CN108291902B - 存储纳米孔测量样本的模拟存储器的差分输出 - Google Patents

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Abstract

公开了纳米孔测量电路。纳米孔测量电路包括纳米孔电极、第一模拟存储器和第二模拟存储器。纳米孔测量电路还包括将纳米孔电极选择性地连接到第一模拟存储器和第二模拟存储器中的至少一个的开关网络。

Description

存储纳米孔测量样本的模拟存储器的差分输出
背景技术
近年来半导体产业内微小型化方面的进步使得生物技术专家能够开始将传统上庞大的感测工具打包到越来越小的形状因子中，打包到所谓的生物芯片上。常常，可以从生物芯片中导出的数据量由于在通信带宽方面的限制而受约束。随着生物芯片生成越来越多的信息，减小需要从生物芯片中导出的数据的量将是合期望的。
附图说明
在以下详细描述和附图中公开了本发明的各种实施例。
图1图示了基于纳米孔的定序芯片中的单元100的实施例。
图2图示了利用Nano-SBS技术来执行核苷酸定序的单元200的实施例。
图3图示了即将利用预加载的标签来执行核苷酸定序的单元的实施例。
图4图示了用于利用预加载的标签来进行核酸定序的过程400的实施例。
图5A图示了在法拉第传导期间的小信号电路模型的实施例。
图5B图示了在法拉第传导情况下PNTMC的不同状态。
图6图示了被配置用于非法拉第和电容性耦合的测量的基于纳米孔的定序芯片中的单元的实施例。
图7图示了针对非法拉第传导的小信号电路模型的实施例。
图8A和图8B图示了双层的电容性响应的实施例。
图9A和9B图示了在非法拉第AC调制情况下的纳米孔电流。
图10图示了处于稳定状态的峰值正电流根据占空比和所施加的电压而变化。
图11图示了与图10的数据匹配的仿真模型的实施例。
图12A和12B图示了当所施加的信号具有50%占空比时的仿真结果。
图13A图示了当所施加的信号具有25%占空比时的测量电流。
图13B图示了当所施加的信号具有25%占空比时的仿真电流。
图14A图示了当所施加的信号具有50%占空比时施加到纳米孔的电压对时间。
图14B图示了当所施加的信号具有25%占空比时施加到纳米孔的电压对时间。
图15图示了用于标识分子的过程的实施例。
图16图示了基于纳米孔的定序芯片的单元中的电路1600的实施例。
图17图示了基于纳米孔的定序芯片的单元中的电路1700的实施例，其中跨纳米孔施加的电压可以被配置成在纳米孔处于特定可检测状态中的时间段内变化。
图18A和18B图示了基于纳米孔的定序芯片的单元中的电路（1800和1801）的附加实施例，其中跨纳米孔施加的电压可以被配置成在纳米孔处于特定可检测状态中的时间段内变化。
图19图示了用于分析纳米孔内部的分子的过程1900的实施例，其中纳米孔被插入隔膜中。
图20图示了当过程1900被执行且重复三次时跨纳米孔施加的电压对时间的曲线图的实施例。
图21图示了当纳米孔处于不同状态时跨纳米孔施加的电压对时间的曲线图的实施例。
图22是图示基于纳米孔的定序芯片的单元的电路的实施例的电路图，其中该定序芯片包括用于存储测量值的模拟存储器。
图23是图示了用于测量纳米孔的过程的实施例的流程图。
图24是图示了当AC电压源被用作纳米孔的对电极的参考电压时的电路测量结果的图形的图。
图25是图示了用于检测纳米孔的状态并自适应地处理纳米孔状态数据以优化要被输出的数据的系统的实施例的框图。
图26是图示了用于报告纳米孔状态数据的过程的实施例的流程图。
图27是图示了在参考AC电压源信号的循环期间接收的周期性电气测量样本的示例的图。
图28是图示了用于自适应地分析要被输出的数据的过程的实施例的流程图。
图29是图示了用于确定压缩技术的过程的实施例的流程图。
图30是图示了用于修改/过滤要被输出的数据的过程的实施例的流程图。
图31是图示了用于处置穿过纳米孔多状态检测的过程的实施例的流程图。
具体实施方式
本发明可以以众多方式来实现，这些方式包括作为过程；装置；系统；物质组成；体现在计算机可读存储介质上的计算机程序产品；和/或处理器，诸如被配置成执行指令的处理器，所述指令被存储在耦合到该处理器的存储器上和/或由耦合到该处理器的存储器提供。在该说明书中，这些实现或本发明可以采取的任何其它形式可以被称为技术。一般地，可以在本发明的范围内变更所公开的过程的步骤的顺序。除非另外记载，否则可以将被描述为被配置成执行任务的诸如处理器或存储器之类的部件实现为被暂时配置成在给定时间执行该任务的一般部件或被制造成执行该任务的特定部件。如在本文中使用的，术语“处理器”指代被配置成处理诸如计算机程序指令之类的数据的一个或多个设备、电路和/或处理核。
下面连同图示本发明的原理的附图提供本发明的一个或多个实施例的详细描述。本发明结合此类实施例被描述，但本发明不限于任何实施例。本发明的范围仅由权利要求限制并且本发明包含众多替代方案、修改和等同方案。以下描述中阐述了众多特定细节以便提供对本发明的透彻理解。出于举例的目的而提供了这些细节，并且可以在没有这些特定细节中的一些或全部的情况下根据权利要求实践本发明。出于清楚的目的，没有详细地描述在与本发明相关的技术领域中已知的技术材料以使得本发明不会被不必要地模糊。
具有大约一纳米内径的孔大小的纳米孔隔膜设备在快速核苷酸定序方面显示了希望。当跨沉浸于传导流体中的纳米孔施加电压电位时，可以观察到归因于跨纳米孔的离子传导的小离子电流。该电流的大小对孔大小敏感。
基于纳米孔的定序芯片可以用于DNA定序。基于纳米孔的定序芯片包括被配置为阵列的大量传感器单元。例如，具有一百万个单元的阵列可以包括1000行×1000列个单元。
图1图示了基于纳米孔的定序芯片中的单元100的实施例。隔膜102形成于单元的表面之上。在一些实施例中，隔膜102是脂质双分子层。包含可溶性蛋白质纳米孔跨膜分子复合物（PNTMC）和感兴趣的分析物的主体电解液（bulk electrolyte）114被直接放置到单元的表面上。单个PNTMC 104通过电穿孔而被插入到隔膜102中。阵列中的个体隔膜既不化学地也不电气地彼此连接。因此，阵列中的每个单元是独立的定序机器，产生对与PNTMC相关联的单个聚合物分子而言唯一的数据。PNTMC 104对分析物起作用并且通过另外的不可渗透的双分子层来调制离子电流。
继续参考图1，模拟测量电路112连接到被电解液薄膜108所覆盖的金属电极110。电解液薄膜108通过离子不可渗透隔膜102与主体电解液114隔离。PNTMC 104穿过隔膜102并且提供用于离子电流从主体液体（bulk liquid）流到工作电极110的唯一路径。单元还包括对电极（CE）116，对电极116是电化学电位传感器。
在一些实施例中，纳米孔阵列使用基于单分子纳米孔的合成定序（Nano-SBS）技术实现了并行定序。图2图示了利用Nano-SBS技术来执行核苷酸定序的单元200的实施例。在Nano-SBS技术中，将要被定序的模板202和先导物引入到单元200。针对该模板-先导物复合物，四个不同地加标签的核苷酸208被添加到主体水相。随着被正确加标签的核苷酸与聚合酶204复合，标签的尾部被定位在纳米孔206的桶状体中。保持在纳米孔206的桶状体中的标签生成唯一离子阻挡信号210，从而由于标签的不同化学结构而以电子方式标识所添加的碱基。
图3图示了即将利用预加载的标签来执行核苷酸定序的单元的实施例。在隔膜302中形成纳米孔301。酶303（例如，聚合酶，诸如DNA聚合酶）与纳米孔相关联。在一些情况中，聚合酶303共价键合地附连到纳米孔301。聚合酶303与要被定序的核酸分子304相关联。在一些实施例中，核酸分子304是圆形的。在一些情况中，核酸分子304是线性的。在一些实施例中，核酸先导物305与核酸分子304的一部分杂交。聚合酶303使用单链核酸分子304作为模板来催化核苷酸306结合到先导物305上。核苷酸306包括标签种类（“标签”）307。
图4图示了用于利用预加载的标签进行核酸定序的过程400的实施例。阶段A图示了如图3中描述的部件。阶段C示出了被加载到纳米孔中的标签。“被加载的”标签可以是被定位在纳米孔中和/或保持在纳米孔中或附近达可观测时间量的标签，所述可观测时间量例如0.1毫秒（ms）到10000 ms。在一些情况中，预加载的标签在从核苷酸释放之前被加载到纳米孔中。在一些实例中，如果在核苷酸结合事件时标签在被释放之后穿过纳米孔（和/或被纳米孔检测到）的概率合适地高，例如90%到99%，则标签被预加载。
在阶段A处，加标签的核苷酸(四个不同类型:A、T、G或C之一)不与聚合酶相关联。在阶段B处，加标签的核苷酸与聚合酶相关联。在阶段C处，聚合酶对接到纳米孔。标签在对接期间被电动力拉到纳米孔中，所述电动力诸如是在由跨隔膜和/或纳米孔施加的电压所生成的电场存在的情况下生成的力。
相关联的加标签的核苷酸中的一些不是与核酸分子配对的碱基。这些非配对的核苷酸通常在一时间尺度内被聚合酶拒绝，该时间尺度比正确配对的核苷酸保持与聚合酶相关联的时间尺度短。由于非配对的核苷酸仅与聚合酶短暂地相关联，如图4中示出的过程400通常不前进超过阶段D。例如，非配对的核苷酸在阶段B处或在过程进入阶段C之后不久被聚合酶拒绝。
在聚合酶对接到纳米孔之前，纳米孔的电导是大约300皮西门子（300 pS）。在阶段C处，纳米孔的电导为大约60 pS、80 pS、100 pS或120 pS，它们对应于加标签的核苷酸的四个类型之一。聚合酶经受异构化和转磷酸反应以将核苷酸结合到生长的核酸分子中并且释放标签分子。特别地，当标签保持在纳米孔中时，由于标签的不同化学结构而生成唯一电导信号（例如，参见图2中的信号210），从而以电子方式标识所添加的碱基。重复所述循环（即，阶段A到E或者阶段A到F）允许对核酸分子定序。在阶段D处，所释放的标签穿过纳米孔。
在一些情况中，未结合到生长的核酸分子中的加标签的核苷酸也将穿过纳米孔，如图4的阶段F中所看到的。在一些实例中，未被结合的核苷酸可以被纳米孔检测到，但该方法提供了用于至少部分地基于在纳米孔中检测到核苷酸的时间来区分被结合的核苷酸与未被结合的核苷酸的手段。键合到未被结合的核苷酸的标签快速地穿过纳米孔并且在短时间段（例如，小于10ms）内被检测到，而被键合到被结合的核苷酸的标签加载到纳米孔中并且在长时间段（例如，至少10 ms）内被检测到。
两个类型的离子流可以通过 PNTMC-法拉第传导和非法拉第传导来驱动。在法拉第传导中，化学反应发生在金属电极的表面处。法拉第电流是通过电极处的一些化学物质的还原或氧化而生成的电流。在非法拉第传导中，没有化学反应发生在金属的表面处。金属电极与电解液的薄膜之间的双层电容上改变的电位驱动离子流。
由法拉第传导导致的离子流具有许多缺点。因为电极中的金属随着离子电流流过PNTMC而被消耗并且耗尽，所以电极的操作寿命是受限的，如下面将更详细地描述的。
图5A图示了在法拉第传导期间的小信号电路模型的实施例。PNTMC和WE被表示为小信号电路模型中的简单电阻器。图5B图示了在法拉第传导情况下PNTMC的不同状态。离子电流流动i(t)具有五个状态：在开放的纳米孔通道（未示出）的情况下的最高电流状态，以及与键合到PNTMC的活性位点的核苷酸的四个不同类型中的每个类型对应的四个较低电流状态。正电流流动i(t)描述了电子进入VCE，RE节点并且离开VWE节点。阴离子（例如，Cl-）离开CE，流过主体电解液，经由PNTMC穿过脂质双分子层，并且继续通过电解液的薄膜并且与WE的金属组合。
