CN108294317A - 一种核桃肽肠溶微丸及其制备方法 - Google Patents
一种核桃肽肠溶微丸及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN108294317A CN108294317A CN201810095357.0A CN201810095357A CN108294317A CN 108294317 A CN108294317 A CN 108294317A CN 201810095357 A CN201810095357 A CN 201810095357A CN 108294317 A CN108294317 A CN 108294317A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- pill
- enteric
- walnut peptide
- coating
- parts
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 235000009496 Juglans regia Nutrition 0.000 title claims abstract description 173
- 235000020234 walnut Nutrition 0.000 title claims abstract description 172
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 165
- 239000006187 pill Substances 0.000 title claims abstract description 130
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 29
- 240000007049 Juglans regia Species 0.000 title description 2
- 241000758789 Juglans Species 0.000 claims abstract description 172
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims abstract description 31
- 230000036541 health Effects 0.000 claims abstract description 13
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 153
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 148
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 75
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims description 65
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 58
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 claims description 36
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 35
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 claims description 34
- 239000008188 pellet Substances 0.000 claims description 33
- 239000012055 enteric layer Substances 0.000 claims description 28
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 26
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 25
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 25
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 22
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 19
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 19
- JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M sodium taurocholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M 0.000 claims description 16
- -1 sorbierite Substances 0.000 claims description 16
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- LUEWUZLMQUOBSB-FSKGGBMCSA-N (2s,3s,4s,5s,6r)-2-[(2r,3s,4r,5r,6s)-6-[(2r,3s,4r,5s,6s)-4,5-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-[(2r,4r,5s,6r)-4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](OC3[C@H](O[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]3O)CO)[C@@H](O)[C@H]2O)CO)[C@H](O)[C@H]1O LUEWUZLMQUOBSB-FSKGGBMCSA-N 0.000 claims description 14
- 244000247812 Amorphophallus rivieri Species 0.000 claims description 14
- 235000001206 Amorphophallus rivieri Nutrition 0.000 claims description 14
- 229920002581 Glucomannan Polymers 0.000 claims description 14
- 229920002752 Konjac Polymers 0.000 claims description 14
- 229940046240 glucomannan Drugs 0.000 claims description 14
- 235000010485 konjac Nutrition 0.000 claims description 14
- 239000000252 konjac Substances 0.000 claims description 14
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 13
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 claims description 12
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 11
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Natural products OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 11
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 claims description 10
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 10
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 10
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 10
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 9
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 9
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 claims description 9
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical group O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 8
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 claims description 8
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 claims description 8
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 claims description 8
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 8
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 8
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 8
- 238000005563 spheronization Methods 0.000 claims description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 7
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229940099352 cholate Drugs 0.000 claims description 7
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 claims description 7
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N o-dicarboxybenzene Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 7
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 claims description 7
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 claims description 7
