24°，而市售产品堆密度为0.3620g/ml，休止角为43°，极大的提高了产品的堆密度，改善了产品的流动性。且产品稳定性好，易于储存。对所述烟嘧磺隆晶型的稳定性进行考察，将所述烟嘧磺隆晶型产品均匀分摊在敞口的培养皿中，样品厚度小于5mm，密封置于干燥器内，控制温度在25℃，湿度为50％，在30天时取样进行XRD检测，并与第0天的结果进行对照，具体图谱见图3所示，结果显示本申请所述的烟嘧磺隆的晶型未发生转变，稳定性较好。
烟嘧磺隆的结构为两个刚性结构中间通过柔性链相连接，存在多种折叠排列形式，且烟嘧磺隆的分子上有多处氢键配体和受体，这种结构特点导致烟嘧磺隆易排列连接成不同的形态从而形成多晶型。因为烟嘧磺隆在乙醇中的溶解度较大，易于发生悬浮转晶过程，所以采用乙醇作为溶剂进行悬浮转晶，而提高温度为转晶过程提供了足够能量，再提供充足的悬浮时间，所以在乙醇中40-50℃条件下悬浮24h以上就会得到一种稳定的烟嘧磺隆晶型。
附图说明
图1本发明烟嘧磺隆晶型的X-射线衍射图。
图2本发明烟嘧磺隆晶型的差式扫描量热DSC图。
图3本发明烟嘧磺隆晶型的稳定性试验图谱比较，其中从下到上依此为0天结晶产和30天的XRD谱图。
图4本发明烟嘧磺隆晶型的扫描电镜图片。
图5市售烟嘧磺隆产品的扫描电镜图片。
具体实施方式
以下为所述烟嘧磺隆晶型(晶型Ⅲ)的具体实施方式实例，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
将2.4g烟嘧磺隆置于20g乙醇溶剂中，在40℃下搅拌，进行悬浮结晶，40h后趁热过滤，得到白色晶体，在20℃条件下干燥12h得到烟嘧磺隆晶体。产品的粉末X-射线衍射图谱，以衍射角2θ表示在10.0、11.3、12.0、13.24、15.5、16.6、19.3、19.7、20.0、21.7、22.7、23.8、24.1、24.6、25.1、26.4、26.7、26.9、27.8、28.4、29.4、30.1、31.3、32.8、33.2、34.3、35.2、36.4、37.1、37.8、38.9、39.3度处有特征峰，与图1一致，DSC图谱在187℃处有特征吸热峰，与图2一致，证实所得产品为所述烟嘧磺隆晶型Ⅲ晶体。晶体为块状，与图4类似，其堆密度为0.6411g/ml，休止角为24°。
实施例2
将3g烟嘧磺隆置于20g乙醇溶剂中，在40℃下搅拌，进行悬浮结晶，40h后趁热过滤，得到白色晶体，在40℃条件下干燥6h得到烟嘧磺隆晶体。产品的粉末X-射线衍射图谱，以衍射角2θ表示在10.1、11.4、12.1、13.3、15.5、16.7、19.3、19.8、20.1、21.8、22.8、23.9、24.2、24.7、25.2、26.5、26.8、26.9、27.9、28.5、29.5、30.2、31.4、32.9、33.3、34.4、35.3、36.5、37.2、37.9、38.9、39.4度处有特征峰，与图1一致，DSC图谱在188℃处有特征吸热峰，与图2一致，证实所得产品为所述烟嘧磺隆晶型Ⅲ晶体。晶体为块状，与图4类似，其堆密度为0.6420g/m，休止角为24°。
实施例3
将3.4g烟嘧磺隆置于20g乙醇溶剂中，在40℃下搅拌，进行悬浮结晶，48h后趁热过滤，得到白色晶体，在30℃条件下干燥10h得到烟嘧磺隆晶体。产品的粉末X-射线衍射图谱，以衍射角2θ表示在10.0、11.3、12.0、13.24、15.5、16.6、19.3、19.7、20.0、21.7、22.7、23.8、24.1、24.6、25.1、26.4、26.7、26.9、27.8、28.4、29.4、30.1、31.3、32.8、33.2、34.3、35.2、36.4、37.1、37.8、38.9、39.3度处有特征峰，与图1一致，DSC图谱在186℃处有特征吸热峰，与图2一致，证实所得产品为所述烟嘧磺隆晶型Ⅲ晶体。晶体为块状，与图4类似，其堆密度为0.6420g/ml，休止角为25°。
实施例4
将2.4g烟嘧磺隆置于20g乙醇溶剂中，在45℃下搅拌，进行悬浮结晶，48h后趁热过滤，得到白色晶体，在40℃条件下干燥12h得到烟嘧磺隆晶体。产品的粉末X-射线衍射图谱，以衍射角2θ表示在10.0、11.3、12.0、13.24、15.5、16.6、19.3、19.7、20.0、21.7、22.7、23.8、24.1、24.6、25.1、26.4、26.7、26.9、27.8、28.4、29.4、30.1、31.3、32.8、33.2、34.3、35.2、36.4、37.1、37.8、38.9、39.3度处有特征峰，与图1一致，DSC图谱在187℃处有特征吸热峰，与图2一致，证实所得产品为所述烟嘧磺隆晶型Ⅲ晶体。晶体为块状，与图4类似，其堆密度为0.6416g/ml，休止角为23.5°。
实施例5
将3.2g烟嘧磺隆置于20g乙醇溶剂中，在45℃下搅拌，进行悬浮结晶，36h后趁热过滤，得到白色晶体，在20℃条件下干燥6h得到烟嘧磺隆晶体。产品的粉末X-射线衍射图谱，以衍射角2θ表示在10.0、11.3、12.0、13.24、15.5、16.6、19.3、19.7、20.0、21.7、22.7、23.8、24.1、24.6、25.1、26.4、26.7、26.9、27.8、28.4、29.4、30.1、31.3、32.8、33.2、34.3、35.2、36.4、37.1、37.8、38.9、39.3度处有特征峰，与图1一致，DSC图谱在187℃处有特征吸热峰，与图2一致，证实所得产品为所述烟嘧磺隆晶型Ⅲ晶体。晶体为块状，与图4类似，其堆密度为0.6421g/ml，休止角为24.5°。
实施例6
将3.4g烟嘧磺隆置于20g乙醇溶剂中，在50℃下搅拌，进行悬浮结晶，36h后趁热过滤，得到白色晶体，在25℃条件下干燥12h得到烟嘧磺隆晶体。产品的粉末X-射线衍射图谱，以衍射角2θ表示在10.0、11.3、12.0、13.24、15.5、16.6、19.3、19.7、20.0、21.7、22.7、23.8、24.1、24.6、25.1、26.4、26.7、26.9、27.8、28.4、29.4、30.1、31.3、32.8、33.2、34.3、35.2、36.4、37.1、37.8、38.9、39.3度处有特征峰，与图1一致，DSC图谱在188℃处有特征吸热峰，与图2一致，证实所得产品为所述烟嘧磺隆晶型Ⅲ晶体。晶体为块状，与图4类似，其堆密度为0.6421g/ml，休止角为24°。

Claims (3)

1.一种烟嘧磺隆晶型的晶体，其特征在于以2θ表示的X-射线粉末衍射图谱在10.0±0.1、11.3±0.1、12.0±0.1、13.24±0.1、15.5±0.1、16.6±0.1、19.3±0.1、19.7±0.1、20.0±0.1、21.7±0.1、22.7±0.1、23.8±0.1、24.1±0.1、24.6±0.1、25.1±0.1、26.4±0.1、26.7±0.1、26.9±0.1、27.8±0.1、28.4±0.1、29.4±0.1、30.1±0.1、31.3±0.1、32.8±0.1、33.2±0.1、34.3±0.1、35.2±0.1、36.4±0.1、37.1±0.1、37.8±0.1、38.9±0.1、39.3±0.1度处有特征峰。
2.如权利要求1所述的烟嘧磺隆晶体，其特征是，DSC图谱在187±2℃有一特征吸热峰。
3.如权利要求1或2所述的烟嘧磺隆晶体的制备方法，采用恒温悬浮转晶法制备，将烟嘧磺隆粗品加入到乙醇中，烟嘧磺隆与溶剂乙醇的质量比为0.12-017:1，恒温悬浮转晶温度为40-50℃，搅拌36-48h，生成白色固体，趁热过滤产品，干燥即得烟嘧磺隆晶体。
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