例如，针对具有银金属（Ag）的电极，化学反应是：
方程1。
如上面在方程1中所示，针对穿过PNTMC的每个氯阴离子（Cl-），金属银的原子被转换成不溶性盐，氯化银（AgCl）。在一些情况中，银在数分钟的操作内被耗尽。
为了避免金属电极的耗尽，可以通过施加负电压达类似的持续时间来逆转离子电流流动的方向，使得氯化银（AgCl）被转换回银金属。然而，以该方式的再充电或刷新使得银在金属电极的表面上被再沉积为毛发状的特征，这可能影响总体性能，尤其是具有较小单元几何形状并且因此具有较小电极的芯片中的总体性能。
另一方式是通过如下方式来延迟金属电极的耗尽：施加电压以将聚合酶牵引到纳米孔并且将标签拉过纳米孔或拉到纳米孔附近以用于检测，并且然后关断电压达一时间段，这将使得标签被从纳米孔释放。由于在电压被关断时不存在电流，所以较少的银原子被转换并且金属电极的寿命被延长。然而，检测时间被相应地减少。
除了金属电极的耗尽之外，法拉第传导还导致单元内的主体电解液的浓度随时间过去而不平衡。例如，在一个电极处存在KCl分子的净增益，但在相对电极处存在KCl分子的净损耗。在一个电极处的这种盐浓度积累和在相对电极处的盐耗尽在所述单元内产生不合期望的渗透压。
通过PNTMC的替代类型的离子流经由非法拉第传导。在非法拉第传导中，没有化学反应（化学物质的还原或氧化）发生在金属的表面处。跨金属电极与电解液的薄膜之间的双层电容的改变的电位驱动离子流。
针对非法拉第传导，金属电极可以由耐腐蚀和氧化的金属制成。例如，诸如铂或金之类的贵金属难以氧化，并且甚至当它们氧化时，该过程也是容易逆转的。当将小电位（例如，相对于VCE小于+/- 1 V）施加于电解液中的铂/金时，除初始电容性瞬变现象之外，没有离子电流流动。这允许从金属遂穿到氧化还原（还原-氧化）活性种类中的电子的测量，该氧化还原活性种类被混合到电极中。在电解液中没有氧化还原活性种类（诸如铁氰化物或亚铁氰化物）的情况下，没有稳定状态的离子（或者电子或空穴）电流流过金属-液体界面。不管铂/金与电解液之间的化学（即，键合）反应的缺乏，响应于所施加的电位，因为液体-金属界面处的离子耗尽区的增长和收缩而存在电解液中离子的暂时物理位移。该离子耗尽区在电化学用语中被称为 “双层”。使用电气工程模型，形成平行板电容器，其中金属是一个板，耗尽区为电介质并且液体中离子的弥漫分布是另一个板。
图6图示了被配置用于非法拉第和电容性耦合的测量的基于纳米孔的定序芯片中的单元的实施例。脂质双分子层602形成于单元的表面之上。包含可溶性蛋白质纳米孔跨膜分子复合物（PNTMC）和感兴趣的分析物的电解液614被直接放置到单元的表面上。单个PNTMC 604通过电穿孔而被插入到脂质双分子层602中。阵列中的个体脂质双分子层没有化学或电气地彼此连接。因此，阵列中的每个单元是独立的定序机器，其产生对与PNTMC相关联的单个聚合物分子而言唯一的数据。该单元包括用于进行非法拉第和电容性耦合的测量的模拟测量电路612。测量结果被转换成数字信息并且传输离开该单元。在一些实施例中，传输数据速率大约为每秒数吉比特。在一些实施例中，现场可编程门阵列（FPGA）或专用集成电路（ASIC）接收所传输的数据，处理该数据，并且将该数据转发到计算机。
继续参考图6，模拟测量电路612连接到被电解液的薄膜608所覆盖的金属电极610。电解液的薄膜608通过离子不可渗透脂质双分子层602与主体电解液614隔离。PNTMC604穿过脂质双分子层602并且提供用于从主体液体到金属电极610的离子流动的唯一路径。金属电极610也被称为工作电极（WE）。针对非法拉第传导，金属电极610可以由耐腐蚀和氧化的金属制成，例如铂、金和石墨。金属电极610可以是海绵状电极，如下面将更详细地描述的。单元还包括对电极/参考电极（CE/RE）616，其是电化学电位传感器。
图7图示了针对非法拉第传导的小信号电路模型的实施例。PNTMC被表示为小信号电路模型中的简单电阻器702。双层电容被表示为小信号电路模型中的电容器704。在一些实施例中，图7中的V1被设置成距地的增量电压，例如500 mV，而V2被设置成V1加上所施加的信号，例如所施加的从10Hz到1kHz的AC信号。
在一些实施例中，所施加的信号是AC信号。在一个极性处，所施加的AC信号将聚合酶牵引到纳米孔并且将标签牵引过纳米孔或牵引到纳米孔附近以用于检测。当所施加的AC信号的极性逆转时，标签被从纳米孔释放，并且电极被再充电/刷新以使得没有对金属电极进行电化学改变。随着AC信号重复地改变极性，标签的与加标签的核苷酸相关联的部分被引导到纳米孔中并且被引导离开纳米孔达多次。单个标签的该重复性加载和排出允许该标签被多次读取。多个读数可以实现对误差（诸如与标签穿入和/或穿出纳米孔相关联的误差）的纠正。
在一些实施例中，至少部分地基于加标签的核苷酸与聚合酶相关联的时间段来选取AC信号的频率。AC信号的频率应当允许与聚合酶相关联的加标签的核苷酸被至少一次牵引且加载到纳米孔中达充足的时间长度以使得该标签可以被检测到；否则，标签中的与聚合酶相关联的一些标签不能被系统检测到。换言之，采样应当处于比事件序列发生的速率更快的速率，使得没有事件被错过。
继续参考图6，在脂质双分子层602形成之前，主体电解液614与工作电极610直接接触，因此在电解液与工作电极之间产生短路。图8A和图8B图示了双层的电容性响应的实施例。所述图图示了在电解液与工作电极之间短路的情况下双层的属性。在该示例中，电解液包含0.5 M乙酸钾和10mM KCl。对电极616包括AgCl。工作电极610是具有电镀铂的铂电极。水粘度防止容易响应于所施加的场的离子流动；这被显示为双层电容性响应中的串联电阻。该电阻限制如图8A中所示的峰值电流。可以在响应的衰减中看出RC电化学连接的串联性质，响应的衰减由RC时间常数表征。在图8B中，电流被示出下降到exp (-25) = 13.8pA，低于系统的检测极限。这展示了分流电阻（从电气视角）和法拉第电流（从电化学视角）二者的缺乏。
工作电极610被配置成将针对给定体积的其表面积最大化。随着表面积增加，该双层的电容增加，并且可以在电容器被充电之前利用相同施加的电位使较大量的离子移位。参考图7，阻抗C双层=
Figure DEST_PATH_IMAGE002
，其中f=频率并且C=C双层。通过使得f、C或f和C二者更大，电容器的阻抗变得相对于RPNTMC非常小，并且要被测量的电流变得更大。因为小信号模型的阻抗由RPNTMC支配，所以测量到的电流可以更好地区分五个状态：在开放的纳米孔通道的情况下的最高电流状态，以及与键合到PNTMC的活性位点中的核苷酸的四个不同类型中的每个对应的四个较低电流状态。
例如，可以通过使得电极成“海绵状”而增加工作电极的表面积。在一些实施例中，在存在清洁剂的情况下，可以通过将铂金属电镀到5微米直径的光滑铂电极上来增强双层到主体液体的电容。清洁剂在铂金属中产生纳米级空隙空间，使得它成“海绵状”。铂海绵吸收电解液并且产生大有效表面积（例如，电极自上而下面积的每平方微米33 pF）。使双层表面积最大化产生“DC阻挡”电容器，由此双层上的电压达到稳定状态并且在操作期间几乎不改变。串联PNTMC电阻（图7中的RPNTMC）和双层电容（图7中的C双层）形成低频零，其充当高通滤波器。在一个示例中，RPNTMC大约10千兆欧姆，C双层 大约800pF，导致大约10千兆欧姆 * 大约800pF = 大约8秒的时间常数。对在100 Hz处的测量进行斩波，然后拒绝DC漂移并且使测量到的标签中的低频信息内容衰减到以前的1/1000。
在没有任何标签存在的情况下，PNTMC的表现与阿尔法溶血素蛋白质纳米孔类似。溶血素纳米孔具有根据方波驱动的占空比来改变其偏置的整流特性。不同于法拉第传导情况，施加到电极的绝对电压不与施加到纳米孔的电压相同：双层上的电压使施加到纳米孔的电位偏置，并且该偏置与占空比一起改变。
图9A和9B图示了在非法拉第AC调制情况下的。在该示例中，所施加的信号是处于5Hz的具有50%占空比的200 mV峰到峰方波。电解液包含0.5 M乙酸钾和10mM KCl。对电极616包括AgCl。工作电极610是具有电镀铂的铂电极。
图9A示出了当具有正极性的200 mV被施加到纳米孔时的启动瞬变现象，指示在直接施加200 mV的情况下的开放通道电流近似为70 pA。图9A示出了稳定状态在大约20秒之后达到。在图9B中，可以观察到双层电容器上的电压的衰减速率。衰减速率由双层电容和纳米孔负载电阻的大小确定。
图10图示了处于稳定状态的峰值正电流根据占空比和所施加的电压而变化。曲线1010示出了当所施加的电压为200 mV峰到峰方波时相对不同的占空比绘制的以安培（A）为单位的稳定状态峰值电流。曲线1020示出了当所施加的电压为100 mV峰到峰方波时相对不同的占空比绘制的稳定状态峰值电流（以A为单位）。在该示例中，电解液包含0.5 M乙酸钾和10mM KCl。对电极616包括AgCl。工作电极610是具有电镀铂的铂电极。由于溶血素纳米孔具有整流特性（或是非欧姆的），与施加正极性电压时相比，要求更大量值的负极性电压来传递相同量值的电流。峰值正电流随着占空比增加而下降。占空比越低，通过双层电容施加到纳米孔的正电压就越高。
图11图示了与图10的数据匹配的仿真模型的实施例。该仿真被构造以估计纳米孔上的实际电压，该实际电压由于与纳米孔串联连接的双层电容器而不与施加到工作电极的电压相同。在非法拉第情况中不能直接测量该电压。乙酸钾中的非线性被假定与1M氯化钾非线性成正比。图12A和12B图示了当所施加的信号具有50%占空比时的仿真结果。在图12B中，由于溶血素纳米孔的整流特性，衰减的斜坡对于正电流比负电流而言更陡峭，该溶血素纳米孔被利用图11中的多项式方程B1和B2建模。
图13A图示了当所施加的信号具有25%占空比时的测量电流。图13B图示了当所施加的信号具有25%占空比时的仿真电流。这些图图示了在25%的较低占空比的情况下，通过纳米孔的正电流的量值（43pA）比通过纳米孔的负电流的量值（-13 pA）大得多。为了实现在稳定状态下没有分流电阻（没有法拉第电流），在一个震荡周期内通过所述双层的正和负电荷的总和应当为零。当i = dQ/dt，其中i=电流并且Q=电荷时，在电流对时间的图形中，电荷为曲线以下的面积。例如，如果在正极性的电流对时间曲线图的曲线以下的面积（图13B的面积1302）与在负极性的电流对时间曲线图的曲线以下的面积（图13B的面积1304）粗略相同，则在一个震荡周期内通过所述双层的正和负电荷的总和接近零。
图14A图示了当所施加的信号具有50%占空比时施加到纳米孔的电压对时间。图14B图示了当所施加的信号具有25%占空比时施加到纳米孔的电压对时间。在图14B中的较低占空比的情况下，施加到纳米孔的电压较高，该电压以较高的效力朝着纳米孔牵引聚合酶和标签。在图14A中的较长占空比的情况下，当核苷酸特有标签就位时，较多时间花费在读取和检测标签上。
图15图示了用于标识分子的过程的实施例。在1502处，通过在第一时段期间向电极对（例如，工作电极和对/参考电极）施加第一电压信号而将分子牵引到纳米孔，其中第一电压信号引起通过纳米孔的第一离子电流，第一离子电流指示接近纳米孔的分子的一部分（例如，加标签的核苷酸）的属性。例如，四个类型的加标签的核苷酸具有不同的属性并且当特定类型的加标签的核苷酸被牵引到纳米孔中时，指示所述属性的离子电流流过纳米孔。