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims description 6
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 6
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 claims description 6
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000000227 bioadhesive Substances 0.000 claims description 6
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 claims description 6
- 238000000465 moulding Methods 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 6
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 6
- 239000002861 polymer material Substances 0.000 claims description 6
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 5
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 5
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 claims description 5
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 5
- 230000015654 memory Effects 0.000 claims description 5
- TZBAVQKIEKDGFH-UHFFFAOYSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-1-benzothiophene-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2SC(C(=O)NCC[NH+](CC)CC)=CC2=C1 TZBAVQKIEKDGFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940113116 polyethylene glycol 1000 Drugs 0.000 claims description 5
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 5
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 claims description 5
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 claims description 5
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 239000004925 Acrylic resin Substances 0.000 claims description 4
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 235000013826 starch sodium octenyl succinate Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000001334 starch sodium octenyl succinate Substances 0.000 claims description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 229940045110 chitosan Drugs 0.000 claims description 3
- FIWQZURFGYXCEO-UHFFFAOYSA-M sodium;decanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCC([O-])=O FIWQZURFGYXCEO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 claims description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 3
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 claims description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 claims description 2
- 239000001879 Curdlan Substances 0.000 claims description 2
- 229920002558 Curdlan Polymers 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 2
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 claims description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims description 2
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JXASPPWQHFOWPL-UHFFFAOYSA-N Tamarixin Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1C1=C(OC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)C(=O)C2=C(O)C=C(O)C=C2O1 JXASPPWQHFOWPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 claims description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 2
- 235000010410 calcium alginate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000648 calcium alginate Substances 0.000 claims description 2
- 229960002681 calcium alginate Drugs 0.000 claims description 2
- OKHHGHGGPDJQHR-YMOPUZKJSA-L calcium;(2s,3s,4s,5s,6r)-6-[(2r,3s,4r,5s,6r)-2-carboxy-6-[(2r,3s,4r,5s,6r)-2-carboxylato-4,5,6-trihydroxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylate Chemical compound [Ca+2].O[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H](C([O-])=O)[C@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O2)C([O-])=O)O)[C@H](C(O)=O)O1 OKHHGHGGPDJQHR-YMOPUZKJSA-L 0.000 claims description 2
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 claims description 2
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 claims description 2
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019316 curdlan Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940078035 curdlan Drugs 0.000 claims description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 2
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 claims description 2
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 claims description 2
- 238000009478 high shear granulation Methods 0.000 claims description 2
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 claims description 2
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 2
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 claims description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 claims description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 claims description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 claims description 2
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 claims description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 claims 1
- 239000001785 acacia senegal l. willd gum Substances 0.000 claims 1
- 239000012943 hotmelt Substances 0.000 claims 1
- 125000000185 sucrose group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 abstract description 40
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 38
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 abstract description 28
- 230000035699 permeability Effects 0.000 abstract description 17
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 abstract description 10
- 230000031891 intestinal absorption Effects 0.000 abstract description 6
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 abstract description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 abstract description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 28
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 28
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 13
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 12
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 12
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 10
- 239000011122 softwood Substances 0.000 description 10
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 9
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 8
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 7
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 7
- HHEAADYXPMHMCT-UHFFFAOYSA-N dpph Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC([N+](=O)[O-])=CC([N+]([O-])=O)=C1[N]N(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HHEAADYXPMHMCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 7
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 7
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 7
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 7
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 6
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 6
- 238000005453 pelletization Methods 0.000 description 6
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 5
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 210000001630 jejunum Anatomy 0.000 description 5
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 5
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 5
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 5
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000006040 Prunus persica var persica Nutrition 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 238000005243 fluidization Methods 0.000 description 4
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 4
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 4
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 210000001187 pylorus Anatomy 0.000 description 4
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 229910000359 iron(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 230000002000 scavenging effect Effects 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 230000009182 swimming Effects 0.000 description 3
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 3
- 238000012549 training Methods 0.000 description 3
- OCZVHBZNPVABKX-UHFFFAOYSA-N 1,1-diphenyl-2-(2,4,6-trinitrophenyl)hydrazine;ethanol Chemical compound CCO.[O-][N+](=O)C1=CC([N+](=O)[O-])=CC([N+]([O-])=O)=C1NN(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OCZVHBZNPVABKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000144730 Amygdalus persica Species 0.000 description 2
- 241000252983 Caecum Species 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical class OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012347 Morris Water Maze Methods 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000005809 Prunus persica Species 0.000 description 2
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 210000004534 cecum Anatomy 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 238000007599 discharging Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- XTLNYNMNUCLWEZ-UHFFFAOYSA-N ethanol;propan-2-one Chemical compound CCO.CC(C)=O XTLNYNMNUCLWEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000002376 fluorescence recovery after photobleaching Methods 0.000 description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 2
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 229960002163 hydrogen peroxide Drugs 0.000 description 2
- 230000008676 import Effects 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKFJKGMPGYROCL-UHFFFAOYSA-N phenyl isothiocyanate Chemical compound S=C=NC1=CC=CC=C1 QKFJKGMPGYROCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- 230000006886 spatial memory Effects 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 2
- KMVWNDHKTPHDMT-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tripyridin-2-yl-1,3,5-triazine Chemical compound N1=CC=CC=C1C1=NC(C=2N=CC=CC=2)=NC(C=2N=CC=CC=2)=N1 KMVWNDHKTPHDMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical class OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012449 Kunming mouse Methods 0.000 description 1
- 108010064851 Plant Proteins Proteins 0.000 description 1
- 235000019498 Walnut oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 210000002726 cyst fluid Anatomy 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 238000009795 derivation Methods 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 1
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000003891 ferrous sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011790 ferrous sulphate Substances 0.000 description 1