在1504处，通过在第二时段期间向电极对施加第二电压信号而从纳米孔释放分子，其中第二电压信号引起通过纳米孔的第二离子电流。
在1506处，至少部分地基于包括第一离子电流和第二离子电流的通过纳米孔的净离子电流来确定第一时段和第二时段。例如，第一时段和第二时段可以被确定成使得净离子电流减小。在一些实施例中，通过将第二电压信号设置成关断来减小净离子电流。当第二电压信号被关断时，第二离子电流变成零并且金属电极的耗尽被延迟，如上面所解释的。在一些实施例中，通过将第二电压信号设置成具有与第一电压信号相对的极性的信号来减小净离子电流。例如，第一电压信号与第二电压信号之间的交替产生AC信号。第二离子电流抵消第一离子电流，因此减小通过纳米孔的净离子电流。如图10中所示，电流根据占空比和所施加的电压而变化。因此，占空比（即，第一时段和第二时段）可以被调整成使得在第一离子电流的曲线以下的面积与在第二离子电流的曲线以下的面积基本上相同，以使得在一个震荡周期（即，第一时段和第二时段）内通过所述双层的正和负电荷的总和接近于零。
图16图示了基于纳米孔的定序芯片的单元中的电路1600的实施例。如上面所提及的，当标签保持在纳米孔1602中时，由于标签的不同化学结构而生成唯一电导信号（例如，参见图2中的信号210），从而以电子方式标识所添加的碱基。图16中的电路在测量电流流动时维持跨纳米孔1602的恒定电压。特别地，该电路包括运算放大器1604和通过设备1606，运算放大器1604和通过设备1606维持跨纳米孔1602的恒定电压等于Va或Vb。流过纳米孔1602的电流在电容器ncap 1608处被积分，并且由模数（ADC）转换器1610测量。
然而，电路1600具有许多缺点。缺点之一是电路1600仅测量单向电流流动。另一缺点是电路1600中的运算放大器1604可能引入许多性能问题。例如，运算放大器1604的偏移电压和温度漂移可能使得跨纳米孔1602施加的实际电压在不同单元之间不同。跨纳米孔1602施加的实际电压可能漂移高于或低于期望值数十毫伏，从而引起显著的测量不准确性。另外，运算放大器噪声可能引起附加的检测误差。另一缺点是电路的用于在进行电流流动测量时维持跨纳米孔的恒定电压的部分是面积加强的（area-intensive）。例如，运算放大器1604在单元中比其它部件占据显著更多的空间。随着基于纳米孔的定序芯片被缩放成包括越来越多的单元，由运算放大器占据的面积可能增加到难达到的大小。不幸的是，在具有大型阵列的基于纳米孔的定序芯片中缩小运算放大器的大小可能引起性能问题。例如，其可能更进一步加剧单元中的偏移和噪声问题。
图17图示了基于纳米孔的定序芯片的单元中的电路1700的实施例，其中跨纳米孔施加的电压可以被配置成在纳米孔处于特定可检测状态中的时间段内变化。纳米孔的可能状态之一是当附连标签的聚磷酸盐不存在于纳米孔的桶状体时的开放通道状态。纳米孔的其它四个可能状态与当四个不同类型的附连标签的聚磷酸盐核苷酸（A、T、G或C）被保持在纳米孔的桶状体中时的状态对应。纳米孔的又一可能状态在隔膜破裂时。图18A和18B图示了基于纳米孔的定序芯片的单元中的电路（1800和1801）的附加实施例，其中跨纳米孔施加的电压可以被配置成在纳米孔处于特定可检测状态中的时间段内变化。在上面的电路中，不再需要运算放大器。
图17示出了被插入到隔膜1712中的纳米孔1702，并且纳米孔1702和隔膜1712位于单元工作电极1714与对电极1716之间，使得跨纳米孔1702施加电压。在一些实施例中，通过设备1706维持跨纳米孔1702的恒定电压等于Va或Vb。流过纳米孔1702的电流在电容器ncap1708处被积分并且由模数（ADC）转换器1710测量。纳米孔1702也与主体液体/电解液1718接触。注意，与图1中的纳米孔和隔膜相比，纳米孔1702和隔膜1712被颠倒地牵引。在下文中，单元意图至少包括隔膜、纳米孔、工作单元电极和相关联的电路。在一些实施例中，对电极在多个单元之间被共享，并且因此也被称为公用电极。公用电极可以被配置成向与测量单元中的纳米孔接触的主体液体施加公用电位。公用电位和公用电极对所有测量单元而言是公用的。在每个测量单元内存在工作单元电极；与公用电极相比，工作单元电极1714可配置成施加不同电位，该不同电位独立于其它测量单元中的工作单元电极。
在图18A和18B中，代替示出插入在隔膜中的纳米孔和围绕纳米孔的液体，示出了表示纳米孔和隔膜的电气属性的电气模型1802。电气模型1802包括对与隔膜相关联的电容（C隔膜）进行建模的电容器1806和对与处于不同状态（例如，开放通道状态或与使不同类型的标签/分子处于纳米孔内部所对应的状态）中的纳米孔相关联的电阻进行建模的电阻器1804。与工作电极相关联的电容可以被称为双层电容（Cdl）。在图18A和18B中注意，相应电路可能不需要在芯片上制造的额外电容器（例如，图16中的ncap 1608），从而促使基于纳米孔的定序芯片在大小方面的减小。
图19图示了用于分析纳米孔内部的分子的过程1900的实施例，其中纳米孔被插入在隔膜中。过程1900可以使用图17、18A或18B中示出的电路来执行。图20图示了当过程1900被执行且重复三次时跨纳米孔施加的电压对时间的曲线图的实施例。如下面将更详细地描述的，跨纳米孔施加的电压不保持恒定。相反，跨纳米孔施加的电压随时间过去而改变。电压衰减的速率（即，跨纳米孔施加的电压对时间曲线图的斜坡的陡峭度）取决于单元电阻（例如，图18A中的电阻器1804的电阻）。更特别地，因为与处于不同状态（例如，开放通道状态、与使不同类型的标签/分子处于纳米孔内部所对应的状态以及当隔膜破裂时的状态）中的纳米孔相关联的电阻由于分子/标签的不同化学结构而不同，所以电压衰减的不同的对应速率可以被观察到并且因此可以用来标识纳米孔的不同状态。
参考图19和图18A，在过程1900的1902处，通过将纳米孔耦合到电压源而跨纳米孔施加电压。例如，如图18A中所示，当开关S1 1808闭合时向单元工作电极施加电压Vpre1810。如图20中所示，跨纳米孔施加的初始电压是Vpre – V液体，其中V液体是与纳米孔接触的主体液体的电压。随着电压源连接到工作电极，与隔膜相关联的电容器被充电并且能量被存储在跨隔膜的电场中。
在过程1900的1904处，通过将纳米孔和隔膜从电压源解耦合而对与隔膜相关联的电容器（电容器1806）放电，并且由此使存储在跨隔膜的电场中的能量消散。例如，如图18A中所示，当开关S1 1808断开时，电压源断开连接。在开关S1 1808断开时，跨纳米孔的电压开始指数式衰减，如图20中所示。指数式衰减具有RC时间常数τ = RC，其中R是与纳米孔相关联的电阻（电阻器1804）并且C是与R并联的与隔膜相关联的电容（电容器1806）。
在过程1900的1906处，确定跨纳米孔施加的电压的衰减的速率。电压衰减的速率是跨纳米孔施加的电压对时间曲线的斜坡的陡峭度，如图20中所示。电压衰减的速率可以以不同的方式来确定。
在一些实施例中，电压衰减的速率通过测量在固定时间间隔期间发生的电压衰减来确定。例如，首先在时间t1由ADC 1812测量在工作电极处施加的电压，并且然后在时间t2再次由ADC 1812测量该电压。电压差ΔV施加在跨纳米孔的电压对时间曲线的斜坡较陡峭时较大，并且电压差ΔV施加在电压曲线的斜坡较不陡峭时较小。因此，ΔV施加可以被用作用于确定跨纳米孔施加的电压的衰减的速率的度量。在一些实施例中，为了增加电压衰减的速率的测量的准确性，可以以固定间隔测量该电压附加次数。例如，可以在t3、t4等测量所述电压，并且在多个时间间隔期间的ΔV施加的多个测量结果可以被联合用作用于确定跨纳米孔施加的电压的衰减的速率的度量。在一些实施例中，为了增加电压衰减的速率的测量的准确性，可以使用相关双采样（CDS）。
在一些实施例中，电压衰减的速率通过测量电压衰减的所选量所需要的持续时间来确定。在一些实施例中，可以测量电压从固定电压V1下降到第二固定电压V2所需要的时间。所需要的时间在电压曲线的斜坡较陡峭时较小，并且所需要的时间在电压曲线的斜坡较不陡峭时较大。因此，测量到的所需要的时间可以被用作用于确定跨纳米孔施加的电压的衰减的速率的度量。
在过程1900的1908处，基于所确定的电压衰减的速率来确定纳米孔的状态。纳米孔的可能状态之一是开放通道状态，在开放通道状态期间附连标签的聚磷酸盐不存在于纳米孔的桶状体。纳米孔的其它可能状态与不同类型的分子保持在纳米孔的桶状体中时的状态对应。例如，纳米孔的其它四个可能状态与四个不同类型的附连标签的聚磷酸盐核苷酸（A、T、G或C）保持在纳米孔的桶状体中时的状态对应。纳米孔的又一可能状态是在隔膜破裂时。纳米孔的状态可以基于所确定的电压衰减的速率来确定，因为电压衰减的速率取决于单元电阻，即图18A中的电阻器1804的电阻。更特别地，因为与处于不同状态的纳米孔相关联的电阻由于分子/标签的不同化学结构而不同，所以电压衰减的不同对应速率可以被观察到并且因此可以用来标识纳米孔的不同状态。
图21图示了当纳米孔处于不同状态时跨纳米孔施加的电压对时间的曲线图的实施例。曲线2102示出了在开放通道状态期间电压衰减的速率。在一些实施例中，与处于开放通道状态的纳米孔相关联的电阻在100M欧姆到20 G欧姆的范围中。曲线2104、2106、2108和2110示出了与在四个不同类型的附连标签的聚磷酸盐核苷酸（A、T、G或C）保持在纳米孔的桶状体中时的四个捕捉状态对应的电压衰减的不同速率。在一些实施例中，与处于捕捉状态的纳米孔相关联的电阻在200 M欧姆到40 G欧姆的范围内。注意，每个曲线图的斜坡可与彼此区分开。
在过程1900的1910处，确定是否重复过程1900。例如，可以多次重复该过程以检测纳米孔的每个状态。如果该过程没有被重复，则过程1900终止；否则，过程再次在1902处重新开始。在1902处，通过连接到电压源而跨纳米孔重新坚持电压。例如，如图18A中所示，当开关S1 1808闭合时跨纳米孔施加电压Vpre 1810。如图20中所示，所施加的电压2002跳回到Vpre水平。随着过程1900被多次重复，随时间过去而跨纳米孔施加锯齿状电压波形。图20还图示了推断曲线2004，推断曲线2004示出随时间过去的RC电压衰减使电压Vpre 1810未被重新坚持。
如上面所示，将跨纳米孔施加的电压配置成在纳米孔处于特定可检测状态中的时间段内变化具有许多优点。优点之一是单元电路中在芯片上另外制造的运算放大器、通过设备和电容器（例如，图16中的ncap 1608）的消除显著减小了基于纳米孔的定序芯片中单个单元的占用面积，从而促使基于纳米孔的定序芯片的缩放以包括越来越多单元（例如，在基于纳米孔的定序芯片中具有数百万个单元）。与纳米孔并联的电容包括两个部分：与隔膜相关联的电容和与集成芯片（IC）相关联的电容。由于隔膜的薄性质，仅与隔膜相关联的电容可以足以产生所需要的RC时间常数而不需要附加的芯片上电容，从而允许单元大小和芯片大小的显著减小。
另一优点是单元的电路没有遭受偏移不准确性，因为在没有任何中间电路的情况下将Vpre直接施加到工作电极。另一优点是由于在测量间隔期间没有开关被断开或闭合，电荷注入的量被最小化。