- 230000007760 free radical scavenging Effects 0.000 description 1
- 235000021255 galacto-oligosaccharides Nutrition 0.000 description 1
- 150000003271 galactooligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L iron(2+) sulfate (anhydrous) Chemical compound [Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000003475 lamination Methods 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000006993 memory improvement Effects 0.000 description 1
- 230000005055 memory storage Effects 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 1
- 229940117953 phenylisothiocyanate Drugs 0.000 description 1
- 235000021118 plant-derived protein Nutrition 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 210000005239 tubule Anatomy 0.000 description 1
- 229910021642 ultra pure water Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012498 ultrapure water Substances 0.000 description 1
- 239000008170 walnut oil Substances 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
- A23L33/17—Amino acids, peptides or proteins
- A23L33/18—Peptides; Protein hydrolysates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L29/00—Foods or foodstuffs containing additives; Preparation or treatment thereof
- A23L29/015—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L29/00—Foods or foodstuffs containing additives; Preparation or treatment thereof
- A23L29/03—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L29/00—Foods or foodstuffs containing additives; Preparation or treatment thereof
- A23L29/30—Foods or foodstuffs containing additives; Preparation or treatment thereof containing carbohydrate syrups; containing sugars; containing sugar alcohols, e.g. xylitol; containing starch hydrolysates, e.g. dextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23P—SHAPING OR WORKING OF FOODSTUFFS, NOT FULLY COVERED BY A SINGLE OTHER SUBCLASS
- A23P10/00—Shaping or working of foodstuffs characterised by the products
- A23P10/30—Encapsulation of particles, e.g. foodstuff additives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23P—SHAPING OR WORKING OF FOODSTUFFS, NOT FULLY COVERED BY A SINGLE OTHER SUBCLASS
- A23P20/00—Coating of foodstuffs; Coatings therefor; Making laminated, multi-layered, stuffed or hollow foodstuffs
- A23P20/10—Coating with edible coatings, e.g. with oils or fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
Abstract
本发明涉及保健食品技术领域，尤其涉及一种核桃肽肠溶微丸及其制备方法。本发明制备的核桃肽肠溶微丸粒径为200～1000μm，在模拟胃液中120min释放度小于10％，在模拟肠液中45min释放度大于70％；而相比核桃肽原料，在小肠的吸收效率明显提高，具有更高的口服生物利用度。实验结果表明，以大鼠在体肠外翻模型评价了核桃肽原料和肠溶微丸的吸收情况，结果发现，核桃肽肠溶微丸的核桃肽累积吸收量、转运速率和表观渗透系数均显著性高于核桃肽原料组，充分证明本发明的肠溶微丸可以增加核桃肽的肠道吸收，提高核桃肽口服生物利用度。
Description
技术领域
本发明涉及保健食品技术领域，尤其涉及一种核桃肽肠溶微丸及其制备方法。
背景技术
核桃又名胡桃、羌桃、万岁子等，是胡桃科核桃属植物。目前国内对核桃的研究主要以干核桃为主，虽然核桃加工制品也逐渐增加，但也仅限于核桃油、核桃露、核桃粉、琥珀桃仁等产品。核桃中蛋白质干重占14～28％，是一种优质的植物蛋白资源。核桃肽作为核桃粕蛋白酶解提取物，含有18种氨基酸，其中包括8种为人体必需氨基酸，还含有较多的健脑物质——天门冬氨酸、谷氨酸、精氨酸等，具有抗氧化、抑菌、ACE抑制等一系列营养保健功效。目前对核桃多肽的研究还较少，市场上相应的产品极少，以核桃蛋白粉、核桃蛋白乳、核桃多肽饮料及核桃多肽片为主要剂型。
核桃肽作为一种天然多肽，其口服吸收面临很大的挑战。胃部的极酸性环境和胃蛋白酶作用易使核桃肽变性、降解，一方面影响其生物活性，另一方面不利于其后续在小肠部位的吸收。因此，需对核桃肽进行保护避免胃环境对其破坏。目前上市的核桃肽类产品均未能很好解决核桃肽口服吸收利用度低的问题。
近年来，微丸制剂尤其是缓控释微丸制剂受到广泛关注，成为缓控释制剂发展的趋势。对于缓控释微丸，薄膜包衣技术得到越来越广泛的应用。但是微丸的制备通常难以实现包封率和载药量的皆良好，并且包材对活性物质释放度的影响可能直接导致生物利用度的降低。因此，如何将核桃肽制成微丸剂，且提高生物利用度仍在不断的研发中。
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种核桃肽肠溶微丸及其制备方法，本发明提供的核桃肽肠溶微丸的包封率和载药量皆良好，且释放度和生物利用度较高。
本发明提供的核桃肽肠溶微丸，由内至外依次由素丸素丸、隔离包衣层和肠溶包衣层组成；
所述素丸由核桃肽、赋形剂和/或丸芯、粘合剂、吸收促进剂、生物粘附剂组成；
所述赋形剂选自蔗糖、环糊精、淀粉、甘露醇、木糖醇、山梨醇、微晶纤维素、乳糖、低聚半乳糖、辛烯基琥珀酸淀粉钠、醋酸纤维素、预胶化淀粉中至少一种；
所述丸芯为蔗糖丸芯或微晶纤维素丸芯；
所述粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、羟甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000中至少一种；
所述吸收促进剂选自胆酸钠、癸酸钠、维生素E-TPGS、去氧胆酸钠、泊洛沙姆中至少一种；
所述生物粘附剂选自卡波姆、壳聚糖、海藻酸钠、海藻酸钙、魔芋胶、黄原胶、阿拉伯胶、角叉菜胶、可得然胶、明胶、瓜尔胶、西黄蓍胶中至少一种；
所述隔离包衣层由水溶性高分子材料和抗粘剂A组成或为预混隔离层包衣料；其中所述水溶性高分子材料为羟丙纤维素、羟丙甲纤维素中至少一种；所述抗粘剂A为滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸镁中至少一种；所述预混隔离层包衣料为
所述肠溶包衣层由疏水性高分子材料和组分B组成或为预混肠溶包衣料；所述组分B由增塑剂B和/或抗粘剂B组成；所述疏水性高分子材料选自聚丙烯酸树脂、乙基纤维素、醋酸纤维素、羟丙基甲基纤维素酞酸酯中至少一种；所述增塑剂B选自柠檬酸三乙酯、聚乙二醇、三醋酸甘油酯、枸橼酸酯、邻苯二甲酸酯中至少一种；所述抗粘剂B选自滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸镁中至少一种；所述预混肠溶包衣料为或
一些实施例中，所述赋形剂选自环糊精、淀粉、微晶纤维素、乳糖、辛烯基琥珀酸淀粉钠中至少一种。
一些实施例中，所述丸芯为蔗糖丸芯或微晶纤维素丸芯。
一些实施例中，所述粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、羟甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙二醇4000中至少一种。
一些实施例中，所述吸收促进剂选自胆酸钠、癸酸钠、维生素E-TPGS、去氧胆酸钠中至少一种；
一些实施例中，所述生物粘附剂选自卡波姆、壳聚糖、海藻酸钠、魔芋胶、黄原胶中至少一种；
一些实施例中，所述水溶性高分子材料为羟丙纤维素或羟丙甲纤维素；
一些实施例中，所述抗粘剂A为滑石粉或硬脂酸镁；
一些实施例中，所述疏水性高分子材料为 L30D-55,L100-55、聚丙烯酸树脂III号或醋酸纤维素；
一些实施例中，所述增塑剂B为柠檬酸三乙酯、聚乙二醇、三醋酸甘油酯、枸橼酸酯、邻苯二甲酸酯中至少一种；
一些实施例中，所述抗粘剂B为滑石粉或微粉硅胶；
本发明中，所述素丸、隔离包衣层和肠溶包衣层的质量比为(970～1020)：(52～200)：(100～300)。
本发明中，所述素丸中各组分的质量份为：
本发明中，所述隔离包衣层中水溶性高分子材料和抗粘剂A的质量比为(49～194)：(3～6)。
本发明中，所述肠溶包衣层中疏水性高分子材料、增塑剂B、抗粘剂B的质量比为(45～250)：(2～55)：(0～35)。
一些实施例中，所述核桃肽肠溶微丸由如下质量份的原料制成：
核桃肽600份、淀粉200份、环糊精95份、聚氧乙烯吡咯烷酮5份、胆酸钠50份、壳聚糖30份、海藻酸钠20份；
HPMC-E5 76份、滑石粉4份；
L30D-55 45份、柠檬酸三乙酯55份。
一些实施例中，所述核桃肽肠溶微丸由如下质量份的原料制成：
核桃肽200份、淀粉150份、微晶纤维素550份、羟甲基纤维素钠10份、聚乙二醇400030份、聚乙烯吡咯烷酮10份、去氧胆酸钠10份、卡波姆5份、魔芋胶5份；