此外，上面描述的技术使用正电压或负电压同样操作良好。双向测量已示出有助于表征分子复合物。另外，当被驱动通过纳米孔的该类型的离子流经由非法拉第传导时需要双向测量。两个类型的离子流可以通过纳米孔-法拉第传导和非法拉第传导来驱动。在法拉第传导中，化学反应发生在金属电极的表面处。法拉第电流是通过电极处一些化学物质的还原或氧化而生成的电流。非法拉第传导的优点是没有化学反应发生在金属电极的表面处。
图22是图示了基于纳米孔的定序芯片的单元的电路的实施例的电路图，其中该定序芯片包括用于存储测量值的模拟存储器。
在一个方法中，模拟电路值（例如，电压、电流、电阻、电荷、电容、时间等）的纳米孔测量结果可以按照有规律的间隔被捕捉并且转换成数字表示以用于处理。常常，两个测量值彼此相减，以便确定针对该纳米孔是否检测到值得注意的事件。在具有一百万个单元的大的高度并行系统中，输出各个值用于使用处理器以数字方式进行相减可能是耗时的和带宽受限的。在一些实施例中，除了以数字形式输出每一个电路测量结果以便被存储和以数字方式处理，使用模拟部件在不同时间针对不同的测量样本捕捉至少两个测量结果并且将至少两个测量结果相减以便仅以数字方式输出这两个测量结果之间的差值而不是以数字方式输出这两个测量结果二者的绝对值。例如，通过如下方式使两个电路测量结果被两个分离的电容器存储：将该电容器充电/放电到与该测量结果对应的水平，所述测量结果由模数（即ADC）转换器彼此相减，以输出数字差值。在一些情况中，输出差而不是绝对值不仅将节省通信、存储和数字处理资源，而且ADC的模拟存储和差分测量可能一般较不易受注入噪声（例如，来自基底）的影响。
差的量值可以用来标识感兴趣的事件。例如，如果差值大于阈值，则差值的量值用来标识纳米孔已经被穿过（例如，开放纳米孔通道到标签穿过纳米孔），并且如果差值小于阈值，则标识纳米孔的状态保持不变（例如，如果状态差尚未被检测到，则差和相关联的值可以被丢弃）。在一些实施例中，差值可以指示从当AC激励电压源的正相位时的开放纳米孔通道到在AC激励电压源的负相位时保持开放纳米孔通道所导致的值的改变。在一些实施例中，差值可以指示从在AC激励电压源的负相位时的开放纳米孔通道到在AC激励电压源的正相位时标签穿过纳米孔所导致的值的改变。
电路2200包括表示纳米孔和隔膜的电气属性的电气模型2202以及表示工作电极的电气属性的电容器2214。电气模型2202包括对与脂质双分子层相关联的电容（C双分子层）进行建模的电容器2206和对与处于不同状态（例如，开放通道状态或与在纳米孔内部穿过的标签/分子的不同类型对应的状态）的纳米孔相关联的电阻进行建模的电阻器2204。对与工作电极相关联的电容进行建模的电容器2214。与工作电极相关联的电容也被称为双层电容（Cdbl）。
跨2202的电压衰减的速率（例如，跨纳米孔施加的电压对时间的斜坡的陡峭度）取决于纳米孔的电阻（即，R孔 2204）。因为与处于不同状态（例如，开放通道状态，与使不同类型的标签/分子在纳米孔内部所对应的状态，以及当隔膜破裂时的状态）的纳米孔相关联的电阻由于分子/标签的不同化学结构而不同，所以电压衰减的不同的对应速率可以被观察到并且因此可以用来标识纳米孔的不同状态。
针对在不同时间点处测量到的样本，电容器2208和电容器2210均允许跨模型电容器2206和2214的电压被有效地捕捉和存储（例如，电容器2208和电容器2210中的每个有效地“积分”流过纳米孔的电流），从而实际上产生模拟存储器。例如，针对一个样本测量结果的一个电压样本测量结果被存储在电容器2208中并且随后的样本测量结果被存储在电容器2210中。这些存储的值可以被读出并相减以输出电容器2208和电容器2210二者的差值代替（或附加于）绝对值。电容器2208和电容器2210可以存储连续的样本值或不连续的样本值。
开关网络用来控制一个或多个模拟存储器电容器处的测量样本的制备、捕捉和存储。开关2224可以用来将纳米孔和电极与测量电路进行连接和断开连接。例如，在形成双分子层之后闭合开关2224并且在不存在双分子层时开关2224保持断开（例如，由于不存在双分子层时的非常低的阻抗）。当初始化电容器2208以捕捉样本测量结果时，电容器2208被初始预充电。闭合开关2216、开关2218和开关2224，同时断开开关2220和开关2222。此刻，电容器2208被充电到电压源2212的电压水平。然后为了开始捕捉，断开开关2216并且通过有效的模型电阻器2204来消散电容器2208中存储的电荷。电压衰减的速率取决于电阻器2204的值（例如，与纳米孔内部的标签/分子的类型对应的纳米孔的电阻）并且衰减也可以通过断开开关2218而停止以进行捕捉。此刻，电容器2208的所存储的电压/电荷仅经受最低衰减（例如，经受可以被量化和/或补偿的较小电荷泄露）并且该电压/电荷被有效地存储以供稍后使用，而在开关2216和2218保持断开时使用开关2220和2222来确定并在电容器2210中存储另一测量样本。在一些实施例中，存储在电容器2208和电容器2210中的测量结果是连续的测量样本。例如，针对每个随后的样本测量结果，与纳米孔的状态对应的电荷/电压的存储在电容器2208与电容器2210之间切换。在一些实施例中，存储在电容器2208和电容器2210中的测量结果不是连续的测量样本。例如，一旦测量结果被存储在一个模拟存储电容器中，随后的测量样本就在另一模拟存储电容器中被存储和替换直至存储在电容器中的电荷/电压之间的差大于差阈值为止。
可以通过闭合开关2232，使用输出电路来读出电容器2208中存储的电压以允许晶体管2228输出该电压。可以通过闭合开关2230来读出电容器2210中存储的电压以允许晶体管2226输出该电压。可以将所输出的电压值提供给比较电路（例如，比较器、模数转换器等），比较电路使所输出的电压相减。在一些实施例中，仅输出差值而不是与两个不同的测量样本对应的绝对/实际输出电压值。在一些实施例中，差值和与两个不同的测量样本对应的绝对/实际输出电压值被输出。在一些实施例中，如果差值小于阈值，则丢弃且不输出该差值。
电路2200可以仅示出生物芯片的多个单元中的一个单元的电路的一部分。在一些实施例中，以由行和列组成的栅格来组织生物芯片的单元（例如，每列的单元可以输出多个列值）并且基本上同时读出每行的单元。电路2200中示出的输出可以仅表示被读出的生物芯片的一行单元的多个列值的两个列输出。尽管图22中示出的示例示出了被设计成仅存储纳米孔的两个电压值的电路，但是在其它实施例中，图22的示例可以通过利用附加电容器、开关和输出电路而被扩展成允许电路存储纳米孔的任何数目的电压值。图22中示出的开关可以是任何类型的开关。晶体管2226和2228仅是示例并且任何其它类型的输出电路可以用来读出电容器2208和/或2210的电气值。
在示出的示例中，电压源2240是AC电压源。例如，对电极沉浸于双分子层上方的电解液中并且AC非法拉第模式用来将方波电压源调制为Vliq 2240。方波电压源可以使得其对电极的电位在方波的正相位（即，AC电压源信号周期的黑暗时段）期间与另一电极相比处于更高水平处，并且在方波的负相位（即，AC电压源信号周期的明亮时段）处与另一电极相比处于更低水平处。给定该电位差，电容器2208可以在黑暗时段期间被充电并且在明亮时段期间被放电。一般地，在明亮时段期间，分子/标签被附连以穿入纳米孔中，而在黑暗时段期间，分子/标签一般被排斥远离纳米孔（例如，使得纳米孔在黑暗时段期间处于开放通道状态）。因此在一些实施例中，仅在标签附连到纳米孔的明亮时段期间执行标签检测。
通过确定两个不同的测量样本之间的电压差，可以标识黑暗时段与明亮时段之间的过渡（例如，标识差何时大于阈值）。附加地，在明亮时段期间，标签在纳米孔中穿过可能花费可变的时间量。在等待时段期间，在等待纳米孔被穿过时，所获得的电压样本可以保持相对恒定，从而表示纳米孔的开放通道状态，并且所获得的电压样本可能不是感兴趣的直至纳米孔被穿过。通过确定电压样本测量结果之间的差和检测该差何时处于特定阈值范围内，可以检测到纳米孔穿过并且该差的量值可以指示穿过的分子/线的类型。通过利用模拟存储器来确定所述差，可以获得处理和存储效率。在一些情况中，在明亮时段期间的穿过可能非常快地发生并且开放通道纳米孔状态可能在明亮时段期间在检测到穿过状态之前未被检测到/采样到，因为在明亮时段期间在纳米孔的第一采样/测量之前实现穿过状态。为了检测该快速穿过，存储在一个模拟存储电容器中的在黑暗时段期间的开放通道状态的电压测量结果与存储在另一模拟存储电容器中的在随后的明亮时段期间的穿过纳米孔状态的电压测量结果之间的差被利用（例如，差在特定范围内）来检测穿过状态并且该差的量值可以指示穿过的分子/线的类型。
在替代实施例中，用DC电压源代替AC电压源来利用法拉第模式。
图23是图示了用于测量纳米孔的过程的实施例的流程图。可以在图22的电路2200上实现图23的过程。尽管使用图22的电路来描述图23的示例，但是在各种实施例中，不同于图22的电路的其它电路可以实现图23的过程。
因为与纳米孔相关联的电阻根据纳米孔的不同状态（例如，开放通道状态，与使不同类型的标签/分子在纳米孔内部对应的状态，当隔膜破裂时的状态等）由于纳米孔内部的不同的分子/标签而变化，所以跨纳米孔的电压衰减的不同的对应速率可以被观察到并且用来标识纳米孔的不同状态。
在2302处，准备纳米孔测量电路以用于将测量样本存储在第一模拟存储装置中。例如，图22的电路2200被配置成将纳米孔电压测量结果存储在模拟存储器电容器2208中。在一些实施例中，准备纳米孔测量电路包括将一个或多个开关配置成使第一模拟存储电容器充电（或放电）。例如，闭合开关2216（例如，使开关2220断开以不影响电容器2210）以将电容器2208充电（或放电）到Vpre。在一些实施例中，通过将纳米孔耦合到电压源来跨纳米孔施加电压。例如，通过也闭合开关2218（例如，同时还闭合开关2216）来向纳米孔施加电压Vpre2212以对模型电容器2214和2206的有效电容进行充电。随着电压源连接到工作电极，与隔膜相关联的电容器被充电并且能量被存储在跨隔膜的电场中。跨纳米孔施加的该初始电压可以是Vpre–V液体，其中V液体是与纳米孔接触的主体液体的电压，其中V液体可以是AC电压（例如，以Vpre为中心的方波电压源）。在一些实施例中，存在将纳米孔连接到纳米孔测量电路的开关并且该开关在2302中保持闭合。例如，在形成双分子层之后开关2224保持闭合并且在不存在双分子层时开关2224保持断开（例如，由于不存在双分子层时的非常低的阻抗）。
在2304处，在第一模拟存储装置中捕捉下一捕捉的电路测量样本。例如，第一模拟存储电容器被进一步充电或放电以捕捉纳米孔的下一测量样本。例如，纳米孔与电压源解耦合并且第一模拟存储电容器中存储的能量在对电极的AC电压参考的明亮时段期间通过纳米孔的电阻被放电。 在另一示例中，纳米孔与电压源解耦合并且第一模拟存储电容器中存储的能量在对电极的AC电压参考的黑暗时段期间通过纳米孔的电阻被充电。纳米孔的电压的衰减速率或者充电速率与纳米孔的电阻和/或电流相关联，纳米孔的电阻和/或电流指示可以被插入在纳米孔中或从纳米孔移除的分子/标签的状态。给定与每个状态相关联的已知的衰减/充电速率，在设置的时间段之后第一模拟存储电容器的所得到的电荷/能量/电压可以标识纳米孔的该状态。第一模拟存储电容器中存储的能量/电荷/电压可以充当针对对纳米孔的电阻和/或电流的测量结果的替代物。在一些实施例中，断开图22的开关2216以将功率源2212与电容器2208解耦合并且纳米孔的电阻影响电容器2208的放电或充电的速率（例如，由于AC电压参考的相位）。