HPC 194份、滑石粉6份；
醋酸纤维素210份、聚乙二醇20份、邻苯二甲酸酯20份。
一些实施例中，所述核桃肽肠溶微丸由如下质量份的原料制成：
蔗糖丸芯530份、羟甲基纤维素钠50份、核桃肽400份、维生素E-TPGS 20份、黄原胶10份；
将55份
将 L100-55 150份、枸橼酸酯15份、滑石粉35份。
一些实施例中，所述核桃肽肠溶微丸由如下质量份的原料制成：
PVP30份，MCC丸芯568份、核桃肽300份、乳糖100份、魔芋胶1份、去氧胆酸钠1份；
HPC 49份、滑石粉3份；
聚丙烯酸树脂III号130份、三醋酸甘油酯5份、微粉硅胶4份。
一些实施例中，所述核桃肽肠溶微丸由如下质量份的原料制成：
核桃肽300份、黄原胶10份、胆酸钠20份、PVP50份、MCC丸芯620份；
100份；
醋酸纤维素250份、聚乙二醇25份、邻苯二甲酸酯25份。
一些实施例中，所述核桃肽肠溶微丸由如下质量份的原料制成：
核桃肽400份、胆酸钠20份、魔芋胶6份、黄原胶6份、羟甲基纤维素钠20份、蔗糖丸芯548份；
80份；
230份。
一些实施例中，所述核桃肽肠溶微丸由如下质量份的原料制成：
核桃肽350份、微晶纤维素500份、辛烯基琥珀酸淀粉钠80份、羟丙基甲基纤维素20份、胆酸钠20份、壳聚糖30份；
HPC 60份、硬脂酸镁4份；
L30D-55 165份、柠檬酸三乙酯2份、滑石粉13份；
一些实施例中，所述核桃肽肠溶微丸由如下质量份的原料制成：
核桃肽400份、微晶纤维素500份、甲基纤维素50份、胆酸钠20份、魔芋胶50份；
羟丙甲纤维素145份和硬脂酸镁5份；
800份。
一些实施例中，所述核桃肽肠溶微丸由如下质量份的原料制成：
核桃肽400份、微晶纤维素500份、甲基纤维素50份、胆酸钠20份、魔芋胶50份；
将80份；
将200份。
本发明所述的核桃肽肠溶微丸的制备方法，其特征在于，包括：
以包衣锅法、离心-流化造丸法、挤出滚圆法、球状成型机制丸法、高剪切制粒法、热熔融挤出法或丸芯上药法制备素丸；
以流化床法或锅包衣法对所述素丸进行隔离层包衣后，再采用流化床法或包衣锅法进行肠溶层包衣，制得核桃肽肠溶微丸。
一些实施例中，所述制备方法以包衣锅法制备素丸后，以流化床法对素丸进行隔离层包衣后，再采用包衣锅法进行肠溶层包衣，制得核桃肽肠溶微丸。
一些具体实施例中，所述包衣锅法以85vol％的乙醇制备软材，过30目筛得湿颗粒。包衣锅的转速为60～80r/min，密封滚动10～30min，然后40～60℃,干燥1～2h，然后过20～24目筛制得素丸。所述流化床法包衣温度为40℃，包衣后干燥时间为15min。所述包衣锅法的包衣温度为30℃，包衣后干燥时间为30min。
一些具体实施例中，所述包衣锅法以40vol％的乙醇制备软材，过60目筛得湿颗粒。包衣锅的转速为60～80r/min，密封滚动10～30min，然后40～60℃,干燥1～2h，然后过40～42目筛制得素丸。所述流化床法包衣温度为40℃，包衣后干燥时间为15min。所述包衣锅法的包衣温度为25～30℃，包衣后干燥时间为10min。
一些实施例中，所述制备方法以离心-流化造丸法制备素丸后，以流化床法对素丸进行隔离层包衣后，再采用包衣锅法进行肠溶层包衣，制得核桃肽肠溶微丸。
一些具体实施例中，离心-流化造丸法以10wt％羟甲基纤维素钠水溶液为黏合剂，喷雾黏合剂4min后，继续抛光2min，40℃流化床干燥2h，过16～18目筛制得素丸。所述流化床法包衣温度为40℃，包衣后干燥时间为15min。所述包衣锅法的包衣温度为25～30℃，包衣后干燥时间为10min。
一些具体实施例中，离心-流化造丸法以10wt％PVP水溶液为黏合剂，喷雾黏合剂2min后，继续抛光2min，40℃流化床干燥2h，过35～40目筛制得素丸。所述流化床法包衣温度为40℃，包衣后干燥时间为15min。所述包衣锅法的包衣温度为40℃，包衣后干燥时间为15min。
一些实施例中，所述制备方法以丸芯上药法制备素丸后，以流化床法对素丸进行隔离层包衣后，再采用包衣锅法进行肠溶层包衣，制得核桃肽肠溶微丸。
一些具体实施例中，所述丸芯上药法以5wt％PVP水溶液为上药包衣液，包衣温度35～40℃，雾化压力0.16～0.18MPa。包衣后40℃干燥15min，过48～50目筛制得素丸。所述流化床法包衣温度为40～45℃，雾化压力0.16～0.18Mpa包衣后干燥时间为15min。所述包衣锅法的包衣温度为25～30℃，包衣后干燥时间为15min。
一些具体实施例中，所述丸芯上药法以2wt％PVP水溶液为上药包衣液，包衣温度35～40℃，雾化压力0.16～0.18MPa。包衣后40℃干燥15min，过48～50目筛制得素丸。所述流化床法包衣温度为40～45℃，雾化压力0.16～0.18Mpa包衣后干燥时间为15min。所述包衣锅法的包衣温度为35～40℃，包衣后干燥时间为15min。
一些实施例中，所述制备方法以球状成型机制丸法制备素丸后，以流化床法对素丸进行隔离层包衣后，再采用包衣锅法进行肠溶层包衣，制得核桃肽肠溶微丸。
一些具体实施例中，所述球状成型机制丸法以80vol％乙醇制软材，经40目筛网制粒，置于球状成型机高速滚动成丸，流化床40℃干燥30min，过24～28筛制得素丸；所述流化床法包衣温度为40℃，包衣后干燥时间为15min。所述包衣锅法的包衣温度为30℃，包衣后干燥时间为15min。
一些实施例中，所述制备方法以挤出滚圆法制备素丸后，以流化床法对素丸进行隔离层包衣后，再采用包衣锅法进行肠溶层包衣，制得核桃肽肠溶微丸。
一些具体实施例中，所述挤出滚圆法以90vol％乙醇制软材，用80目挤出滚圆机挤出，950rpm滚动成丸后，流化床40℃干燥30min，过60～70目筛制得素丸；所述流化床法包衣温度为40℃，包衣后干燥时间为15min。所述包衣锅法的包衣温度为40～45℃，包衣后干燥时间为15min。
一些具体实施例中，所述挤出滚圆法以90vol％乙醇制软材，用28目挤出滚圆机挤出，950rpm滚动成丸后，流化床40℃干燥30min，过20～24目筛制得素丸；所述流化床法包衣温度为40～50℃，包衣后干燥时间为15min。所述包衣锅法的包衣温度为40～45℃，包衣后干燥时间为30min。
本发明所述的核桃肽肠溶微丸在制备改善记忆力的保健品中的应用。
本发明提供的核桃肽肠溶微丸能够清除DPPH、OH，具有良好的抗氧化能力，且能够提高大鼠对平台所在位置的空间记忆能力，提高大鼠穿越水迷宫的速度。
本发明还提供了一种改善记忆力的保健品，包括本发明所述的核桃肽肠溶微丸和保健品中可接受的辅料。
本发明提供的保健品中，所述核桃肽肠溶微丸的质量分数为55％。
所述保健品中，所述辅料为微晶纤维素、微晶纤维素和硬脂酸镁。其中，微晶纤维素、微晶纤维素和硬脂酸镁的质量比为84:36:3。
所述保健品的剂型为片剂。
本发明提供的核桃肽肠溶微丸由内至外依次由素丸、隔离包衣层和肠溶包衣层组成；所述素丸由核桃肽、赋形剂和/或丸芯、粘合剂、吸收促进剂、生物粘附剂组成；本发明制备的核桃肽肠溶微丸粒径为200～1000μm，在模拟胃液中120min释放度小于10％，在模拟肠液中45min释放度大于70％；而相比核桃肽原料，在小肠的吸收效率明显提高，具有更高的口服生物利用度。实验结果表明，以大鼠在体肠外翻模型评价了核桃肽原料和肠溶微丸的吸收情况，结果发现，核桃肽肠溶微丸的核桃肽累积吸收量、转运速率和表观渗透系数均显著性高于核桃肽原料组，充分证明本发明的肠溶微丸可以增加核桃肽的肠道吸收，提高核桃肽口服生物利用度。
附图说明
图1示实施例7球状制丸法核桃肽肠溶微丸丸芯图；
图2示实施例8制备核桃肽肠溶微丸与核桃肽原料吸收百分率；其中，图2-a示Asp的吸收百分率，图2-b示Glu的吸收百分率，图2-c示Gly的吸收百分率，图2-d示Arg的吸收百分率；*表示与原料组比较吸收百分率有显著性差异，p<0.05；**表示与原料组比较吸收百分率有极显著性差异p<0.01；
图3示实施例8制备的核桃肽肠溶微丸与核桃肽原料吸收速率常数；其中，图3-a示Asp的吸收速率常数，图3-b示Glu的吸收速率常数，图3-c示Gly的吸收速率常数，图3-d示Arg的吸收速率常数；#表示与原料组比较吸收速率常数有显著性差异，p<0.05；##表示与原料组比较吸收速率常数有极显著性差异p<0.01；
图4示实施例8核桃肽肠溶微丸与核桃肽原料有效渗透系数；其中，图4-a示Asp的渗透系数，图4-b示Glu的渗透系数，图4-c示Gly的渗透系数，图4-d示Arg的渗透系数；&表示与原料组比较有效渗透系数有显著性差异，p<0.05；&&表示与原料组比较有效渗透系数有极显著性差异p<0.01；
图5示核桃多肽原料在人工胃液中DPPH·清除率；
图6示核桃多肽原料在人工胃液中·OH清除率；
图7示实施例8制得的核桃肽肠溶微丸的十二指肠段累计透过量；其中，图7-a示Asp的累计透过量，图7-b示Glu的累计透过量，图7-c示Gly的累计透过量，图7-d示Arg的累计透过量；其中，示游离氨基酸示实施例8核桃肽肠溶微丸；
图8示实施例8制得的核桃肽肠溶微丸的空肠段累计透过量；其中，图8-a示Asp的累计透过量，图8-b示Glu的累计透过量，图8-c示Gly的累计透过量，图8-d示Arg的累计透过量；其中，示游离氨基酸示实施例8核桃肽肠溶微丸；
图9示实施例8制得的核桃肽肠溶微丸的回肠段累计透过量；其中，图9-a示Asp的累计透过量，图9-b示Glu的累计透过量，图9-c示Gly的累计透过量，图9-d示Arg的累计透过量；其中，示游离氨基酸示实施例8核桃肽肠溶微丸；
图10示实验例6制备的微丸压片。
具体实施方式
本发明提供了一种核桃肽肠溶微丸及其制备方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
本发明采用的仪器皆为普通市售品，皆可于市场购得。其中，所述核桃肽参照中国发明专利CN105063152A提供的方法制备。
下面结合实施例，进一步阐述本发明：
实施例1
(1)丸芯
核桃肽600g、淀粉200g、环糊精95g、聚氧乙烯吡咯烷酮5g、胆酸钠50g、壳聚糖30g、海藻酸钠20g，混合均匀，85％乙醇制软材，过30目筛得湿颗粒。将湿颗粒置于60～80r/min的包衣锅中，密封滚动10～30min，开盖，锅壁加热至40～60℃,干燥滚动1～2h，丸芯烘箱干燥，20～24目筛网筛分即得丸芯(粒径700～830μm)。
(2)隔离层包衣
将HPMC-E5 76g、滑石粉4g均匀分散于水中得隔离层包衣液；取(1)中丸芯1000g，采用流化床底喷包衣，包衣温度40℃，包衣完成后继续干燥15min，即得隔离层包衣丸芯。
(3)肠溶层包衣
将 L30D-55 45g、柠檬酸三乙酯55g均匀分散于水中得肠溶层包衣液；取(2)中隔离层包衣微丸1000g，采用流化床底喷包衣，包衣温度30℃，包衣完成后继续干燥30min，即得肠溶层包衣微丸(粒径700～830μm)。
实施例2
(1)丸芯
核桃肽200g、淀粉150g、微晶纤维素550g、羟甲基纤维素钠10g、聚乙二醇400030g、聚乙烯吡咯烷酮10g、去氧胆酸钠10g、卡波姆5g、魔芋胶5g，混合均匀，40％乙醇制软材过60目筛得湿颗粒。将湿颗粒置于60～80r/min的包衣锅中，密封滚动10～30min后，开盖，锅壁加热至40～60℃,干燥滚动1～2h，流化床干燥，40～42目筛网筛分即得丸芯(粒径355～380μm)。
(2)隔离层包衣
将HPC 194g、滑石粉6g均匀分散于水中得隔离层包衣液。取1中丸芯1000g，采用流化床底喷包衣，包衣温度40℃，包衣完成后继续干燥15min，即得隔离层包衣丸芯。
(3)肠溶层包衣
将醋酸纤维素210g、聚乙二醇20g、邻苯二甲酸酯20g均匀分散于丙酮-乙醇混合溶剂得肠溶包衣液。取(2)中隔离层包衣微丸1000g，采用流化床底喷包衣，包衣温度为25～30℃，包衣完成后继续干燥10min，即得肠溶层包衣微丸(粒径355～380μm)。
实施例3
(1)丸芯
将蔗糖丸芯530g置于离心造粒机中，以10％羟甲基纤维素钠水溶液500g为黏合剂，核桃肽400g、维生素E-TPGS 20g、黄原胶10g置于加料斗内，开启喷浆，喷雾黏合剂4min后，供核桃肽层积完成后，降低喷浆转速，继续抛光2min，出料，室温晾至近干后，40℃流化床干燥2h，16～18目筛网筛分得丸芯(粒径880～1000μm)。
(2)隔离层包衣
将55g均匀分散于水中得包衣液。取(1)中丸芯1000g，采用流化床底喷包衣，包衣温度40℃，包衣完成后继续干燥15min，即得隔离层包衣丸芯。
(3)肠溶层包衣
将 L100-55 150g、枸橼酸酯15g、滑石粉35g均匀分散于95％乙醇得包衣液，取(2)中隔离层包衣丸芯1000g，采用流化床底喷包衣，包衣温度25～30℃，包衣完成后继续干燥30min，即得肠溶层包衣微丸(粒径880～1000μm)。
实施例4
(1)丸芯
以10％PVP水溶液300g为黏合剂，将MCC丸芯568g置于离心造粒机中，核桃肽300g、乳糖100g、魔芋胶1g、去氧胆酸钠1g置加料斗内；开启喷浆，喷雾黏合剂2min后，供核桃肽层积完成后降低喷浆转速，继续抛光2min，出料，室温晾至近干后，40℃流化床干燥2h，35～40目筛网筛分得丸芯(粒径380～425μm)。
(2)隔离层包衣
将HPC 49g、滑石粉3g均匀分散于水中得隔离层包衣液。取(1)中丸芯1000g，采用流化床底喷包衣，包衣温度40℃，包衣完成后继续干燥15min，即得隔离层包衣丸芯。
(3)肠溶层包衣
将聚丙烯酸树脂Ⅲ号130g、三醋酸甘油酯5g、微粉硅胶4g均匀分散于90％乙醇得包衣液取(2)中隔离层包衣丸芯1000g，采用流化床底喷包衣，包衣温度40℃，包衣完成后继续干燥15min，即得肠溶层包衣微丸(粒径380～425μm)。
实施例5
(1)丸芯
将核桃肽300g、黄原胶10g、胆酸钠20g溶于1000g浓度为5％PVP水溶液中，作为上药包衣液，取MCC丸芯620g，采用流化床包衣技术。控制包衣温度35～40℃，雾化压力0.16～0.18MPa。包衣完成后继续40℃干燥15min，48～50目筛网筛分得核桃肽丸芯(粒径270～300μm)。
(2)隔离层包衣
将100g均匀分散于水中得隔离层包衣液。取(1)中丸芯1000g，采用流化床底喷包衣。控制包衣温度40～45℃，雾化压力0.16～0.18Mpa，包衣完成后继续干燥15min，即得隔离层包衣丸芯。
(3)肠溶层包衣
将醋酸纤维素250g、聚乙二醇25g、邻苯二甲酸酯25g均匀分散于丙酮-乙醇混合液得肠溶层包衣液。取(2)中隔离层包衣微丸1000g，采用流化床底喷包衣。包衣温度25～30℃，包衣完成后继续干燥15min，即得肠溶层包衣丸芯(粒径270～300μm)。
实施例6
(1)丸芯
将核桃肽400g、胆酸钠20g、魔芋胶6g、黄原胶6g溶于1000g浓度为2％的羟甲基纤维素钠水溶液作为上药包衣液，取蔗糖丸芯548g，采用流化床包衣控制包衣温度35～40℃，雾化压力0.16～0.18MPa。包衣完成后继续40℃流化干燥15min，48～50目筛网筛分得核桃肽丸芯(粒径270～300μm)。
(2)隔离包衣
80g均匀分散于水中得隔离层包衣液。取(1)中核桃肽丸芯1000g，采用流化床底喷包衣。控制包衣温度40～45℃；雾化压力0.16～0.18Mpa，包衣完成后继续干燥15min，即得隔离层包衣丸芯。
(3)肠溶层包衣
将230g均匀分散于水中得肠溶包衣液。取(2)中隔离层包衣丸芯1000g，采用流化床底喷包衣。包衣温度35～40℃，包衣完成后继续干燥15min，即得肠溶层包衣微丸(粒径270～300μm)。
实施例7
(1)丸芯
将核桃肽350g、微晶纤维素500g、辛烯基琥珀酸淀粉钠80g、羟丙基甲基纤维素20g、胆酸钠20g、壳聚糖30g，干法混合，80％乙醇制软材，经40目筛网制粒，置于球状成型机高速滚动成丸，流化床40℃干燥30min，24～28目筛网筛分得丸芯(粒径600～700μm)。
(2)隔离层包衣
将HPC 60g、硬脂酸镁4g均匀分散于水中得隔离层包衣液。取(1)中丸芯1000g，采用流化床底喷包衣。包衣温度40℃，包衣完成后继续干燥15min，即得隔离层包衣丸芯。
(3)肠溶层包衣
将 L30D-55 165g、柠檬酸三乙酯2g、滑石粉13g均匀分散于水中得肠溶层包衣液。取(2)中隔离层包衣丸芯1000g，采用流化床底喷包衣。包衣温度30℃，包衣完成后继续干燥15min，即得肠溶层包衣微丸(粒径600～700μm)。
实施例8
(1)丸芯
将核桃肽400g、MCC 500g、甲基纤维素50g、胆酸钠20g、魔芋胶50g，干法混合，90％乙醇制软材，用80目经挤出滚圆机挤出并以950rpm滚动成丸后，流化床40℃干燥30min，60～70目筛网筛分得丸芯(粒径212～250μm)。
(2)隔离层包衣
将HPMC 145g、硬脂酸镁5g均匀分散于水中得包衣液。取(1)中丸芯1000g，采用流化床底喷包衣。包衣温度40℃，包衣完成后继续干燥15min，即得隔离层包衣丸芯。
(3)肠溶层包衣
将300g均匀分散于水中得肠溶包衣液。取(2)中隔离层包衣丸芯，采用包衣锅包衣。包衣温度40～45℃，包衣完成后继续干燥15min，即得肠溶层包衣微丸(粒径212～250μm)。
实施例9
(1)丸芯
将核桃肽400g、MCC 500g、甲基纤维素50g、胆酸钠20g、魔芋胶50g，干法混合，90％乙醇制软材，用28目经挤出滚圆机挤出并以950rpm滚动成丸后，流化床40℃干燥30min，20～24目筛网筛分得丸芯(粒径700～830μm)。
(2)隔离层包衣
将80g均匀分散于水中得包衣液。取(1)中丸芯1000g，采用流化床底喷包衣。包衣温度40～50℃，包衣完成后继续干燥15min，即得隔离层包衣丸芯。
(3)肠溶层包衣
将200g均匀分散于水中得肠溶包衣液。取(2)中隔离层包衣丸芯，采用流化床底喷包衣。包衣温度40～50℃，包衣完成后继续干燥30min，即得肠溶层包衣微丸(粒径700～830μm)。
实验例1释放度测定
准确称取0.2g各实施例制得的核桃肽微丸，于碾钵中碾碎，加水稀释至200mL，BCA法测定核桃肽含量，计算各微丸载药量。
表1实施例1-9中核桃肽微丸载药量
| 实施例 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 |
| 载药量(％) | 32.8 | 8.9 | 20.3 | 16.3 | 13.6 | 19.6 | 18.1 | 19.1 | 19.7 |
按照中国药典2015版规定释放度测定法第一法(转篮法)进行试验。转速为100rpm，温度37士0.5℃。先以900mL pH1.2盐酸溶液为介质，2h后改用900mL pH6.8的磷酸盐缓冲液。定时取样5mL过滤，同时补充等量等温的新鲜溶出介质，BCA法测定核桃肽的含量，计算累积释放度。
表2实施例1-9中核桃肽微丸在模拟胃液中释放度
| 实施例 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 |
| 模拟胃液中释放度(％) | 8.6 | 1.5 | 4.5 | 7.8 | 1.3 | 3.2 | 7.5 | 0.4 | 4.2 |
从试验结果可知，各实施例制得微丸在模拟胃液中2h释放度均小于10％，符合药典中肠溶制剂的要求。
表3实施例1-9中核桃肽模拟肠液中释放度
从试验结果可知，各实施例制得微丸在模拟肠液中45min释放度均大于70％，符合药典中肠溶制剂的要求。
实验例2核桃肽肠溶微丸在体肠吸收评价
试验动物：SD大鼠，雄性，200～300g，SPF级,由湖北省实验动物研究中心提供。
取禁食48h的大鼠，取37℃供试药液50mL以1mL·min-1灌流肠段10min，腹腔注射水合氯醛麻醉后，将大鼠固定于恒温手术台上，沿腹中线剪开长约3～4cm的开口，于十二指肠，空肠，回肠各肠段(实验研究的肠段区间皆取10cm，各肠段区间如下:十二指肠段自幽门1cm处开始；空肠段离幽门15cm处开始；回肠段自盲肠上行20cm处开始)两端切口，用37℃的K-R将内容物冲洗干净，插管并结扎固定。取37℃供试药液50mL以1mL·min-1灌流肠段10min，然后将流速降至0.25mL·min-1，同时开始计时，约30min后，吸收达到稳定状态。进口处用已知重量的装供试液EP管的灌流，出口处用另一已知重量EP管收集，每隔15min迅速更换供试小瓶和收集小瓶，称重，计算灌入和收集的供试液重量。实验结束后处死大鼠，剪下被考察的肠段，测量长度(l)和内径(r)。
采用氨基酸柱前衍生法分别测定供试液和收集液中天冬氨酸、谷氨酸、甘氨酸和精氨酸含量，计算核桃肽吸收速率常数(Ka)、表观吸收系数(Papp)、有效吸收系数。
V＝πr2l
Vin＝min/ρin
Vout＝mout/ρout
P％＝(1-Cout/Cin×Vout/Vin)×100％
Ka＝(1-Cout/Cin×Vout/Vin)×QinV
Peff＝-Qinln(Cout/Cin×Vout/Vin)/2πrl
以上公式中：V为灌流肠段的体积(mL)，Vin和Vout分别为密度校正后肠道进出口灌流液的体积(mL),min和mout分别为进出口灌流液的质量(g),ρin和ρout分别为供试液和收集液的密度，Cin和Cout分别为肠道进出口灌流液的药物浓度(μg/mL)，Qin为灌流速度(mL/min)。
实施例8制得的核桃肽肠溶微丸及核桃肽原料在各肠断的吸收情况见图2～4。由实验结果可知，相比核桃肽原料药，核桃肽肠溶微丸在各肠段的吸收速率常数、表观吸收系数、有效吸收系数均有显著提高(或有提高趋势)。可认为本发明提供的核桃肽肠溶微丸有效地提高了核桃肽的小肠吸收效率，从而赋予核桃肽更高的口服生物利用度。
实验例3核桃多肽在人工胃液中的抗氧化活性变化
1.核桃多肽清除DPPH·测定
1.1方法
样品配制：称取核桃多肽原料适量，加入37℃预热的人工胃液适量，配成4mg/mL的核桃多肽溶液，摇匀，于37℃水浴下振荡(50rpm)温孵，于不同时间点0min、30min、45min、60min取样，稀释50倍，检测其DPPH·清除率。
检测方法：室温条件下，将1mL超纯水与1mL79μg/mL的DPPH·乙醇溶液混合，放置30min，用50％乙醇作参比于517nm处测定吸光度A对；测定样品清除能力时，将1mL样品与1mL79μg/mL的DPPH·乙醇溶液混合，放置30min后，以同浓度样品作为参比测定其吸光度A样。自由基清除率按下列公式计算：
1.2结果及分析
由图5可知，核桃多肽原料在人工胃液中孵育60min后，其DPPH·的清除率明显下降。说明胃酸能显著降低核桃多肽原料对DPPH·清除率，间接证明核桃肽肠溶微丸的包衣层可以保护内部的含药丸芯不被胃酸作用，从而保留核桃多肽对DPPH·清除能力。
2.核桃多肽清除·OH测定
2.1方法
样品配制：称取核桃多肽原料适量，加入37℃预热的人工胃液适量，配成4mg/mL的核桃多肽溶液，摇匀，于37℃水浴下振荡(50rpm)温孵，于不同时间点0min、30min、45min、60min取样，稀释1倍后，检测其·OH清除率。
检测方法：室温条件下，配制用超纯水分别配制4mol/L的FeSO4·7H2O、过氧化氢溶液，用无水乙醇配制4mol/L的水杨酸。按顺序分别加入供试样品、硫酸亚铁溶液、水杨酸混匀，反应10min后，加入一定量的过氧化氢溶液混匀，于37℃反应20min，于510nm检测吸光度。
其中A0为空白对照的吸光度值，Ax为加样品的吸光度值，Ax0为不加显色剂的吸光度值。
2.2结果及分析