在2306处，将2304的经捕捉的测量结果存储在第一模拟存储电容器中。例如，通过允许第一模拟存储电容器在设置的时间量内消散，在相同时间量中与较小电阻相比，较大的纳米孔电阻将使较大量的能量/电荷/电压消散。在另一示例中，在AC电压参考的较低电压阶段超过2302中的初始电荷期间以基于纳米孔的电阻的速率对第一模拟存储电容器进行充电。第一模拟存储电容器中存储的能量/电荷/电压可以充当纳米孔的电阻/电流的测量结果的替代物用于标识纳米孔的状态。在一些实施例中，为了保持和停止测量以及存储测量结果，在设置的时间断开开关。例如，断开开关2218以将纳米孔与电容器2208解耦合，从而将测量样本存储在第一模拟存储电容器中。
在2308处，如果适用，则输出所存储的测量结果的差的差值。例如，除了存储在第一存储电容器中的测量电压之外，还提供存储在第二模拟存储电容器的先前存储的测量电压（例如，在2316中存储）以进行相减。如果这是步骤2308的第一次执行实例，则可以不执行步骤2308，因为测量结果尚未被存储在第二模拟存储电容器中。在一些实施例中，提供差值包括闭合一个或多个开关以提供存储测量样本的模拟存储装置的测量结果用于相减。例如，闭合开关2230和/或开关2232以提供图22的电容器2208和/或电容器2210的电压。在一些实施例中，以由行和列组成的栅格来组织生物芯片的单元（例如，每列的单元可以输出多个列值）并且基本上同时读出每行的单元。输出可以仅表示被读出的生物芯片的一行单元的多个列值的一部分。在一些实施例中，针对存储测量结果的电荷/能量/电压的模拟存储电容器的泄露而补偿所存储的（一个或多个）测量结果。例如，模拟存储电容器的电荷可能由于电容器大小的限制而以低速率自然地消散，并且通过如下方式来纠正该泄露：确定电容器的泄露速率以及基于所确定的泄露速率和电容器已经存储测量结果的时间量来向电容器的电压输出添加与可能的泄露量对应的补偿值。在一些实施例中，在提供所存储的（一个或多个）测量结果之后，断开（一个或多个）输出开关。例如，断开开关2230和2232。
在一些实施例中，模拟存储电容器所提供的测量结果用来确定测量结果之间的差。例如，将第一模拟存储电容器的电压输出从第二模拟存储电容器的电压输出减去。在一些实施例中，使用以下各项中的一项或多项将来自模拟存储电容器的所提供的（一个或多个）测量结果彼此相减：数模转换器、比较器和任何其它电路部件。通过使用输出模拟值来确定所述差而不是使用数字微处理器使已经被以数字方式转换且存储的值相减来确定所述差，可以获得数字存储器存储装置和数字计算资源方面的效率。所述差可以用来检测定时和纳米孔的状态改变的程度。例如，虽然纳米孔被周期性地采样，但是纳米孔的状态之间的过渡可能是重要的。在给定针对不同的纳米孔状态过渡改变所期望的已知差值的情况下，为了检测纳米孔的不同状态之间的这些过渡，大于阈值的差测量结果可以指示改变已经发生（例如，从开放通道到标签被插入纳米孔中的状态的纳米孔过渡）并且该改变的差值可以指示纳米孔的确切的新状态。在一些实施例中，所输出的差值被输出作为生物芯片的输出的一部分。所输出的差可以指示两个测量结果之间的值没有改变（例如，改变低于阈值）、由从开放纳米孔通道到标签穿过纳米孔的切换所导致的纳米孔状态的改变、AC参考电压的相位的改变或由从在AC参考电压源的负相位时的开放纳米孔通道到在AC参考电压源的正相位时的标签穿过纳米孔的切换所导致的纳米孔状态的改变。
在一些实施例中，如果所述差低于阈值，则不输出差值。例如，生物芯片可以在它能够输出的数据的量方面受带宽限制，并且为了保持要从生物芯片输出的数据的量，如果差值低于阈值则不输出实际差值，因为纳米孔状态的改变尚未被检测到。在一些实施例中，如果差低于阈值，则代替输出该差的实际值，提供差值低于阈值的指示（例如，纳米孔的状态在明亮时段期间没有改变的指示）。在一些实施例中，除了输出差值之外，还输出模拟存储电容器的所存储的测量结果的值（例如，用来确定差值的电容器2208和电容器2210的所提供的测量结果的数字值）。
在一些实施例中，如果差值低于阈值，则过程返回到2302。例如，代替继续图23的过程以将样本测量结果存储在不同的模拟存储电容器中之间切换，相同的模拟存储电容器被用来存储下一测量样本。如果另一模拟存储电容器正在存储先前的测量样本，这可以减小模拟存储电容器之间的切换时间和/或允许两个不连续的测量样本之间的比较。不连续的测量样本比较可以是可允许的，因为如果纳米孔的状态保持恒定并且AC参考电压源的相位没有改变，则测量值在测量样本之间保持相对恒定。在一些实施例中，在差值低于阈值的情况下，如果第二模拟存储电容器正在存储测量值（例如，在2316中存储的）并且AC参考电压源的相位的改变在2308中尚未被检测到，则过程仅返回到2302。
在2312处，准备纳米孔测量电路以用于将测量样本存储在第二模拟存储装置中。例如，图22的电路2200被配置成将纳米孔电压测量结果存储在模拟存储器电容器2210中。在一些实施例中，准备纳米孔测量电路包括将一个或多个开关配置成对第二模拟存储电容器进行充电（或放电）。例如，闭合开关2220（例如，使开关2216断开以不影响电容器2208）以将电容器2210充电（或放电）到Vpre。在一些实施例中，通过将纳米孔耦合到电压源来跨纳米孔施加电压。例如，通过也闭合开关2222（例如，同时还闭合开关2220）来向纳米孔施加电压Vpre 2212以对模型电容器2214和2206的有效电容进行充电。随着电压源连接到工作电极，与隔膜相关联的电容器被充电并且能量被存储在跨隔膜的电场中。跨纳米孔施加的该初始电压可以是Vpre – V液体，其中V液体是与纳米孔接触的主体液体的电压，其中V液体可以是AC电压（例如，以Vpre为中心的方波电压源）。在一些实施例中，存在将纳米孔连接到纳米孔测量电路的开关并且该开关在2302中保持闭合。例如，在形成双分子层之后开关2224保持闭合并且在不存在双分子层时开关2224保持断开（例如，由于不存在双分子层时的非常低的阻抗）。
在2314处，在第二模拟存储装置中捕捉下一电路测量样本。例如，第二模拟存储电容器被进一步充电或放电以捕捉纳米孔的下一测量样本。例如，纳米孔与电压源解耦合并且第二模拟存储电容器中存储的能量在对电极的AC电压参考的明亮时段期间通过纳米孔的电阻被放电。在另一示例中，纳米孔与电压源解耦合并且第二模拟存储电容器中存储的能量在对电极的AC电压参考的黑暗时段期间通过纳米孔的电阻被充电。纳米孔电压的衰减速率或者电荷与纳米孔的电阻和/或电流相关联，该纳米孔的电阻和/或电流指示可以被插入在纳米孔中或从纳米孔移除的分子/标签的状态。在给定与每个状态相关联的已知的衰减速率/电荷的情况下，在设置的时间段之后第二模拟存储电容器的所得到的电荷/能量/电压可以标识纳米孔的该状态。第二模拟存储电容器中存储的能量/电荷/电压可以充当纳米孔的电阻和/或电流的测量结果的替代物。在一些实施例中，断开图22的开关2220以将功率源2212与电容器2210解耦合并且纳米孔的电阻影响电容器2208的放电或充电的速率（例如，由于AC电压参考的相位）。在一些实施例中，为了捕捉测量样本，在设置的时间断开开关。例如，断开开关2222以将纳米孔与电容器2210解耦合。在一些实施例中，第二模拟存储电容器的所存储的电压是跨有效电容器2214和2206的电压差。在各种实施例中，在2314中断开开关以停止第二模拟存储电容器的消散的所设置的时间量与在2306中断开开关以停止第一模拟存储电容器的消散的所设置的时间量相同。
在2316处，将2314的捕捉到的测量结果存储在第二模拟存储电容器中。例如，通过允许第二模拟存储电容器在所设置的时间量内消散，在相同的时间量中与较小电阻相比，较大的纳米孔电阻将使较小量的能量/电荷/电压消散。在另一示例中，在AC电压参考的较低电压阶段超过2312中的初始电荷期间以基于纳米孔的电阻的速率对第二模拟存储电容器进行充电。第二模拟存储电容器中存储的能量/电荷/电压可以充当纳米孔的电阻/电流的测量结果的替代物用于标识纳米孔的状态。在一些实施例中，为了保持和停止测量以及存储测量结果，在设置的时间断开开关。例如，断开开关2222以将纳米孔与电容器2210解耦合，从而将测量样本存储在第二模拟存储电容器中。
在2318处，如果适用，则输出所存储的测量结果的差的差值。例如，除了第二存储电容器中存储的测量电压之外，还提供存储在第一模拟存储电容器中（例如，在2306中存储的）的先前存储的测量电压以进行相减。在一些实施例中，提供所述差包括闭合一个或多个开关以提供存储测量样本的模拟存储装置的测量结果以被相减。例如，闭合开关2230和/或开关2232以提供图22的电容器2208和/或电容器2210的电压。在一些实施例中，以由行和列组成的栅格来组织生物芯片的单元（例如，每列的单元可以输出多个列值）并且基本上同时读出每行的单元。输出可以仅表示被读出的生物芯片的一行单元的多个列值的一部分。在一些实施例中，针对存储测量结果的电荷/能量/电压的模拟存储电容器的泄露而补偿所存储的（一个或多个）测量结果。例如，模拟存储电容器的电荷可能由于电容器的限制而以低速率自然地消散，并且通过如下方式来纠正该泄露：确定电容器的泄露速率以及基于所确定的泄露速率和电容器已经存储测量结果的时间量来向电容器的电压输出添加与可能的泄露量对应的补偿值。在一些实施例中，在提供所存储的（一个或多个）测量结果之后，断开（一个或多个）输出开关。例如，断开开关2230和2232。
在一些实施例中，模拟存储电容器所提供的测量结果用来确定测量结果之间的差。例如，将第二模拟存储电容器的电压输出从第一模拟存储电容器的电压输出减去。在一些实施例中，使用以下各项中的一项或多项将来自模拟存储电容器的所提供的（一个或多个）测量结果彼此相减：数模转换器、比较器和任何其它电路部件。通过使用输出模拟值来确定所述差而不是使用数字微处理器使已经被以数字方式转换且存储的值相减来确定所述差，可以获得数字存储器存储装置和数字计算资源方面的效率。所述差可以用来检测定时和纳米孔的状态改变的程度。例如，虽然纳米孔被周期性地采样，但是纳米孔的状态之间的过渡可能是重要的。在给定针对不同的纳米孔状态过渡改变所期望的已知差值的情况下，为了检测纳米孔的不同状态之间的这些过渡，大于阈值的差测量结果可以指示改变已经发生（例如，从开放通道到标签被插入纳米孔中的状态的纳米孔过渡）并且该改变的差值可以指示纳米孔的确切的新状态。在一些实施例中，所输出的差值被输出作为生物芯片的输出的一部分。所输出的差可以指示两个测量结果之间的值没有改变（例如，改变低于阈值）、由从开放纳米孔通道到标签穿过纳米孔的切换所导致的纳米孔状态的改变、AC参考电压的相位的改变或由从在AC参考电压源的负相位时的开放纳米孔通道到在AC参考电压源的正相位时的标签穿过纳米孔的切换所导致的纳米孔状态的改变。
在一些实施例中，如果所述差低于阈值，则不输出差值。例如，生物芯片可以在它能够输出的数据的量方面受带宽限制，并且为了保持要从生物芯片输出的数据的量，如果差值低于阈值则不输出实际差值，因为纳米孔状态的改变尚未被检测到。在一些实施例中，如果所述差低于阈值，则代替输出所述差的实际值，提供差值低于阈值的指示（例如，纳米孔的状态在明亮时段期间没有改变的指示）。在一些实施例中，除了输出差值之外，还输出模拟存储电容器的所存储的测量结果的值（例如，用来确定差值的电容器2208和电容器2210的所提供的测量结果的数字值）。
在一些实施例中，如果在2318中差值低于阈值，则过程返回到2312。例如，作为继续图23的过程以将样本测量结果存储在不同的模拟存储电容器中之间进行切换的替代，利用相同的模拟存储电容器来存储下一测量样本。如果另一模拟存储电容器正在存储先前的测量样本，这可以减小模拟存储电容器之间的切换时间和/或允许两个不连续的测量样本之间的比较。不连续的测量样本比较可以是可允许的，因为如果纳米孔的状态保持恒定并且AC参考电压源的相位没有改变，则测量值在测量样本之间保持相对恒定。在一些实施例中，在差值低于阈值的情况下，如果AC参考电压源的相位的改变在2318中尚未被检测到，则过程仅返回到2312。
重复图23的过程直至达到停止标准为止。例如，在预定量的时间之后停止图23的过程和/或已输出一定量的测量样本。在一些实施例中，在要停止纳米孔测量时停止图23的过程。图23的步骤可以以恒定的周期速率发生。例如，期望以恒定的周期速率捕捉纳米孔的测量结果并且以一定的速率来设置图23的步骤以实现期望的恒定的采样速率。例如，步骤2306和/或步骤2316之间的定时处于恒定的时间间隔。
图24是图示了当AC电压源被用作纳米孔的对电极的参考电压时的电路测量结果的图形的图。例如，方形AC电压源被用作图22的电压源2240。图24的图形示出在引入标签之前的图形并且因此该图形未示出纳米孔中的任何标签的插入。纳米孔有效地处于恒定的开放通道状态中。图形2402示出了AC电压源的图形。示出了具有标注的明亮时段和黑暗时段的方波电压源。仅示出了信号的一部分。图形2404示出了跨纳米孔的对应电压。例如，示出了跨图22的有效电容器2206和电阻器2204的电压。电压的“锯齿”形状由在明亮时段和黑暗时段期间与针对测量样本的纳米孔的双分子层相关联的电容的放电（在明亮时段期间）和充电（在黑暗时段期间）导致。每个“锯齿”与所取得的每个测量样本对应。图形2406示出了跨纳米孔的对应电流。例如，用图形表示了跨图22的有效电阻器2204的电流。图形2408示出了跨模拟存储电容器的对应电压。每个“锯齿”与所取得的每个样本测量结果对应。例如，在针对每个测量样本的明亮时段期间，将模拟存储电容器预充电到0.90V，并且该电压/电荷通过纳米孔的电阻消散直至针对下一测量样本的电容器的下一预充电。在该示例中，在针对每个测量样本的黑暗时段期间，首先将模拟存储电容器预充电/消散（重置）到0.90V，并且该电压/电荷以与纳米孔的电阻相关联的速率增加，直至针对下一测量样本的电容器的下一预充电/重置。图形2410示出了预充电/消散信号的对应电压。
图25是图示了用于检测纳米孔的状态并自适应地处理纳米孔状态数据以优化要被输出的数据的系统的实施例的框图。如图25中所示，图25中示出的部件被包括在生物芯片中。生物芯片可以包括图25中示出的任何数目的部件。例如，生物芯片包括多个纳米孔单元、测量电路以及连接到自适应分析器2512的本地事件检测器。生物芯片可以是DNA定序生物芯片。例如，来自缓冲器2514的从生物芯片输出的数据可以被进一步处理以检测DNA中包括的核苷酸的序列。图25中示出的任何部件可以使用以下各项下中任何数目的一项或多项来实现：电路、电路部件、电气部件、电路模块、处理器、比较器、计算模块、存储器、存储装置、微阵列和生物芯片部件。
在一些实施例中，图25中示出的系统用来减少和管理要从纳米孔单元的生物芯片输出的数据。例如，可以由DNA定序生物芯片输出的数据的量可以由生物芯片的最大输出数据速率限制。在生物芯片上有大量单元的情况下，可以潜在地由生物芯片输出的数据的量可以超过生物芯片的最大输出数据速率。在一些实施例中，以动态地减少在要求时要被输出的数据的量的动态方式来管理要被输出的数据的类型和量。例如，给定对数据进行压缩和解压缩的处理成本，可以仅在需要时压缩要被输出的信息，因为要由生物芯片输出的当前数据的量超过阈值。在另一示例中，当在生物芯片的单元上检测到事件时，如果要被输出的相关信息可以稍后在没有信息损耗的情况下输出，则可以丢弃且不输出该信息。在另一示例中，当在生物芯片的单元上检测到事件时，可以丢弃且不输出要被输出的相关信息，即使该信息不能稍后在没有信息损耗的情况下被输出。
纳米孔单元2502连接到测量电路2504。纳米孔单元2502可以是图1的纳米孔单元100、图2的单元200，和/或包括在说明书中描述的任何纳米孔。在一些实施例中，纳米孔单元2502可以被以电子方式建模为图16的1602、图17的1702、图18A和18B的1802和/或图22的2202。
测量电路2504检测纳米孔单元2502的电气测量结果。该电气测量结果可以用来检测纳米孔单元2502的纳米孔的状态。例如，由测量电路2504测量到的电压的改变指示标签是否已经在纳米孔中穿过以及哪个标签已经在纳米孔中穿过。测量电路2504的示例包括图16的1600、图17的1700、图18A的1800、图18B的1801或图22的2200。
本地事件检测器2506从测量电路2504接收检测到的电气测量结果。在一些实施例中，本地事件检测器2506检测来自测量电路2504的电气测量结果是否指示纳米孔状态改变。例如，电气测量值被用来确定插入纳米孔中的标签的类型并且仅可以在标签进入纳米孔时是重要的。如果已知纳米孔的状态没有改变，则实际测量值可能不是重要的。
在一些实施例中，替代从生物芯片输出针对每一个周期性电气测量样本的电气测量值，仅在要求时（例如，在纳米孔到穿过状态的状态改变已被检测到时）输出测量值。如果未检测到特定测量样本揭示状态改变，则可以报告状态尚未改变的指示而不是报告实际测量样本值。在一些实施例中，通过确定从先前测量样本（例如，与纳米孔的开放通道状态对应的所存储的测量样本值）到新的测量样本的电气测量值的差，差的量值可以指示状态改变是否已发生（例如，差大于阈值，在特定范围内等）以及哪个标签已被插入在纳米孔中。在一些实施例中，开放通道纳米孔的期望的基线电气测量结果是确定的/已知的并且用来与新接收的电气测量样本进行比较以确定新的电气测量样本是否指示标签已被插入纳米孔或从纳米孔移除。
在一些实施例中，状态存储器2508存储来自测量电路2504的一个或多个先前接收的电气测量样本。例如，从状态存储器2508取回的先前接收的电气测量样本值被本地事件检测器2506用于确定新接收的电气测量样本值是否指示状态改变。在一些实施例中，状态存储器2508存储与一个或多个纳米孔状态对应的一个或多个参考测量值（例如，与纳米孔的开放通道状态对应的测量值）。
在一些实施例中，状态存储器2508存储纳米孔中的标签的插入是否已经由本地事件检测器2506在参考AC电压源信号周期的当前明亮时段内报告的标识符。例如，一旦与纳米孔中的标签的插入对应的电气测量样本值在参考AC电压源信号周期的相同明亮时段期间被检测到且针对该相同事件被报告一次，在标签仍插入在纳米孔中时获得的随后的电气测量样本可能不需要被再次报告，因为状态改变已经被连同指示插入在纳米孔中的标签的类型的相关联的电气测量值一起被报告。因此，如果所存储的标识符指示标签插入状态已经由本地事件检测器2506在当前参考AC电压源信号周期的当前明亮时段内被报告，则不需要报告也与相同标签插入状态对应的随后接收的电气测量值。该存储的标识符可以在参考AC电压源信号的每一个新周期内被重置。
自适应分析器2512从本地事件检测器2506接收要输出（例如，从生物芯片输出以用于进一步处理/检测）的数据。在一些实施例中，自适应分析器2512从多个本地事件检测器接收数据。例如，每个纳米孔单元的每个本地事件检测器检测并报告每个相应纳米孔单元的状态改变，并且自适应分析器2512从生物芯片的所有本地事件检测器搜集所报告的数据以分析要输出的数据从而尝试减小要被输出的数据的大小（如果需要的话）。在一些实施例中，随着周期性地获得纳米孔单元的电气测量结果，给自适应分析器2512周期性地提供数据。
例如，针对每个周期性测量实例，指示针对生物芯片的每个纳米孔是否已经检测到状态改变的位向量被生成用于输出（例如，该向量的每个位对应于不同的纳米孔单元并且指示标签是否已经被插入在相应的纳米孔中）。连同位向量一起，针对已经被检测到已经改变成标签插入状态的任何纳米孔，选择对应的电气测量样本值（例如，与特定类型的标签对应的值）用于输出。自适应分析器2512将要输出（例如，从生物芯片）的数据放置在缓冲器2514中。
缓冲器2514存储要从生物芯片输出的数据。可以按照数据输出速率持续地从缓冲器2514从生物芯片输出数据。然而，要被输出的所生成的数据的量可以随时间而变化（例如，取决于标签何时被插入在纳米孔中），并且有时可以超过数据输出速率。缓冲器2514存储等待被输出的数据。取决于缓冲器2514中数据的量，自适应分析器2512自适应地尝试减小要放置在缓冲器2514中以用于输出的新数据的大小。例如，如果缓冲器2514相对较空，则自适应分析器2512在将数据放置在缓冲器2514中之前不压缩数据以节省压缩数据所要求的计算资源，而如果缓冲器2514处于阈值填充水平，则自适应分析器2512在将要被输出的数据放置在缓冲器2514中之前压缩数据。在一些实施例中，缓冲器2514基于要被压缩的数据的特性（例如，熵）来自适应地选择压缩技术（例如，压缩算法）和/或压缩设置（例如，压缩表符号）。
在一些实施例中，如果自适应分析器2512不能将数据减小/压缩（例如，使用无损压缩）到期望大小，如果最后将导致没有功能性/信息方面的损失的话，则自适应分析器2512选择性地修改要被输出的数据。例如，在没有消极后果（例如，标签被插入在纳米孔中达多个测量周期）的情况下，报告纳米孔中标签的插入可以被延迟，并且报告标签插入的数据及其相关联的测量数据被丢掉以允许其在下一电气测量样本周期内被报告。这可以通过（由自适应分析器2512）重置状态存储器2508中存储的指示符来实现，所述指示符指示是否已在当前参考AC电压源信号周期的当前明亮时段内报告标签插入状态测量值——从而允许在相同明亮时段期间报告纳米孔的下一测量样本值，因为指示标签插入状态的先前测量样本值先前已被报告且已被自适应分析器2512丢掉。在一些实施例中，自适应分析器2512丢掉要被报告的数据的一部分（例如，随机选择的部分，使用有损压缩等），以便满足要被输出的数据的期望大小/带宽。
在替代实施例中，图25中示出的一个或多个部件可以被包括在与生物芯片分离的一个或多个其它芯片中。例如，生物芯片包括纳米孔单元2502并且与生物芯片通信的单独的同伴芯片包括图25中示出的其它部件中的一个或多个。
图26是图示了用于报告纳米孔状态数据的过程的实施例的流程图。可以在图25的本地事件检测器2506上实现图26的过程。例如，在生物芯片的纳米孔单元的多个本地事件检测器中的每个上实现图26的过程。
在2602处，接收纳米孔的电气测量样本数据。例如，接收与纳米孔的电阻对应的电压测量值。在一些实施例中，电气测量样本数据包括从图25的测量电路2504接收的电气测量样本值（例如，数值）。所接收的电气测量数据可以对应于所接收的周期性测量样本中的一个测量样本。在一些实施例中，电气测量样本数据是模拟存储电容器（例如，图22的模拟存储电容器）中存储的电荷/电压量的值。在一些实施例中，电气测量样本数据是在图23的2308或2318中提供的差值。电气测量样本的示例包括以下各项中的一项或多项：电压值、电流值、电阻值、电荷量值、电容值或时间值。
在2604处，确定所接收的电气测量数据是否与纳米孔状态的改变（例如，去往穿过状态的状态改变，来自先前检测到的状态的改变等）对应。例如，分析所接收的电气测量样本数据以确定所接收的电气测量数据是否与纳米孔状态的改变对应。在一些实施例中，确定所接收的电气测量数据是否与纳米孔状态的改变对应包括将所接收的电气测量数据与先前接收的电气测量数据进行比较。例如，先前接收的电气测量值与在2604中接收的电气测量值之间的差被计算并被用来确定该差值是否指示纳米孔状态改变（例如，差在预定义范围内，大于最小阈值（例如，不是由于较小变化/噪声），小于最大阈值（例如，不是由于明亮时段与黑暗时段之间的改变）等）。在一些实施例中，所接收的电气测量数据是先前的电气测量数据样本与随后捕捉的电气测量数据样本之间的差。在一些实施例中，确定所接收的电气测量数据是否与纳米孔状态的改变对应包括：将所接收的电气测量数据与参考电气测量数据进行比较。例如，将与开放通道纳米孔状态对应的参考电气测量数据（例如，预定义的或先前接收的测量数据样本）与所接收的电气测量数据进行比较以确定该电气测量数据是否与去往标签穿过状态的纳米孔状态的改变对应。
在一些实施例中，确定所接收的电气测量数据是否与纳米孔状态的改变对应包括：确定所接收的电气测量数据是否与穿过状态对应。例如，在参考AC电压源信号周期的明亮时段期间的穿过状态是感兴趣的并且期望被检测以将DNA定序。在一些实施例中，仅在参考AC电压源信号周期的明亮时段期间的纳米孔状态改变被配置成被检测到。例如，在黑暗时段期间，状态改变标识符和/或电气测量样本值不由本地事件检测器输出。在一些实施例中，如果所接收的电气测量数据与参考AC电压源信号的当前周期的黑暗时段对应，则不执行纳米孔状态改变检测。例如，在黑暗时段期间自动地确定纳米孔状态改变尚未被检测到。
在一些实施例中，确定所接收的电气测量数据是否与纳米孔的状态改变对应包括：确定新的纳米孔状态是否被维持。例如，一旦标签在AC电压源信号周期的明亮时段期间被插入纳米孔中，就在特定采样条件下（例如，当明亮/黑暗AC电压源信号的电气调制与生物事件的速度相比更快时）期望该标签停留在纳米孔内部直至AC电压源信号周期的黑暗时段为止。在该示例中，如果纳米孔的状态在明亮时段的结束之前的单个明亮时段期间从开放通道状态改变成穿过状态然后返回到开放通道状态，则统计上非代表性事件可能发生（例如，检测到穿过状态可能是因为信号噪声或标签没有恰当地穿过）。因此当在当前明亮时段结束之前检测到纳米孔状态从穿过状态到开放通道状态的改变时，可以基于采样条件来报告或不报告该穿过状态改变。例如，在当前明亮时段内早期检测到的去往穿过状态的纳米孔状态改变可以被丢掉/被阻止被进一步处理和/或在特定采样条件下从生物芯片输出。
如果在2604处确定所接收的电气测量数据不与纳米孔状态的改变对应，则过程前进到2608。如果在2604处确定所接收的电气测量数据与纳米孔状态中的改变对应，则在2606处确定是否先前已经在当前AC电压源信号周期的当前明亮时段内报告了与纳米孔的检测到的穿过状态对应的所接收的电气测量样本数据的电气测量样本值。例如，与相同穿过状态对应的电气测量样本值仅被报告一次而不是每当获得标签穿过纳米孔的测量样本时进行报告，以避免报告重复信息（例如，每个单标签穿过时间，仅要报告测量值一次）。在一些实施例中，所存储的报告状态标识符（例如，图25的状态存储器2508中存储的）跟踪与穿过状态对应的电气测量值是否已经在纳米孔单元的参考AC电压源信号的当前周期的当前明亮时段内被报告（例如，报告给自适应分析器2512）。在一些实施例中，在2608处，获得所存储的报告状态标识符，用以确定报告状态标识符是否指示与检测到的纳米孔的穿过状态对应的电气测量样本值已经被报告。如果报告状态标识符指示先前的电气测量样本值已经被报告，则可能不需要报告与相同的穿过纳米孔状态对应的随后的电气测量样本值。该存储的报告状态标识符可以在参考AC电压源信号的每一个新周期内被重置。在一些实施例中，如果先前报告的电气测量值被丢弃而未被输出以使报告穿过纳米孔状态的电气测量值延迟，则所存储的报告状态标识符被重置以允许针对相同的穿过纳米孔状态的电气测量值的第二报告。
在2608处，报告所接收的电气测量数据是否与纳米孔的状态改变对应的指示。例如，针对所接收的测量样本数据，在参考AC电压源信号周期的明亮时段期间指示所接收的测量数据是否指示穿过纳米孔状态的二进制位被报告（例如，提供给自适应分析器2512）。在该示例中，如果所接收的电气测量数据与纳米孔穿过状态对应，则报告值“1”，并且否则报告值“0”。在一些实施例中，如果所接收的电气测量数据不与纳米孔状态的改变对应，则不报告数据。在一些实施例中，在参考AC电压源信号的周期的黑暗时段期间不报告数据。在一些实施例中，该指示指示所接收的电气测量数据是否与从穿过状态到开放通道状态的状态改变对应。在一些实施例中，该指示的接收者把来自生物芯片的每个纳米孔单元的每个二进制位指示组合在一起以生成单元的纳米孔状态的位阵列（例如，位图、位集合、位串、位向量等）表示。在一些实施例中，该指示指示是否将报告所接收的电气测量样本值（例如，指示与2606的确定对应）。例如，所接收的电气测量样本值仅在如下情况下被报告：检测到在明亮时段期间所接收的电气测量样本值指示穿过纳米孔状态并且针对该穿过纳米孔状态的先前测量值尚未被报告（例如，如由所存储的报告状态指示符指示的）。
如果在2606处确定先前的电气测量样本值先前已经被报告，则在2610处，所接收的电气测量数据的电气测量样本值不被报告（例如，不提供给自适应分析器2512）。如果在2606处确定先前的电气测量样本值先前没有被报告，则在2612处，所接收的电气测量结果的电气测量样本值被报告（例如，提供给自适应分析器2512）。
针对每个接收的测量样本，重复图26的过程。在一些实施例中，仅在双分子层和纳米孔存在于生物芯片的单元中时执行图26的过程。
图27是图示了在参考AC电压源信号的周期期间接收的周期性电气测量样本的示例的图。图形2700示出了方波AC电压源信号2702（例如，图22的电压源2240的信号）的图形表示。示出的信号周期2702包括明亮时段2704（例如，当极性激励标签在纳米孔中穿过时）和黑暗时段2706（例如，当极性激励标签离开纳米孔时）。电气测量样本2711-2722均与电气测量样本对应，该电气测量样本随着每个电气测量样本以周期性间隔被检测到而顺序地被接收（例如，在2602中接收的）。在一些实施例中，电气测量样本与图16的1600、图17的1700、图18A的1800、图18B的1801或图22的2200的纳米孔测量电压输出对应。
测量样本2711-2713与开放通道纳米孔状态对应。当标签变为在纳米孔中穿过时，测量值改变并且被示出为测量样本2714-2716中升高的电压。当尝试检测在纳米孔中穿过的标签的类型时，在纳米孔的穿过状态时检测到测量样本2714-2716可能是感兴趣的。因为当标签穿过时的测量样本值是类似的（例如，测量样本2714-2716的值是类似的），所以仅报告这些值之一可能对检测标签的类型而言是必要的。例如，如果报告测量样本2714的值，则不需要报告样本2715和2716的值。然而，如果测量样本2714被确定成不被输出以减小在特定时间点要被输出的数据的量，则可以稍后在没有在当前明亮时段期间检测标签穿过状态和在纳米孔中穿过的标签的类型的能力方面的损失的情况下报告样本2715或2716的值。因为标签在黑暗时段期间（例如，在样本2717-2722被测量时）被纳米孔排斥，所以黑暗时段的测量样本常常不是感兴趣的并且可能不需要报告。
在示出的示例中，传统上通过报告每一个原始电气测量样本值（例如，针对每个样本报告的表示测量值的8位值），大量输出数据带宽（例如，50 Gb/s）将被要求用于生物芯片（示例输出2730）。然而，通过仅在有意义和必要时报告电气测量值，可以大大减少要被输出的数据的量。针对每个测量样本提供二进制指示（示例输出2732），而不是针对每个样本报告原始电气测量样本值。该二进制指示指示测量样本是否与纳米孔状态改变（例如，指示明亮时段期间的开放通道状态还是穿过状态）对应。在黑暗时段期间，可能不需要提供二进制指示。除了示例输出2732之外，当必要时，还报告实际测量样本值（示例输出2734）。例如，第一次检测到向穿过状态的纳米孔状态改变时，报告对应的测量样本值以允许标识与测量样本值对应的标签。如与传统原始报告（示例输出2730）相比，二进制指示报告（示例输出2732）和选择性测量值报告（示例输出2734）显著减小输出数据带宽要求（例如，从50 GB/s到7.3 GB/s（即，3.1 GB/s + 4.2 Gb/s的组合）的减小）。
图28是图示了用于自适应地分析要被输出的数据的过程的实施例的流程图。可以在图25的自适应分析器2512上实现图28的过程。在一些实施例中，针对要被输出的所接收的每个数据集合重复图28的过程。
在2802处，接收要被输出的数据。所接收的数据可以包括指示如下内容的数据：针对纳米孔单元组中的每个纳米孔单元是否接收到改变的纳米孔状态。例如，在生物芯片上存在多个纳米孔单元，并且针对每个纳米孔单元且针对在取得纳米孔单元的电气测量样本时的每个情况，接收指示纳米孔单元的纳米孔状态的一位标识符。在一些实施例中，接收指示纳米孔单元的纳米孔状态的多位标识符，而不是利用一位标识符。在一些实施例中，以周期性间隔，所有纳米孔的电气测量样本都作为一组被一起获得，并且与每组电气测量结果对应的多个一位标识符被连接在一起以形成位阵列（例如，位图、位集合、位串、位向量等），该位阵列指示纳米孔单元的状态。位阵列的每个元素位置可以与针对每个随后位图的相同纳米孔单元对应，所述每个随后位图针对测量样本的对应随后集合被生成。在一些实施例中，所接收的数据包括在图26的2608和/或2612处报告的数据。例如，针对生物芯片的每个纳米孔单元，由图25的本地事件检测器2506来提供使用图26的过程报告的数据。
在一些实施例中，所接收的数据包括与检测到的纳米孔状态的改变对应的电气测量样本值。例如，如果已经检测到纳米孔的穿过状态并且其对应的电气测量值尚未被报告（例如，如由图25的状态存储器2508中存储的状态报告指示符所指示的），则所接收的数据包括对应电气测量样本值，该对应电气测量样本值可以用来确定插入在纳米孔中的标签的类型。在一些实施例中，与纳米孔对应的一位标识符指示纳米孔的对应电气测量样本值是否将被包括在所接收的数据中。在一些实施例中，所接收的数据包括在图26的2612中报告的测量样本值。
在2804处，确定是否应当减小所接收的数据的大小。例如，生物芯片的输出数据速率是受限的，并且因为已经超过数据预算，所以确定要由生物芯片输出的附加数据的量是否应当减小。减小所接收的数据的大小的一个示例包括压缩数据。然而，通过在不需要时不压缩数据，可以节省压缩和解压缩数据所需要的计算资源的量。在一些实施例中，确定所接收的数据的大小是否应当减小包括：确定保持在缓冲器中的要被输出的数据的量。例如，图25的缓冲器2514存储等待由生物芯片输出的数据并且当输出带宽可用时，从生物芯片输出来自缓冲器的数据并且将该数据从缓冲器移除。在一些实施例中，确定所接收的数据的大小是否应当被减小包括：确定保持在输出缓冲器中的数据的量是否已达到阈值水平/量。如果已达到阈值水平，则确定要被输出的所接收的数据的大小应当减小并且否则确定所接收的数据的大小不需要减小。在一些实施例中，确定所接收的数据的大小是否应当被减小包括：确定将所接收的数据添加到输出缓冲器是否将导致该缓冲器中的数据的量增加超过阈值水平/量。在一些实施例中，确定所接收的数据的大小是否应当被减小包括：确定所接收的数据的大小是否超过阈值，并且如果该大小超过阈值，则所接收的数据要被减小。在一些实施例中，确定所接收的数据的大小是否应当被减小包括：确定所接收的数据是否应当被压缩。
如果在2804处确定所接收的数据要被减小，则在2806处，分析所接收的数据以确定用于该所接收的数据的压缩技术。例如，基于所接收的数据的简档和/或内容在多个技术之中选择压缩技术。在一些实施例中，压缩技术是无损的。例如，当压缩所接收的数据时，要求不修改或丢失该所接收的数据的至少一部分。在一些实施例中，不执行步骤2804。例如，当执行图28的过程时总是执行步骤2806。
在2808处，确定所接收的数据的经压缩的数据大小是否将超过数据预算。例如，确定在应用所选择的压缩技术之后将产生的所接收的数据的大小。确定数据预算是否将被超过可以包括：确定将经压缩的所接收的数据添加到输出缓冲器是否将导致该缓冲器中的数据的量增加超过阈值水平/量。例如，如果添加经压缩的数据将导致缓冲器溢出，则确定数据预算将被超过。在一些实施例中，确定数据预算是否将被超过包括确定经压缩的所接收的数据的大小是否大于阈值。例如，将经压缩的所接收的数据的大小与输出缓冲器中的最大数据大小或剩余容量的量进行比较。
如果在2808处，确定经压缩的数据大小将超过数据预算，则在2810处，修改所接收的数据。在一些实施例中，修改所接收的数据包括对所接收的数据进行过滤。在一些实施例中，修改所接收的数据包括修改经压缩的数据的内容以使与纳米孔的穿过状态对应的电气测量样本值的报告延迟。例如，如果能够针对在纳米孔的穿过状态期间获得的多个电气测量样本中的任何来报告穿过纳米孔状态的电气测量样本值，则电气测量样本之一的电气测量样本值可以被丢掉且不进行报告，因为可以改为报告随后的电气测量样本的电气测量样本值。在一些实施例中，修改所接收的数据包括从所接收的数据移除电气测量样本值，并且指示与穿过纳米孔状态对应的随后的电气测量样本值应当被报告以用于输出。例如，状态报告标识符（例如，状态存储器2508中存储的状态报告标识符）被重置以实现对指示穿过状态的随后的测量样本值的报告，所述状态报告标识符标识是否已经在当前参考AC电压源信号周期的当前明亮时段内报告了纳米孔的穿过状态的电气测量样本值。
在一些实施例中，修改所接收的数据包括选择要被利用的有损压缩技术。例如，如果数据预算已经/将被超过但是测量样本值不能被移除/被延迟以免于输出，则要使用有损压缩技术来压缩所接收的数据以进一步减小其大小。在一些实施例中，丢掉所接收的数据的一部分（例如，以引入随机噪声，以减小数据精度等）。例如，如果（一个或多个）其它修改技术不能将数据减小到不超过数据预算，则选择不输出所接收的数据的随机部分。在一些实施例中，2808中的确定是可选的。例如，当执行图28的过程时总是执行步骤2810。
在2812处，所接收的数据被压缩，不管被修改（例如，在2810处）还是未被修改（例如，在2808中被确定成不超过数据预算）。例如，使用所选择的压缩技术（例如，无损或有损）来压缩数据。
在2814处，得到的所接收的数据，不管被压缩（例如，在2812）还是未被压缩（例如，在2804中被确定成不减小），被放置在输出缓冲器中以被输出。例如，在图25的缓冲器2514中插入数据以用于从生物芯片输出。在替代实施例中，得到的所接收的数据，不管被压缩还是未被压缩，在不被放置在输出缓冲器中的情况下被从生物芯片输出。
图29是图示了用于确定压缩技术的过程的实施例的流程图。可以在图25的自适应分析器2512上实现图29的过程。在一些实施例中，图29的过程被包括在图28的2806中。
在2902处，确定所接收的数据的熵。例如，分析在图28的2802中接收的数据以在符合条件的技术之中为所接收的数据确定最好的数据压缩技术。在一些实施例中，确定熵包括确定要被压缩的所接收的数据的香农熵。确定熵可以包括确定所接收的数据中包括的数据的随机性。熵可以指示所接收的数据的可压缩性和/或最适于压缩所接收的数据的压缩技术的类型（例如，将最多地减小数据的大小的技术）。熵可以指示使用无损压缩技术的所接收的数据的预期可压缩性。在一些实施例中，确定熵包括确定所接收的数据中的相同的连续二进制值的长度的统计度量（例如，连续零的平均长度）。
在2904处，至少部分地基于熵来选择压缩技术。要被用来压缩所接收的数据的压缩技术的最佳类型可以取决于数据的简档和/或内容。例如，使用行程长度编码压缩技术可以最大程度地压缩具有低熵的数据，而使用基于Lempel-Ziv的压缩技术（例如，使用符号字典）可以最大程度地压缩具有高熵的数据。在一些实施例中，在多个可能的压缩技术之中选择使经压缩的数据的大小最大程度最小化的压缩技术。压缩技术的示例可以包括任何压缩算法或数据编码/译码技术。
在2906处，则基于所接收的数据来确定所选择的压缩技术的参数（如果适用的话）。例如，基于所确定的熵和/或所接收的数据的内容来确定压缩技术的参数。在一些实施例中，基于对所接收的数据包括的内容的分析来选择要被包括在压缩字典中一个或多个符号。
在2908处，指示所选择的压缩技术及其确定的参数（如果适用的话）。例如，所选择的压缩技术被指示用于压缩所接收的数据。
图30是图示了用于修改/过滤要被输出的数据的过程的实施例的流程图。可以在图25的自适应分析器2512上实现图30的过程。在一些实施例中，图30的过程被包括在图28的2810中。例如，执行图30的过程来修改要被输出的数据，以在数据预算将被超过的情况下减小其大小。
在3002处，确定所接收的数据是否包括与纳米孔的穿过状态对应的电气测量样本值。
如果在3002处确定所接收的数据包括与纳米孔的穿过状态对应的电气测量样本值，则在3004处确定该电气测量样本值是否与参考AC电压源信号周期的明亮时段的最后的测量样本对应。例如，确定对测量样本值的报告是否能够被延迟直至纳米孔的下一测量样本为止，因为将再次检测/测量纳米孔的穿过状态。
如果在3004处确定电气测量样本值不与最后的测量样本对应，则在3006处过滤/修改所接收的数据以不报告电气测量样本值。例如，把所接收的数据中包括的纳米孔状态的指示符（例如，一位指示符）修改成不指示状态改变和/或穿过状态，和/或把电气测量值从所接收的数据移除。在一些实施例中，经修改的所接收的数据是要从生物芯片输出的数据的版本，而不是输出原始的所接收的数据。
在3008处，把状态报告指示符（例如，指示是否已经在当前AC电压源周期的当前明亮时段内报告了穿过状态的测量样本值）改变成指示测量样本值尚未被报告。这可以允许纳米孔的下一测量样本触发对其电气测量值的报告。在一些实施例中，修改图25的状态存储器2508中存储的状态报告指示符。
如果在3002处确定所接收的数据不包括与纳米孔的穿过状态对应的电气测量样本值，或者如果在3004处确定该电气测量样本值与最后的测量样本对应，则在3010处确定不过滤/修改所接收的数据。例如在图28的2810处，如果所接收的数据不能被修改成使与穿过纳米孔状态对应的电气测量样本值的报告延迟，则不修改该所接收的数据。
图31是图示了用于处置穿过纳米孔多状态检测的过程的实施例的流程图。可以在图25的自适应分析器2512上实现图31的过程。在一些实施例中，在图28的2802之后执行图31的过程。例如，处理所接收的数据以确定纳米孔的较早检测到的穿过状态是否可以被在统计上认为是非代表性的并且不被报告。例如，在某些采样条件下，穿过状态在一个明亮时段内的多个改变可以被在统计上认为是非代表性的。这可以进一步减小要由生物芯片输出的数据的量。例如，替代输出指示穿过状态的数据并且然后稍后输出指示取消穿过状态检测的数据，不反复地报告纳米孔状态改变。
在3102处，检测到所接收的数据指示纳米孔的状态已经在明亮时段的结束之前从穿过状态改变到开放通道状态。一旦标签被在AC电压周期的明亮时段期间插入纳米孔中，就期望在特定采样条件下（例如，当电气调制明亮/黑暗AC信号与生物事件的速度相比较快速时）该标签停留在纳米孔内部直至AC电压周期的明亮时段的结束和黑暗时段的开始为止。如果针对特定采样条件，所报告的纳米孔状态在AC电压源信号的周期的明亮时段的结束之前的单个明亮时段期间从开放通道改变到穿过状态并且然后回到开放通道状态，则向穿过状态的较早检测到的状态改变被确定成是统计上不重要的（例如，穿过状态的较早检测可能是由于噪声）。
在3104处，指示纳米孔的穿过状态的较早所接收的数据被修改成不再指示穿过状态。例如，修改所接收的数据中包括的指示，和/或丢掉/移除较早所接收的数据中包括的对应测量值。这可以减小要从生物芯片输出的数据的量。较早所接收的数据可能处于如下过程中：被使用图28的过程分析、等待被放置在输出缓冲器中（例如，在穿过状态检测误差的情况下等待明亮时段的结束）或被包括在输出缓冲器中（例如，图25的缓冲器2514中）。
在3106处，如果适用，则不输出指示从穿过状态到开放通道状态的纳米孔状态改变的数据。例如，因为指示穿过状态的较早所接收的数据已被修改成不报告穿过状态，所以不必输出指示回到开放通道状态的改变的数据。例如，在所接收的数据中把报告从穿过状态到开放通道状态的改变的状态改变指示符修改成指示没有检测到状态改变（例如，指示开放通道状态被维持）。

Claims (14)

1.一种纳米孔测量电路，包括：
纳米孔电极；
第一模拟存储器；
第二模拟存储器；
开关网络，将所述纳米孔电极选择性地连接到第一模拟存储器和第二模拟存储器中的至少一个；和
输出电路，所述输出电路将第一模拟存储器和第二模拟存储器选择性地连接到测量电路。
2.如权利要求1所述的电路，其中所述输出电路包括开关，所述开关选择性地连接第一模拟存储器。
3.如权利要求1所述的电路，其中所述输出电路选择性地输出第一模拟存储器的电压。
4.如权利要求1所述的电路，其中所述测量电路包括模数转换器。
5.如权利要求1所述的电路，其中所述测量电路包括比较器。
6.如权利要求1所述的电路，其中所述测量电路输出第一模拟存储器与第二模拟存储器之间的差的第一数字值、第一模拟存储器的绝对电气值的第二数字值以及第二模拟存储器的绝对电气值的第三数字值。
7.如权利要求1所述的电路，还包括测量电路，所述测量电路输出第一模拟存储器的电压和第二模拟存储器的电压之间的电压差。
8.如权利要求1所述的电路，其中第一模拟存储器是电容器。
9.如权利要求1所述的电路，其中所述开关网络选择性地存储与纳米孔的状态对应的电气值。
10.如权利要求1所述的电路，其中所述开关网络选择性地将与纳米孔的第一测量样本对应的第一电气值存储在第一模拟存储器中，并且所述开关网络选择性地将与纳米孔的第二测量样本对应的第二电气值存储在第二模拟存储器中。
11.如权利要求1所述的电路，还包括连接到交流电压源的第二纳米孔电极。
12.如权利要求1所述的电路，其中第一模拟存储器和第二模拟存储器存储连续获得的连续纳米孔电气测量样本。
13.如权利要求1所述的电路，其中第一模拟存储器和第二模拟存储器存储非连续获得的非连续纳米孔电气测量样本。
14.一种检测纳米孔事件的方法：
将第一电压存储在第一模拟存储器中；
将第二电压存储在第二模拟存储器中；以及
输出第一模拟存储器的第一电压和第二模拟存储器的第二电压之间的差。
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