由图6可知，核桃多肽原料在人工胃液中孵育15min后，其·OH的清除率清除率明显下降。说明胃酸能显著降低核桃多肽原料对·OH清除率，间接证明核桃肽肠溶微丸的包衣层可以保护内部的含药丸芯不被胃酸作用，从而保留核桃多肽对·OH清除能力。
3.核桃多肽总抗氧化能力测定
3.1方法
样品配制：称取核桃多肽原料适量，加入37℃预热的人工胃液适量，配成4mg/mL的核桃多肽溶液，摇匀，于37℃水浴下振荡(50rpm)温孵，于不同时间点0min、30min、45min、60min取样，稀释20倍后，加FRAP工作液，检测其吸光度。
FRAP工作液的配制：300mmol/L醋酸盐缓冲液、10mmol/L TPTZ的40mmol/L盐酸溶液，20mmol/L FeCl3溶液，以10:1:1的体积比混合，备用。
FeSO4系列浓度溶液的配制：精密称取FeSO40.0139g，加水溶解稀释，配制成0.05mmol/L、0.1mmol/L、0.2mmol/L、0.3mmol/L、0.4mmol/L、0.5mmol/L的溶液。
3.2结果及分析
表4核桃多肽胃液孵育样品总抗氧化能力
| 孵育时间(min) | 摩尔当量(mmol/mmol) |
| 0 | 7.19±0.14 |
| 15 | 5.07±0.18 |
| 30 | 5.62±0.22 |
| 45 | 5.82±0.22 |
| 60 | 5.73±0.13 |
以上所述仅是本发明的优选实施方式，并非对本发明作任何形式上的限制。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
实验例4核桃肽肠溶微丸离体肠吸收评价
取健康的SD雄性大鼠禁食48h，每组4只，腹腔注射10％水合氯醛(4mL/kg)，待大鼠麻醉后固定在手术板上。剖开腹腔，分别迅速取出约15cm长的十二指肠、空肠、回肠(十二指肠段从幽门开始，空肠段离幽门15cm处开始，回肠段自盲肠上行20cm开始)。清理肠系膜上的脂肪组织，放入4℃的K-R营养液中漂洗数秒；用细玻璃棒翻转肠段，冲洗肠段内容物，手术线分别将翻转后的各肠段结扎成10cm长的小囊，一端扎紧，另一端固定于玻璃细管上，供取样和补充营养液用，每个小囊中加入2mL的K-R液。将肠囊悬浮在40mL供试品溶液中，37℃水浴保温，持续通入95％氧气维持细胞活性。
核桃多肽微丸供试品溶液：称取实施例8制备核桃肽肠溶微丸，加人工胃液孵育60min后，调节pH至7.2，加入一定量K-R营养液配制成含核桃多肽浓度为4mg/mL的供试品溶液，即得。
游离氨基酸供试品溶液：根据核桃多肽原料氨基酸分析结果，按配制浓度为4mg/mL核桃多肽中含有氨基酸的量称取天冬氨酸、谷氨酸、甘氨酸、精氨酸按比例混合，加入K-R营养液溶解，即得。
在预设的时间点(15，30，45，60，90，120min)取0.5mL肠囊液待测，并补充等体积的空白K-R营养液。实验结束后取出不同肠段，测量实验肠段自然伸展状态下的长度和宽度。取200μL待测样品进行水解，过滤挥干后，采用异硫氰酸苯酯对氨基酸进行柱前衍生，进高效液相检测(扣除相应肠段未加药品的空白K-R营养液孵育的肠吸收)。
计算各肠囊不同时间点累积吸收量(Qi),再根据各段肠囊对时间做线性回归，直线的斜率即为吸收速率常数(Ka)。
累积透过量:
表观渗透系数:
其中Q为不同肠段单位面积药物累积吸收量(μg·cm-2)；A为各段肠囊自然伸展的内表面积；Cn为不同时间点从肠囊内取出液体药物浓度(μg/mL)；V0为肠囊内初始加入K-R液体积(mL)，V为不同时间点从肠囊内取出液体体积(mL)。
结果分析：
由图7、8、9可见，微丸在各肠段的累积透过量有差异：十二指肠>空肠≈回肠；在十二指肠、空肠、回肠，微丸累积透过量曲线均高于游离氨基酸；天冬氨酸、谷氨酸、甘氨酸在各肠段的2h累积透过量，微丸高于游离氨基酸，且大部分具有极显著性差异；精氨酸在十二指肠的2h累积透过量，微丸极显著高于游离氨基酸，在空肠段、回肠段比较无显著性差异；天冬氨酸、谷氨酸、甘氨酸、精氨酸在各肠段的累积透过量，微丸相对于游离氨基酸分别提高了3.9、2.7、3.3倍。
表5天冬氨酸在各肠段吸收速率常数和表观渗透系数
Ka/(*10-2min-1)；Papp/(*10-4cm·min-1)。
**表示与游离氨基酸组比较吸收速率常数有极显著性差异，P<0.01；#表示与游离氨基酸组比较表观渗透系数有显著性差异，P<0.05。
表6谷氨酸在各肠段吸收速率常数和表观渗透系数
Ka/(*10-2min-1)；Papp/(*10-4cm·min-1)。
*表示与游离氨基酸组比较吸收速率常数有显著性差异，P<0.05；**表示与游离氨基酸组比较吸收速率常数有极显著性差异，P<0.01；#表示与游离氨基酸组比较表观渗透系数有显著性差异，P<0.05。
表7甘氨酸在各肠段吸收速率常数和表观渗透系数
Ka/(*10-2min-1)；Papp/(*10-4cm·min-1)。
*表示与游离氨基酸组比较吸收速率常数有显著性差异，P<0.05；**表示与游离氨基酸组比较吸收速率常数有极显著性差异，P<0.01；#表示与游离氨基酸组比较表观渗透系数有显著性差异，P<0.05；##表示与游离氨基酸组比较表观渗透系数有极显著性差异，P<0.01。
表8精氨酸在各肠段吸收速率常数和表观渗透系数
Ka/(*10-2min-1)；Papp/(*10-4cm·min-1)。
*表示与游离氨基酸组比较吸收速率常数有显著性差异，P<0.05；**表示与游离氨基酸组比较吸收速率常数有极显著性差异，P<0.01；#表示与游离氨基酸组比较表观渗透系数有显著性差异，P<0.05；##表示与游离氨基酸组比较表观渗透系数有极显著性差异，P<0.01。
由表5、6、7、8可见，微丸与游离氨基酸比较，天冬氨酸、谷氨酸、精氨酸在各肠段的吸收速率常数、表观渗透系数，均显著性提高；甘氨酸在十二指肠的吸收速率常数、表观渗透系数，均显著性提高，在空肠、回肠段，微丸略低于游离氨基酸，差异无显著性
实验例5辅助改善记忆评价—Morris水迷宫实验
实验分组：
本实验例采用实施例8制备的微丸。将核桃肽原料和核桃肽微丸分别添加至正常饲料中，配制成含核桃肽的饲料。80只昆明小鼠适应性喂养3天后，随机分为8组，每组各10只，分别为空白组、模型组、核桃肽原料低、中、高剂量组(Y1、Y2、Y3)以及核桃肽微丸低、中、高剂量组(W1、W2、W3)。空白组、模型组给予正常饲料；核桃肽原料组给予含核桃肽原料的饲料，通过小鼠进食量控制其核桃肽给药量分别为0.3g/kg、1g/kg、3g/kg；核桃肽微丸组给予含核桃肽微丸的饲料，通过小鼠进食量控制其核桃肽给药量分别为0.3g/kg、1g/kg、3g/kg。
连续给药后，实验前一天,大鼠自由游泳2min以熟悉环境，其间引导动物站上平台10s。次日开始训练，训练期间继续给样。
定位航行试验：用于测量实验动物对水迷宫学习和记忆获得的能力。训练天数依据动物的学习能力确定，每完成4个象限的训练当1个循环，动物每次从1个象限的入水点入水，将动物面向池壁放入水中，仪器自动记录动物寻找并爬上平台的路线图、动物从入水到找到水下隐蔽平台并站立其上所需时间(逃避潜伏期)及游泳总路程。如果动物在90s内未找到平台，则需将其引至平台，这时潜伏期以90s计，让动物在平台停留10s后，再放回笼中。如此重复完成4个象限的试验，象限选择和各实验组动物训练顺序应随机确定或交叉进行。直至80-90％以上的动物在规定时间内找到平台或至少完成3个循环的试验，可终止试验。
空间探索试验：定位航行试验结束5天后，将水下平台撤除，按照定位航行试验的方法重复1个循环(共4个象限)的试验，动物每次从1个象限的入水点入水，记录90s内小鼠在水池4个象限中的游泳距离、路径、时间，据此推算平台所在象限数据占总距离、总时间的百分比及穿越平台的次数，用来反映大鼠对平台所在位置的空间记忆能力，以判断动物记忆储存及提取再现能力。
表9 Morris水迷宫实验数据表
| 总路程(mm) | 平均速度(mm/s) | 成功潜伏时间(s) | |
| 空白 | 10508.84 | 182.74 | 52.02 |
| 模型 | 17133.63 | 215.32 | 77.43 |
| W1 | 15343.54 | 211.45 | 70.31 |
| W2 | 16264.97 | 211.92 | 74.01 |
| W3 | 14138.43 | 208.72 | 63.41 |
| Y1 | 15699.00 | 199.78 | 75.36 |
| Y2 | 14945.32 | 194.26 | 74.55 |
| Y3 | 13029.18 | 177.30 | 71.88 |
| 正常组 | 9386.43 | 169.65 | 53.04 |
结果表明，本发明提供的核桃肽肠溶微丸能够改善动物记忆储存及提取在先能力。
实验例6微丸压片
称取实施例8制备的核桃肽肠溶微丸150g、微晶纤维素(PH-200)84g、微晶纤维素(UF-711)36g、硬脂酸镁3g，混合均匀，用Φ12冲头，于单冲压片机上压片。
片面光滑，平整，掰开后基本为整丸，未见破丸。片重约为0.51～0.54g，硬度约为60～90N，见附图10。
以上仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种核桃肽肠溶微丸，其特征在于，由内至外依次由素丸素丸、隔离包衣层和肠溶包衣层组成；
所述素丸由核桃肽、赋形剂和/或丸芯、粘合剂、吸收促进剂、生物粘附剂组成；
所述赋形剂选自蔗糖、环糊精、淀粉、甘露醇、木糖醇、山梨醇、微晶纤维素、乳糖、低聚半乳糖、辛烯基琥珀酸淀粉钠、醋酸纤维素、预胶化淀粉中至少一种；
所述丸芯为蔗糖丸芯或微晶纤维素丸芯；
所述粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、羟甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000中至少一种；
所述吸收促进剂选自胆酸钠、癸酸钠、维生素E-TPGS、去氧胆酸钠、泊洛沙姆中至少一种；
所述生物粘附剂选自卡波姆、壳聚糖、海藻酸钠、海藻酸钙、魔芋胶、黄原胶、阿拉伯胶、角叉菜胶、可得然胶、明胶、瓜尔胶、西黄蓍胶中至少一种；
所述隔离包衣层由水溶性高分子材料和抗粘剂A组成或为预混隔离层包衣料；其中所述水溶性高分子材料为羟丙纤维素、羟丙甲纤维素中至少一种；所述抗粘剂A为滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸镁中至少一种；所述预混隔离层包衣料为
所述肠溶包衣层由疏水性高分子材料和组分B组成或为预混肠溶包衣料；所述组分B由增塑剂B和/或抗粘剂B组成；所述疏水性高分子材料选自聚丙烯酸树脂、乙基纤维素、醋酸纤维素、羟丙基甲基纤维素酞酸酯中至少一种；所述增塑剂B选自柠檬酸三乙酯、聚乙二醇、三醋酸甘油酯、枸橼酸酯、邻苯二甲酸酯中至少一种；所述抗粘剂B选自滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸镁中至少一种；所述预混肠溶包衣料为或
2.根据权利要求1所述的核桃肽肠溶微丸，其特征在于，所述素丸、隔离包衣层和肠溶包衣层的质量比为(970～1020)：(52～200)：(100～300)。
3.根据权利要求1所述的核桃肽肠溶微丸，其特征在于，所述素丸中各组分的质量份为：
4.根据权利要求1所述的核桃肽肠溶微丸，其特征在于，所述隔离包衣层中水溶性高分子材料和抗粘剂A的质量比为(49～194)：(3～6)。
5.根据权利要求1所述的核桃肽肠溶微丸，其特征在于，所述肠溶包衣层中疏水性高分子材料、增塑剂B、抗粘剂B的质量比为(45～250)：(2～55)：(0～35)。
6.根据权利要求1～5任一项所述的核桃肽肠溶微丸，其特征在于，由如下质量份的原料制成：
核桃肽400份、微晶纤维素500份、甲基纤维素50份、胆酸钠20份、魔芋胶50份；
羟丙甲纤维素145份和硬脂酸镁5份；
800份。
7.权利要求1～6任一项所述的核桃肽肠溶微丸的制备方法，其特征在于，包括：
以包衣锅法、离心-流化造丸法、挤出滚圆法、球状成型机制丸法、高剪切制粒法、热熔融挤出法或丸芯上药法制备素丸；
以流化床法或锅包衣法对所述素丸进行隔离层包衣后，再采用流化床法或包衣锅法进行肠溶层包衣，制得核桃肽肠溶微丸。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，以挤出滚圆法制备素丸后，以流化床法对素丸进行隔离层包衣后，再采用包衣锅法进行肠溶层包衣，制得核桃肽肠溶微丸。
9.权利要求1～6任一项所述的核桃肽肠溶微丸，或权利要求7或8所述制备方法制得的核桃肽肠溶微丸在制备改善记忆力的保健品中的应用。
10.一种改善记忆力的保健品，其特征在于，包括权利要求1～6任一项所述的核桃肽肠溶微丸，或权利要求7或8所述制备方法制得的核桃肽肠溶微丸和保健品中可接受的辅料。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201810095357.0A CN108294317B (zh) | 2018-01-31 | 2018-01-31 | 一种核桃肽肠溶微丸及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201810095357.0A CN108294317B (zh) | 2018-01-31 | 2018-01-31 | 一种核桃肽肠溶微丸及其制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN108294317A true CN108294317A (zh) | 2018-07-20 |
| CN108294317B CN108294317B (zh) | 2021-06-15 |
Family
ID=62867402
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201810095357.0A Active CN108294317B (zh) | 2018-01-31 | 2018-01-31 | 一种核桃肽肠溶微丸及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN108294317B (zh) |
Citations (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101440361A (zh) * | 2007-11-22 | 2009-05-27 | 珠海百康生物技术有限公司 | 一种制备稳定的包被颗粒酶的方法 |
| CN101601659A (zh) * | 2009-07-02 | 2009-12-16 | 昆明积大制药有限公司 | 一种谷胱甘肽肠溶微丸及其制备方法 |
| CN101700227B (zh) * | 2009-09-27 | 2011-08-10 | 宁夏医科大学 | 苦参碱结肠靶向粘附微丸 |
| CN102526233A (zh) * | 2010-12-24 | 2012-07-04 | 无锡济民可信山禾药业股份有限公司 | 一种含有乌头碱的多单元肠溶制剂及其制备方法 |
| CN102755302A (zh) * | 2012-07-26 | 2012-10-31 | 海南华益泰康药业有限公司 | 一种含安全可靠的增塑剂的延迟释放制剂及其制备方法 |
| CN104721148A (zh) * | 2013-12-18 | 2015-06-24 | 江苏豪森药业股份有限公司 | 肠溶缓释微丸或颗粒的固体制剂及其制备方法 |
| CN105063152A (zh) * | 2015-09-10 | 2015-11-18 | 无限极（中国）有限公司 | 一种核桃经酶解制备的多肽原料及其应用 |
| CN106890326A (zh) * | 2015-12-21 | 2017-06-27 | 青岛黄海制药有限责任公司 | 一种含复合磷酸酯酶的肠溶微丸及其制备 |
| CN107439787A (zh) * | 2017-07-18 | 2017-12-08 | 杏辉天力（杭州）药业有限公司 | 一种具有抗pm2.5颗粒物功效的核桃低聚肽 |
-
2018
- 2018-01-31 CN CN201810095357.0A patent/CN108294317B/zh active Active
Patent Citations (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101440361A (zh) * | 2007-11-22 | 2009-05-27 | 珠海百康生物技术有限公司 | 一种制备稳定的包被颗粒酶的方法 |
| CN101601659A (zh) * | 2009-07-02 | 2009-12-16 | 昆明积大制药有限公司 | 一种谷胱甘肽肠溶微丸及其制备方法 |
| CN101700227B (zh) * | 2009-09-27 | 2011-08-10 | 宁夏医科大学 | 苦参碱结肠靶向粘附微丸 |
| CN102526233A (zh) * | 2010-12-24 | 2012-07-04 | 无锡济民可信山禾药业股份有限公司 | 一种含有乌头碱的多单元肠溶制剂及其制备方法 |
| CN102755302A (zh) * | 2012-07-26 | 2012-10-31 | 海南华益泰康药业有限公司 | 一种含安全可靠的增塑剂的延迟释放制剂及其制备方法 |
| CN104721148A (zh) * | 2013-12-18 | 2015-06-24 | 江苏豪森药业股份有限公司 | 肠溶缓释微丸或颗粒的固体制剂及其制备方法 |
| CN105063152A (zh) * | 2015-09-10 | 2015-11-18 | 无限极（中国）有限公司 | 一种核桃经酶解制备的多肽原料及其应用 |
| CN106890326A (zh) * | 2015-12-21 | 2017-06-27 | 青岛黄海制药有限责任公司 | 一种含复合磷酸酯酶的肠溶微丸及其制备 |
| CN107439787A (zh) * | 2017-07-18 | 2017-12-08 | 杏辉天力（杭州）药业有限公司 | 一种具有抗pm2.5颗粒物功效的核桃低聚肽 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| BIBI F. CHOONARA ET AL: "A review of advanced oral drug delivery technologies facilitating the protection and absorption of protein and peptide molecules", 《BIOTECHNOLOGY ADVANCES》 * |
| 杨萍等: "口服缓释制剂的研究进展", 《药学研究》 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN108294317B (zh) | 2021-06-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101987081B (zh) | 一种控释制剂 | |
| ES2624719T3 (es) | Composición farmacéutica de liberación controlada con resistencia contra la influencia del etanol empleando un recubrimiento que comprende polímeros de vinilo neutros y excipientes | |
| ES2716550T3 (es) | Formulación farmacéutica o nutracéutica gastrorresistente que comprende una o más sales de ácido algínico | |
| CN105492000B (zh) | 延迟释放型半胱胺珠粒调配物，以及其制备及使用方法 | |
| CN106063780B (zh) | 一种替曲朵辛速释微丸制剂、制备方法及其应用 | |
| MX2015002582A (es) | Composicion farmaceutica o nutraceutica con liberacion sostenida caracteristica y con resistencia conta la influencia del etanol. | |
| BRPI0610206B1 (pt) | Uso de misturas de polímeros para a produção de formulações farmacêuticas revestidas, e formulação farmacêutica com revestimento polimérico misto | |
| BRPI0823128B1 (pt) | Composição farmacêutica de liberação controlada dependente do ph para não opioides com resistência contra a influência de etanol, e processo para sua preparação. | |
| CN109125282B (zh) | 一种奥美拉唑肠溶胶囊及其制备方法 | |
| JP6099638B2 (ja) | エタノールの影響に耐性のある胃液抵抗性の医薬又は栄養補助組成物 | |
| CN103356489B (zh) | 一种质子泵抑制剂肠溶微丸及其制剂、制备方法 | |
| CN105456223B (zh) | 美沙拉秦缓释微丸及其制备方法和美沙拉秦缓释胶囊 | |
| KR20180015245A (ko) | 에탄올의 영향에 대한 내성을 갖는 약학적 또는 영양 보조 식품적 조성물 | |
| CN104208039B (zh) | 一种萘普生埃索美拉唑镁肠溶制剂及制备方法 | |
| CN108057036A (zh) | 一种egfr抑制剂的固体药物组合物 | |
| CN108201140A (zh) | 一种核桃肽结肠定位微丸及其制备方法 | |
| CN105434398B (zh) | 一种雷贝拉唑肠溶微丸及其制备方法 | |
| EP3534915B1 (en) | Gamma-polyglutamic acid and zinc compositions | |
| CN108294317A (zh) | 一种核桃肽肠溶微丸及其制备方法 | |
| CN103768071B (zh) | 一种治疗糖尿病的口服制剂 | |
| CN101879139A (zh) | 一种治疗消化性疾病的肠溶制剂及其制备方法 | |
| CN101961324A (zh) | 一种依托贝特缓释胶囊的处方及制备方法 | |
| CN106794148B (zh) | 多西拉敏和吡哆醇和/或其代谢产物或盐的多模式释放制剂 | |
| CN101081227B (zh) | 甘草酸二铵的组合物 | |
| TWI834984B (zh) | 控制釋放口服製劑及其製備方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |