CN108289969A - 整合了阳离子甾族抗微生物化合物的医疗装置 - Google Patents

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Abstract

本公开涉及并入了一种或多种阳离子甾族抗微生物剂(CSA)的医疗装置。CSA被并入到医疗装置中以提供有效的抗微生物、抗炎和/或组织愈合性质。医疗装置包括由聚合物材料形成的部件。一种或多种CSA化合物与聚合物材料混合，使得一种或多种CSA化合物并入到由聚合物材料形成的医疗装置的结构中。医疗装置可以另外地或备选地包括含有一种或多种CSA化合物的润滑涂层。

Description

整合了阳离子甾族抗微生物化合物的医疗装置
技术领域
本公开一般涉及医疗装置，尤其包括可植入医疗装置，其并入了一种或多种阳离子甾族抗微生物(CSA)化合物以提供抗微生物活性、抗炎活性、疼痛减轻和组织愈合速率增加中的一种或多种。
背景技术
医疗装置包括在受试者身体上使用以用于诊断或治疗目的的仪器。在使用中，许多医疗装置被植入到受试者中，可以用作永久植入物或临时植入物。但是，即使遵循了严格的灭菌程序，这种医疗植入物也可能受到微生物污染(例如生物膜形成)。当植入物发生生物污染时，植入物必须从受试者身上移除。在污染后，医疗装置通常不适合再使用，必须丢弃。通常，被污染的植入物必须用新的植入物替换，由于需要购买新的植入物以及植入植入物的相关费用，增加了医疗护理费用。
此外，植入的医疗装置的污染往往与不利的健康效应相关。在许多情况下，植入物可以作为微生物污染和生物膜形成的位点，导致感染复发并难以控制。这些感染可以发生在植入物附近的组织位点，或者甚至可以发生在受试者体内的其他远端位置。与被污染的植入物相关的微生物感染可能会对患者造成严重的健康问题，甚至会导致非常严重且致命的病况，如败血症。即使可以治疗，这些植入物相关性感染也需要额外的医疗护理，伴随有费用、愈合时间延长以及患者不适。
此外，即使在没有任何相应的植入物相关感染的情况下，医疗装置的植入也可引发受试者的炎症反应。这可能是由于受试者对引入未知异物的反应所致。在许多情况下，即使植入物本身是生物惰性的，其部署方式需要将植入物倚靠周围组织放置或放置在周围组织内，这会恶化周围组织并导致炎症和疼痛。
受这些问题影响的医疗装置的一个实例是气管内套管(ETT)。ETT是通过患者的口或鼻插入的导管装置，以建立并维持患者的气道来获得足够的呼吸，在患者处于机械通气(辅助呼吸)期间会经常使用到ETT。通常，进行机械通气的患者是早产儿。ETT特别容易发生微生物定殖和污染。ETT的使用还与许多并发症有关，特别是支气管肺发育不良(BPD)和声门下狭窄。
BPD是新生儿形式的慢性肺病，与肺和神经损伤风险增加有关，其在早产儿中可以持续到成年。由BPD引起的损伤可能会持续很多年，导致肺部过早老化、氧气依赖、再入院率高和症状性气道阻塞率高。
声门下狭窄是声带下方和气管上方的气道变窄。特别怀疑细菌生物膜在声门下狭窄的发展中起作用。纠正声门下狭窄需要手术扩大环状区内腔，这增加了气流并减少了阻塞性呼吸。虽然不太严重的声门下狭窄病例可以用内窥镜激光手术纠正，但较严重的病例需要用软骨移植物和支架来重建。
发明内容
本文公开了可植入医疗装置，其并入了一种或多种阳离子甾族抗微生物(CSA)化合物，从而为医疗装置提供有效的抗微生物性质和/或抗炎性质。在一些实施方案中，并入了一种或多种CSA化合物的可植入医疗装置另外地或备选地具有有效的止痛性质和/或组织愈合性质。在一些实施方案中，可植入医疗装置并入了一种或多种CSA化合物，能够表现出独立于任何抗微生物性质的抗炎性质。
如本文所述，可并入一种或多种CSA化合物的可植入医疗装置的非限制性实例包括导管，气管内套管，静脉内供给线路(intravenous feed line)，喂食管(feeder tube)，引流管(drain)，假体部件(例如发声假体)，蠕动泵，鼓膜穿刺管，气管造口管等。可植入医疗装置的实例还包括这样的医疗装置：其在使用时被植入到受试者的组织中、被设置在穿刺或伤口位点处、被定位成用于向体腔供给或从体腔抽出材料、或以生物兼容性有意义的方式(例如，因为可能导致感染和/或炎症)与受试者相关联。
在一些实施方案中，包含CSA化合物的可植入医疗装置提供抗微生物性质，从而在涉及植入医疗装置的医学治疗之后，提供以下益处：减少植入物污染、减少与植入物污染相关的感染风险、减少与植入物相关的感染相关炎症、减少与感染有关的患者不适和/或能够实现更积极的结果。
在一些实施方案中，包含CSA化合物的可植入医疗装置在不存在任何微生物污染或感染的情况下提供以下益处：减少炎症、减轻疼痛和/或增加组织愈合速率。因此，本文描述的至少一些医疗装置独立地提供以下益处：抗微生物功能性、抗炎功能性、止痛功能性和组织愈合功能性。
不受理论束缚，据信在至少一些应用中，组织愈合速率的增加是由成纤维细胞迁移增加和组织位点处的上皮生长因子增强所引起的。受试者还对疼痛表现出显著降低的敏感性。在一些实施方案中，治疗性抗炎作用源自于CSA化合物的类固醇样结构和/或调节炎症相关基因的作用，并且抗炎作用不依赖于任何抗微生物活性。然而，抗炎活性可能作为CSA化合物抗微生物作用的结果而额外地显示出来。
一个或多个实施方案涉及控制医疗装置上和/或植入可植入医疗装置的植入位点处的微生物生长，以及控制微生物生长扩散至受试者身体其他区域(例如，当感染变成败血症时)的方法。例如，一个或多个实施方案涉及控制可植入医疗装置上的生物膜形成。在一些实施方案中，方法包括(1)植入如本文所述的具有一种或多种并入的CSA化合物的可植入医疗装置，以及(2)可植入医疗装置杀死接触可植入医疗装置的一种或多种微生物。可植入医疗装置可以有效地杀死各种各样的微生物(例如，各种各样不同的细菌菌株)。
一个或多个实施方案涉及减少植入医疗装置的植入位点处的炎症的方法。在一些实施方案中，方法包括(1)植入如本文所述的具有一种或多种并入的CSA化合物的医疗装置，以及(2)可植入医疗装置减少或预防治疗位点处的炎症(例如，与未并入CSA化合物的类似的可植入医疗装置相比)。
一个或多个实施方案涉及增加已植入了医疗装置的植入位点处的组织愈合速率的方法。在一些实施方案中，方法包括(1)植入如本文所述的具有一种或多种并入的CSA化合物的医疗装置，以及(2)可植入医疗装置增加植入位点处的组织愈合速率(例如，与未并入CSA化合物的类似的可植入医疗装置相比)。
一个或多个实施方案涉及制造具有一种或多种并入的CSA化合物的可植入医疗装置的方法。在一些实施方案中，这种方法包括：(1)提供可植入医疗装置；以及(2)在医疗装置的至少一部分表面上涂覆涂层以使涂层与医疗装置相关联，所述涂层用一种或多种CSA化合物配制。
在一些实施方案中，制造具有一种或多种并入的CSA化合物的医疗装置的方法包括：(1)提供生物学相容的可模制聚合物材料；(2)将一种或多种CSA化合物与可模制聚合物材料混合；以及(3)将可模制聚合物材料模制成可植入医疗装置。在优选的实施方案中，所述一种或多种CSA化合物以盐形式提供，例如萘二磺酸(NDSA)盐，包括1,5-NDSA盐。在一些实施方案中，模制可模制聚合物材料包括通过挤出机挤出所述材料。在其他实施方案中，医疗装置使用本领域已知的注射模制或其他聚合物模制或成形工艺来形成。举例来说，CSA化合物可以是CSA-131和类似的CSA化合物的NDSA盐。
如本文所用，术语“聚合物材料”可以指已经形成的聚合物或能够在活化、固化、凝固等时形成聚合物的可聚合材料或混合物。聚合物材料可以是作为可植入医疗装置的一部分适用于医疗用途的任意聚合物或可聚合材料，包括热塑性或热固性材料。优选的实施方案涉及至少部分由有机硅(silicone)形成的可植入医疗装置。其他医疗装置实施方案可以包含聚乙烯，聚丙烯，聚苯乙烯，聚酯，聚碳酸酯，聚氯乙烯，聚丙烯酸酯，聚砜或其组合。
另外的特征和优点将在下面的描述中进行部分阐述，并且将由描述部分显而易见，或者可以通过实践本文公开的实施方案而了解。应该理解的是，上述发明内容和以下具体实施方式仅是示例性和解释性的，并且不限制本文公开的或所要求保护的实施方案。
附图说明
为了进一步阐明本发明的上述和其它优点及特征，将通过参考附图中示出的本发明的具体实施方案来给出本发明更具体的描述。可以理解的是，这些附图仅示出了本发明的实施方案，因此不被认为是对其范围的限制。将通过使用附图用附加特征和细节来描述并解释本发明，其中：
图1A-1C示出了阳离子甾族抗微生物化合物的实例；以及
图2比较了用没有涂覆含CSA的涂层的ETT插管的早产羔羊的气管组织和用涂覆有含CSA的涂层的ETT插管的早产羔羊的气管组织的组织学图像。
具体实施方式
I.CSA化合物概述
阳离子甾族抗生素(“CSA”)化合物(“CSA”)，也被称为“塞拉集宁(ceragenin)”化合物(或“塞拉集宁”)，是合成产生的小分子化合物，其包括甾醇骨架，骨架上连接有各种带电基团(例如，胺、胍和/或在生物学条件下能够表现出阳离子性质的其它基团)。骨架可用于将阳离子基团定位在甾醇骨架的一个表面(face)或平面(plane)上。
取决于与骨架连接的官能团，CSA是阳离子型和两亲型的。它们是表面两亲性的，具有疏水性表面和聚阳离子表面。不希望受任何特定理论的束缚，理论上，本文所述的CSA化合物通过以下过程充当抗微生物剂(例如，抗细菌剂、抗真菌剂和抗病毒剂)：通过与细菌和其他微生物的细胞膜结合并插入到细胞膜中，形成一个孔，该孔允许对于微生物的存活至关重要的离子和细胞质材料的泄漏，从而导致受影响的微生物死亡。此外，本文所述的CSA化合物还可以起到使细菌对抗生素敏感的作用。例如，在CSA化合物浓度低于相应的最低抑菌浓度时，已显示CSA通过增加细菌膜的渗透性使细菌对其他抗生素更敏感。
带电荷的基团负责破坏细菌的细胞膜，如果没有带电荷的基团，则CSA化合物不能破坏所述膜以导致细胞死亡或致敏。CSA化合物的一个实例如下式I所示。如下文将更详细讨论的，式I的R基团可具有各种各样不同的功能，从而提供具有特定不同性质的给定塞拉集宁化合物。此外，如本领域技术人员将理解的，甾醇骨架可以由5元和/或6元环形成，使得p、q、m和n可以独立地为1(提供6元环)或0(提供5元环)。
图1A-1C中示出了可以并入到本文所述的医疗装置中的式I的CSA化合物的多个实例。
除了有效的抗微生物性质之外，已显示，至少一些CSA表现出有效的抗炎性质。在一些情况下，CSA的有效抗炎作用可以对应于CSA的有效抗微生物作用，例如当微生物感染的减少或消除减轻受试者对感染的炎症反应时。至少一些CSA制剂还已被证明可以提供独立于任何抗微生物作用的抗炎作用。例如，已显示，至少一些CSA制剂能够降低炎症反应。
通常，式I的CSA有两种类型：(1)阳离子基团通过可水解键与甾醇骨架连接的CSA，以及(2)阳离子基团通过不可水解键与甾醇骨架连接的CSA。例如，可水解键的一种类型是酯键，不可水解键的一种类型是醚键。可以通过水解偶联阳离子基团与甾醇骨架的键使第一类CSA“失活”，而第二类CSA则对降解和失活更加耐受。
在一些应用中，可能期望医疗装置尽可能长时间地保持抗微生物和/或抗炎作用。例如，如导管、气管内套管和发声假体之类的医疗装置的相对长期使用为污染或引入感染和/或炎症提供了充足的机会。在许多情况下，这些医疗装置的使用寿命基本上限于它们在对受试者造成危害之前能抵抗污染的时间。因此，除了降低感染和/或炎症风险之外，提高抵抗微生物定殖和污染的能力达数月、数周甚至数天可降低医疗护理成本。
在其他应用中，流出的(eluted)CSA化合物扩散到医疗装置的植入位点之外可能是一个问题。可以通过以下方式形成医疗装置实施方案：使用具有可水解键和不可水解键的CSA的适当混合物，使得一旦CSA暴露于生物条件(例如，一旦从医疗装置流出)，则提供期望持续时间的CSA活性。
图1A-1C中示出了可用于本文所述实施方案的式I化合物的多个实例。具有不可水解键的CSA的实例包括但不限于CSA-1，CSA-26，CSA-38，CSA-40，CSA-46，CSA-48，CSA-53，CSA-55，CSA-57，CSA-60，CSA-90，CSA-107，CSA-109，CSA-110，CSA-112，CSA-113，CSA-118，CSA-124，CSA-130，CSA-131，CSA-139，CSA-190，CSA-191和CSA-192。具有可水解键的CSA的合适实例包括但不限于CSA-27，CSA-28，CSA-29，CSA-30，CSA-31，CSA-32，CSA-33，CSA-34，CSA-35，CSA-36，CSA-37，CSA-41，CSA-42，CSA-43，CSA-44，CSA-45，CSA-47，CSA-49，CSA-50，CSA-51，CSA-52，CSA-56，CSA-61，CSA-141，CSA-142，CSA-144，CSA-145和CSA-146。在一个优选的实施方案中，并入到医疗装置中的CSA化合物的至少一部分是CSA-131。在其他实施方案中，CSA化合物可以包括CSA-192。以下描述了与CSA化合物有关的其他细节。
在一些实施方案中，一种或多种CSA化合物可以具有如式I所示的结构。在式I中，R3、R7或R12中的至少两个可以独立地包括通过可水解(例如酯)或不可水解(例如醚)键与式I结构连接的阳离子部分。任选地，尾部部分可以在R18处与式I连接。例如，尾部部分可以是带电荷的、不带电荷的、极性的、非极性的、疏水性的或两亲性的，并且因此可以被选择来调节CSA的性质和/或提供期望的特征。
CSA化合物的抗微生物活性可能受到与骨架结构连接的取代基团的取向影响。在一个实施方案中，与骨架结构连接的取代基团的取向为在CSA化合物的单个面上。因此，R3、R7和R12中的每一个可以位于式I的单个面上。另外，R18也可以位于式I的相同单面上。
在一些实施方案中，按重量计，一种或多种CSA化合物以约0.1％，0.5％，1％，3％，5％，10％，15％，20％，25％或30％被包含在涂层或聚合物混合物中，或在由任意两个上述值所限定的范围内。
与本文所述的一种或多种CSA组合物相关的另一个有利特征是，除浮游细菌之外，其能有效杀死生物膜型细菌。适用于向活体受试者应用的许多其他抗微生物剂(包括几乎所有抗生素)对杀死以生物膜形式存在的细菌的能力有限。这被认为是由于这样的事实：大多数这样的抗生素攻击与细菌生长有关的酶。生物膜细菌在某种程度上被认为处于无生命状态，因此不产生靶向生长酶。这导致生物膜细菌存活于抗生素治疗，这意味着即使用这种抗生素治疗后，它们仍能够继续造成致病性威胁。CSA化合物通过不同的机制运作，对浮游生物和生物膜型细菌均有效。
在优选实施方案中，本文使用的CSA化合物以盐形式提供。已经发现，CSA的某些盐形式表现出有益的性质，例如溶解度、结晶度、流动性和储存稳定性改善。一些实施方案涉及CSA的硫酸加成盐或磺酸加成盐。在一些实施方案中，磺酸加成盐是二磺酸加成盐。在一些实施方案中，磺酸加成盐是1,5-萘二磺酸(NDSA)加成盐，例如CSA-131的NDSA盐和/或CSA-192的NDSA盐。在一些实施方案中，酸加成盐是单加成盐。在其他实施方案中，酸加成盐是二加成盐。在其他实施方案中，酸加成盐是四加成盐。
II.并入了CSA化合物的医疗装置
如本文所使用的，“可植入医疗装置”是指这样的医疗装置：其可以被植入到受试者的组织中、被部署在穿刺或伤口位点处、被定位成用于向体腔供给或从体腔抽出材料、或可能以生物兼容性有意义的方式(例如，因为可能导致感染和/或炎症)与受试者相关联。应该理解的是，这样的可植入医疗装置不需要被完全植入患者体内。例如，植入物的部分可以延伸到受试者之外和/或可以与未被植入的其他医疗装置相关联。
如本文所述的可并入一种或多种CSA化合物的可植入医疗装置的非限制性实例包括导管，气管内套管，静脉内供给线路，喂食管，引流管，假体部件(例如发声假体)，蠕动泵，鼓膜穿刺管，气管造口管等。在其中装置生物污损、装置排斥以及相关感染和炎症病状是常见问题的应用中，本文描述的至少一些实施方案特别有利。
在一些实施方案中，可植入医疗装置通过包括含有一种或多种CSA化合物的涂层来并入一种或多种CSA化合物。例如，可植入医疗装置可以用包含一种或多种CSA化合物的水凝胶材料涂覆。在一些实施方案中，除了提供CSA化合物的有益功能性之外，水凝胶还为医疗装置提供了润滑涂层。
在一些实施方案中，可植入医疗装置另外地或备选地通过将一种或多种CSA化合物包括在医疗装置本身的结构内来并入一种或多种CSA化合物。例如，在挤出或以其他方式操作可模制聚合物材料以形成可植入医疗装置的至少一部分之前，可以将一种或多种CSA化合物与可模制聚合物材料混合。以这种方式，可植入医疗装置包括直接并入到装置结构内的CSA化合物储库。
医疗装置的聚合物材料可以是具有适当生物兼容性的任意聚合物材料，用于成品可植入医疗装置的预期用途。在目前优选的实施方案中，医疗装置至少部分由有机硅形成，其中有机硅已经与一种或多种CSA化合物混合，使得所述一种或多种CSA化合物分布在有机硅材料内。
本文所述的任意CSA化合物可用于与可植入医疗装置结合。在一些实施方案中，一种或多种CSA化合物以盐形式被包括。优选的盐形式包括硫酸加成盐或磺酸加成盐，包括NDSA加成盐如1,5-NDSA加成盐。CSA的这些和其他盐形式显示出有益的性质，例如良好的流动性/混合性和储存稳定性。特别地，CSA的这些盐形式可用于与可模制聚合物材料混合以形成有CSA化合物包含在其结构内的医疗装置。例如，当与聚合物材料混合时，CSA化合物的一些盐形式已显示出与聚合物材料的相互作用有限或没有相互作用，使CSA化合物处于能够为由聚合物材料形成的医疗装置提供增强的抗微生物和/或抗炎功能性的活性形式。
优选的实施方案涉及至少部分由有机硅形成的可植入医疗装置。其他医疗装置实施方案可以包括聚乙烯，聚丙烯，聚苯乙烯，聚酯，聚碳酸酯，聚氯乙烯，聚丙烯酸酯，聚砜或其组合。
并入了一种或多种CSA化合物的可植入医疗装置的一些实施方案涉及气管内套管(ETT)。在一个实施方案中，ETT包括水凝胶涂层，其中水凝胶包含一种或多种CSA化合物。水凝胶涂层可以涂覆到ETT的基本上整个表面。然而，在优选的实施方案中，ETT的远侧尖端(distal tip)(例如，最远的1cm，3cm，5cm，10cm，15cm)涂覆有水凝胶涂层以提供预期的局部效果，而没有意外拔管风险。
在一些实施方案中，水凝胶涂层将ETT(或其涂覆的其它医疗装置)表面的摩擦系数降低多达约5倍，10倍，15倍，20倍或30倍。对气管内衬粘膜组织造成的摩擦损伤可能使细菌绕过通常由连续气管粘膜内衬所形成的物理屏障。包含水凝胶涂层的ETT有利地预防对气管粘膜的摩擦损伤，由此减少微生物和/或炎性细胞因子传播进入肺或穿过血/脑屏障。
此外，由并入ETT装置的CSA化合物所赋予的抗微生物作用起到减少生物膜形成和相关的有害健康问题(例如声门下狭窄)的发生的作用。
本文所述的可植入医疗装置的实施方案可以提供多种益处。例如，由于污染和生物膜形成减少，医疗装置的使用寿命可以延长。一些装置，例如气管造口管，通常一次需要数月，但在发生污染时必须予以更换。延长此类医疗装置的使用寿命可降低成本，并减少与移除和更换装置相关的患者创伤和医疗风险。另一个实例是发声假体。这种植入物打算是永久性的，但由于真菌和/或细菌污染，它们通常每次只能维持数月。
一个或多个公开的实施方案可以减少装置相关感染的发生，从而减少用抗生素或其他抗微生物剂治疗的需求。此外，这种医疗装置的抗微生物效果限制或减少对于预防性抗生素施用的需求。例如，在植入鼓膜穿刺管时，通常预防性地施用抗生素。如本文所述的具有一种或多种并入的CSA化合物的鼓膜穿刺管可以减少或消除施用这些抗生素的需求。
如下面更详细解释的，可以利用一个或多个实施方案来预防或减少：需要机械通气的患者中的神志失常(delirium)、认知衰退和/或阿尔茨海默病；需要机械通气的患者中的急性肾损伤；以及预防机械通气患者中的拔管后喘鸣和狭窄。
III.并入了CSA化合物的医疗装置的制造方法
在一些实施方案中，制造具有一种或多种并入的CSA化合物的医疗装置的方法包括：(1)提供生物学相容的可模制聚合物材料；(2)将一种或多种CSA化合物与可模制聚合物材料混合；以及(3)将可模制聚合物材料模制成可植入医疗装置。
在一些实施方案中，所述一种或多种CSA化合物以盐形式提供。在优选的实施方案中，所述一种或多种CSA化合物以磺酸加成盐的形式提供，包括二磺酸加成盐如CSA的NDSA盐形式。已经证明，这种盐形式是可流动的并且易于与聚合物材料混合形成模制的医疗装置结构。另外，已经证明，这些盐形式在与聚合物材料混合时不与聚合物材料反应或不失去活性，保持了CSA化合物在提供抗微生物、抗炎、止痛和/或愈合性质方面的效力。
在一些实施方案中，所述一种或多种CSA化合物以固体盐形式提供。在一些实施方案中，在与可模制聚合物材料混合之前，例如通过微粉化工艺使用一个或多个冲击式研磨机(例如，锤式研磨机，喷射研磨机和/或球、卵石或棒式研磨机)或其他合适的处理单元，将固体形式的CSA化合物加工成预期的平均粒度。在定型(sizing)后，固体形式的CSA化合物优选具有约50nm，100nm，150nm，250nm，500nm，1μm的平均粒度，或在由任意两个上述值所限定的范围内的平均粒度。
在其中医疗装置打算长时间使用和/或其中微生物定殖和污染是可能性问题的应用中，为了在医疗装置的结构内并入一种或多种CSA化合物而制造的医疗装置是特别有益的。例如，在使用CSA化合物涂层的实施方案可具有约5-10天的功效的情况下，在装置的结构内并入了一种或多种CSA化合物的某些实施方案已显示功效至少持续约一个月，预计功效可持续数月。
在优选实施方案中，聚合物材料包括有机硅。有机硅与本文公开的至少一些CSA化合物具有良好的可混性，而没有有机硅与CSA化合物反应或降低CSA化合物的活性的迹象。
一个或多个实施方案涉及制造可植入医疗装置的方法，所述方法包括：(1)提供可植入医疗装置；以及(2)在医疗装置的至少一部分表面上涂覆涂层，使涂层与医疗装置相关联，所述涂层用一种或多种CSA化合物配制。
在优选的实施方案中，涂层是水凝胶，其被配制成为涂层提供润滑性质。例如，可以使用一种或多种聚合物如聚乙烯醇、聚丙烯酸、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、多糖和聚丙烯酰胺来形成水凝胶。水凝胶可以是无定形的、半结晶的或结晶的。在一些实施方案中，水凝胶涂层将其涂覆的医疗装置表面的摩擦系数降低高达约5倍、10倍、15倍、20倍或30倍。
IV.并入了CSA化合物的医疗装置的使用方法
一个或多个实施方案涉及控制医疗装置上和/或植入可植入医疗装置的植入位点处的微生物生长(包括生物膜生长)的方法。在一些实施方案中，方法包括(1)植入具有一种或多种并入的CSA化合物的医疗装置，以及(2)医疗装置杀死接触可植入医疗装置的一种或多种微生物。可植入医疗装置可以有效地杀死各种各样的微生物。在一些实施方案中，所述方法提供了增强的保护，以防止生物污染和/或相关感染(例如，与未并入CSA化合物的类似的可植入医疗装置相比)。
一个或多个实施方案涉及减少植入医疗装置的植入位点处的炎症的方法。在一些实施方案中，方法包括(1)植入如本文所述的具有一种或多种并入的CSA化合物的医疗装置，以及(2)可植入医疗装置减少或预防治疗位点处的炎症(例如，与未并入CSA化合物的类似的可植入医疗装置相比)。
一个或多个实施方案涉及增加已植入了医疗装置的植入位点处的组织愈合速率的方法。在一些实施方案中，方法包括(1)植入如本文所述的具有一种或多种并入的CSA化合物的医疗装置，以及(2)可植入医疗装置增加植入位点处的组织愈合速率(例如，与未并入CSA化合物的类似的可植入医疗装置相比)。
本文所述的一种或多种方法可用于预防或减少机械通气患者的拔管后喘鸣和狭窄。这种病况与过度的气道操作、创伤性插管和气管插管期间的兴奋有关。不受限于任何特定的作用模式，相信具有一种或多种并入的CSA化合物的ETT的实施方案提供了减轻与喘鸣和狭窄相关的插管创伤的影响的抗炎活性和/或组织愈合活性。
本文所述的一种或多种方法可用于预防或减少需要机械通气的患者中的神志失常、认知衰退和/或阿尔茨海默氏症。已经表明，这些病况与炎性细胞因子如IL-6、TNFα等的高血清水平有关。插管后这些水平迅速上升。不受任何特定作用模式的约束，相信具有一种或多种并入的CSA化合物的ETT的实施方案提供了减轻或预防与插管相关的认知减退的抗炎活性和/或组织愈合活性。例如，已经表明，CSA化合物能抑制炎症反应。此外，CSA化合物可促进创伤气管组织的更快愈合和稳定粘膜层的再生，从而更快地减少炎性细胞因子可通过其进入体循环的途径。另外，在其中ETT包含润滑的CSA涂层材料(例如水凝胶)的实施方案中，涂层可以减少或预防对气管组织的创伤。
本文所述的一种或多种方法可用于预防或减少需要机械通气的患者中的急性肾损伤(AKI)。AKI可能是炎症发作的结果，并与炎性细胞因子的高血清水平有关。插管后这些水平迅速上升。不受任何特定作用模式的约束，相信具有一种或多种并入的CSA化合物的ETT的实施方案提供了减轻或预防与插管相关的认知减退的抗炎活性和/或组织愈合活性。例如，已经表明，CSA化合物能抑制炎症反应。此外，CSA化合物可促进创伤气管组织的更快愈合和稳定粘膜层的再生，从而更快地减少炎性细胞因子可通过其进入体循环的途径。另外，在其中ETT包含润滑的CSA涂层材料(例如水凝胶)的实施方案中，涂层可以减少或预防对气管组织的创伤。
在一些实施方案中，医疗装置中的CSA化合物维持植入后至少4天、植入后至少7天、植入后至少14天、植入后至少30天、植入后至少60天、植入后约90天的效力(用于杀死微生物、预防或减少炎症、和/或加速伤口愈合)。在一些实施方案中，只要植入物存在于植入位点处，医疗装置就维持效力(例如，约一周、约两周、约一个月、约2或3个月)。
实施例
实施例1
为了确定合成的塞拉集宁CSA-13、44和90在炎症中的作用，使用了间充质干细胞(MSC)、SABiosciences的靶向mRNA组和Lonza的原代细胞。细胞购自Lonza.com，并使用新鲜的进行每次测试，使用推荐的培养基和培养条件。处理后，使用Qiagen RNeasy Mini分离mRNA，并使用NanoDrop通过UV在260nm和260/280比例下定量纯度。使用SABiosciences的First Strand制备cDNA，并使用同一公司的试剂盒进行实时PCR以用于选择性分析伤口愈合通路。将q-PCR的结果上传到SABiosciences网站和Ingenuity.com网站进行分析并绘制通路。在第1天，使用6孔板用3ml推荐的培养基-hMSCBasal Medium+BulletKit(50ml生长补充物、10ml L-谷氨酰胺和0.5ml硫酸庆大霉素两性霉素-B)将原代人MSC细胞以200,000个细胞/孔的密度铺板，维持24小时。仅使用早期传代的细胞，而不使用冷冻储存的细胞。在第2天，用溶于DMSO中的化合物(稀释1：1000或更多以避免溶剂的影响)处理细胞。CSA-13的最终测试浓度为5.0μM。处理持续8小时，然后使用QIAGEN RNeasy Mini(74104)分离RNA。使用NanoDrop在260/280nm处测量RNA并将其标准化至每孔2.4ng，使用QIAGEN First Strand试剂盒330401制备cDNA。q-PCR以绝对定量进行，并将阈值设定为0.1单位。使用24孔板用含有和不含化合物的500μl LonzaLGM-3完全生长培养基以500,000个细胞/孔的密度将树突状细胞铺板。处理持续8小时，然后使用QIAGEN RNeasy Mini (74104)分离RNA。使用NanoDrop在260/280nm处测量RNA并将其标准化至每孔2.4 ng，使用QIAGEN First Strand试剂盒330401制备cDNA。PCR以绝对定量进行，并将阈值设定为0.1单位。对于CSA-13、44和90，这些实验的结果分别概括在表1-3中。其结果高度表明与炎症有关的基因如IL1A(白细胞介素-1α)，IL1B(白细胞介素-1β)，TLR2(Toll样受体2)，TLR4(Toll样受体4)，TLR6(Toll样受体6)，TLR8(Toll样受体8)，TLR9(Toll样受体9)，TNF(肿瘤坏死因子)，TNFRSF1A(Tmor坏死因子受体超家族成员1A)，IRAK2(白细胞介素-1受体相关激酶2)，NFKB1(B细胞中κ轻链多肽基因增强子的核因子1)，NFKB2(B细胞中κ轻链多肽基因增强子的核因子2)和NFKBIA(B细胞中κ轻链多肽基因增强子的核因子抑制剂，α)的显著调节。这些结果清楚地说明了CSA调节炎症的潜力。
表1：CSA-13的基因表达结果
表2：CSA-44的基因表达结果
表3：CSA-90的基因表达结果
实施例2
IL-6是全身性炎症的标志物。使用非致死剂量的铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)感染雌性C57/BL6小鼠的呼吸道作为肺炎模型。一个队列(n＝6)还接受80mg/kg CSA-13；第二队列(n＝6)还接受40mg/kg CSA-13；第三队列(n＝6)不接受CSA处理；第四队列(n＝6)未被感染。感染后24小时检测肾脏中的IL-6水平表明，那些未经CSA处理的感染动物的IL-6水平>对照的15倍，并且比CSA处理的动物高5-10倍。因此，用CSA处理显著降低肺炎模型中的肾IL-6水平。
实施例3
用约10μm厚的水凝胶涂层涂覆基于有机硅的Foley导管。涂层包括CSA-131。最初显示，涂层维持约6或7天的功效。
实施例4
使用与CSA-131的NDSA盐形式混合的有机硅来制作基于有机硅的Foley导管。显示有机硅导管在前三周保持高功效，测试数据显示功效持续至少3或4个月。
实施例5
使用ETT对早产羔羊进行插管，所述ETT包含具有CSA-131的涂层，并将羔羊的气管粘膜完整性与对照组(用未涂覆的ETT插管)的气管粘膜完整性进行比较。与对照组的早期羔羊相比，用有涂层的ETT插管的早产羔羊显示粘膜完整性显著改善。图2示出了插管三天的早产羔羊的气管的组织学表现。图(a)显示用未涂覆的ETT插管的羔羊的气管。突出了裸露的上皮区域(箭头)和白血细胞积聚(箭)。图(b)显示了用含CSA-131涂层涂覆的ETT插管的羔羊的气管。如图所示，上皮完好无损，下方的结缔组织区域未发炎。
VI.CSA化合物的其他详述
式I的CSA化合物更具体的实例示于下式II和III中，其中式III与式II不同之处在于去掉了R15和它所连接的环碳。式中所示的R基团可以有多种不同的结构。根据本公开可用的CSA化合物和各种不同的R基团公开于美国专利号6,350,738、6,486,148、6,767,904、7,598,234和7,754,705中，其通过引用并入本文。
在式II和III的一些实施方案中，R3、R7和R12中的至少两个可以独立地包括通过不可水解键或可水解键与类固醇骨架结构键合的阳离子部分(例如氨基或胍基)。对于本公开的实施方案，优选地，所述键在灭菌和储存条件下以及生理条件下不可水解。此类阳离子官能团(例如氨基或胍基)可以与骨架相隔至少一个、两个、三个、四个或更多个原子。
任选地，尾部部分可以在R18处与骨架结构连接。尾部部分的链长或大小可以变化，并且可以是带电荷的、不带电荷的、极性的、非极性的、疏水性的、两亲性的等。例如，可以配置尾部部分以改变塞拉集宁化合物的疏水性/亲水性。例如，具有不同程度的疏水性/亲水性的本公开的CSA化合物对于不同的靶标微生物具有不同的摄入率。
除非另有说明，否则本文所述的R基团可以是被取代或未被取代的。
在式II和III所示的一些实施方案中：
稠环A、B、C和D中的每一个可以独立地是饱和的、或者可以是完全或部分不饱和的，条件是A、B、C和D中的至少两个是饱和的，其中环A、B、C和D形成环体系。也可以使用其它环体系，例如5元稠合环和/或其骨架具有5元和6元环组合的化合物；
R1至R4、R6、R7、R11、R12、R15、R16和R18独立地选自由以下组成的组：氢，羟基，烷基，羟烷基，烷氧基烷基，烷基羧基烷基，烷基氨基烷基，烷基氨基烷基氨基，烷基氨基烷基氨基-烷基氨基，氨基烷基，芳基，芳基氨基烷基，卤代烷基，烯基，炔基，氧代，与第二类固醇连接的连接基团，氨基烷氧基，氨基烷氧基烷基，氨基烷基羧基，氨基烷基氨基羰基，氨基烷基甲酰胺基，二(烷基)氨基烷基，H2N-HC(Q5)-C(O)-O-，H2N-HC(Q5)-C(O)-N(H)-，叠氮基烷氧基，氰基烷氧基，P.G.-HN-HC(Q5)-C(O)-O-，胍基烷氧基，季铵烷基羧基和胍基烷基羧基，其中Q5是任意氨基酸的侧链(包括甘氨酸的侧链，即H)，并且P.G.是氨基保护基；并且
当环A、B、C或D中的一个是不饱和的时，R5、R8、R9、R10、R13、R14和R18独立地被删除从而完成该位点处的碳原子的化合价，或者R5、R8、R9、R10、R13和R14独立地选自由以下组成的组：氢，羟基，烷基，羟烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，芳基，卤代烷基，烯基，炔基，氧代，与第二类固醇连接的连接基团，氨基烷氧基，氨基烷基羧基，氨基烷基氨基羰基，二(烷基)氨基烷基，H2N-HC(Q5)-C(O)-O-，H2N-HC(Q5)-C(O)-N(H)-，叠氮基烷氧基，氰基烷氧基，P.G.-HN-HC(Q5)-C(O)-O-，胍基烷氧基和胍基烷基-羧基，其中Q5是任意氨基酸的侧链，P.G.是氨基保护基。
在一些实施方案中，R1-4、R6、R7、R11、R12、R15、R16、R17和R18中的至少一个、有时至少两个或至少三个独立地选自由以下组成的组：氨基烷基，氨基烷氧基，烷基羧基烷基，烷基氨基烷基氨基，烷基氨基烷基-氨基烷基氨基，氨基烷基羧基，芳基氨基烷基，氨基烷氧基氨基烷基氨基-羰基，氨基烷基氨基羰基，氨基烷基-羧基酰胺基，季铵烷基羧基，二(烷基)氨基烷基，H2N-HC(Q5)-C(O)-O-，H2N-HC(Q5)-C(O)-N(H)-，叠氮基烷氧基，氰基烷氧基，P.G.-HN-HC(Q5)-C(O)-O-，胍-烷氧基和胍基烷基羧基。
在一些实施方案中，R1至R4、R6、R7、R11、R12、R15、R16和R18独立地选自由以下组成的组：氢，羟基，(C1-C22)烷基，(C1-C22)羟烷基，(C1-C22)烷氧基-(C1-C22)烷基，(C1-C22)烷基羧基-(C1-C22)烷基，(C1-C22)烷基氨基-(C1-C22)烷基，(C1-C22)烷基氨基-(C1-C22)烷基氨基，(C1-C22)烷基氨基-(C1-C22)烷基氨基-(C1-C22)烷基氨基，(C1-C22)氨基烷基，芳基，芳基氨基-(C1-C22)烷基，(C1-C22)卤代烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，氧代，与第二类固醇连接的连接基团，(C1-C22)氨基烷氧基，(C1-C22)氨基烷氧基-(C1-C22)烷基，(C1-C22)氨基烷基羧基，(C1-C22)氨基烷基氨基羰基，(C1-C22)氨基烷基-甲酰胺基，二(C1-C22烷基)氨基烷基，H2N-HC(Q5)-C(O)-O-，H2N-HC(Q5)-C(O)-N(H)-,(C1-C22)叠氮基烷氧基，(C1-C22)氰基烷氧基，P.G.-HN-HC(Q5)-C(O)-O-，(C1-C22)胍基烷氧基，(C1-C22)季铵烷基羧基和(C1-C22)胍基烷基羧基，其中Q5是氨基酸的侧链(包括甘氨酸的侧链，即H)，并且P.G.是氨基保护基；并且
当环A、B、C或D中的一个是不饱和的时，R5、R8、R9、R10、R13、R14和R17独立地被删除从而完成该位点处的碳原子的化合价，或者R5、R8、R9、R10、R13和R14独立地选自由以下组成的组：氢，羟基，(C1-C22)烷基，(C1-C22)羟烷基，(C1-C22)烷氧基-(C1-C22)烷基，(C1-C22)氨基烷基，芳基，(C1-C22)卤代烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，氧代，与第二类固醇连接的连接基团，(C1-C22)氨基烷氧基，(C1-C22)氨基烷基羧基，(C1-C22)氨基烷基氨基羰基，二(C1-C22烷基)氨基烷基，H2N-HC(Q5)-C(O)-O-，H2N-HC(Q5)-C(O)-N(H)-，(C1-C22)叠氮基烷氧基，(C1-C22)氰基烷氧基，P.G.-HN-HC(Q5)-C(O)-O-，(C1-C22)胍基烷氧基和(C1-C22)胍基烷基羧基，其中Q5是氨基酸的侧链，并且P.G.是氨基保护基；
条件是R1-4、R6、R7、R11、R12、R15、R16、R17和R18中的至少两个或三个独立地选自由以下组成的组：(C1-C22)氨基烷基，(C1-C22)氨基烷氧基，(C1-C22)烷基羧基-(C1-C22)烷基，(C1-C22)烷基氨基-(C1-C22)烷基氨基，(C1-C22)烷基氨基-(C1-C22)烷基氨基(C1-C22)烷基氨基，(C1-C22)氨基烷基羧基，芳基氨基(C1-C22)烷基，(C1-C22)氨基烷氧基(C1-C22)氨基烷基氨基羰基，(C1-C22)氨基烷基氨基羰基，(C1-C22)氨基烷基羧基酰胺基，(C1-C22)季铵烷基羧基，二(C1-C22烷基)氨基烷基，H2N-HC(Q5)-C(O)-O-，H2N-HC(Q5)-C(O)-N(H)-，(C1-C22)叠氮基烷氧基，(C1-C22)氰基烷氧基，P.G.-HN-HC(Q5)-C(O)-O-，(C1-C22)胍基烷氧基和(C1-C22)胍基烷基羧基。
在一些实施方案中，R1至R4、R6、R7、R11、R12、R15、R16和R18独立地选自由以下组成的组：氢，羟基，(C1-C18)烷基，(C1-C18)羟烷基，(C1-C18)烷氧基-(C1-C18)烷基，(C1-C18)烷基羧基-(C1-C18)烷基，(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基，(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基氨基，(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基氨基，(C1-C18)氨基烷基，芳基，芳基氨基-(C1-C18)烷基，氧代，(C1-C18)氨基烷氧基，(C1-C18)氨基烷氧基-(C1-C18)烷基，(C1-C18)氨基烷基羧基，(C1-C18)氨基烷基氨基羰基，(C1-C18)氨基烷基-甲酰胺基，二(C1-C18烷基)氨基烷基，(C1-C18)胍基烷氧基，(C1-C18)季铵烷基羧基和(C1-C18)胍基烷基羧基；并且
当环A、B、C或D中的一个是不饱和的时，R5、R8、R9、R10、R13、R14和R17独立地被删除从而完成该位点处的碳原子化合价，或者R5、R8、R9、R10、R13和R14独立地选自由以下组成的组：氢，羟基，(C1-C18)烷基，(C1-C18)羟烷基，(C1-C18)烷氧基-(C1-C18)烷基，(C1-C18)烷基羧基-(C1-C18)烷基，(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基，(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基氨基，(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基氨基，(C1-C18)氨基烷基，芳基，芳基氨基-(C1-C18)烷基，氧代，(C1-C18)氨基烷氧基，(C1-C18)氨基烷氧基-(C1-C18)烷基，(C1-C18)氨基烷基羧基，(C1-C18)氨基烷基氨基羰基，(C1-C18)氨基烷基甲酰胺基，二(C1-C18烷基)氨基烷基，(C1-C18)胍基烷氧基，(C1-C18)季铵烷基羧基和(C1-C18)胍基烷基羧基；
条件是R1-4、R6、R7、R11、R12、R15、R16、R17和R18中的至少两个或三个独立地选自由以下组成的组：氢，羟基，未取代的(C1-C18)烷基，未取代的(C1-C18)羟烷基，未取代的(C1-C18)烷氧基-(C1-C18)烷基，未取代的(C1-C18)烷基羧基-(C1-C18)烷基，未取代的(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基，未取代的(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基氨基，未取代的(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基氨基，未取代的(C1-C18)氨基烷基，未取代的芳基，未取代的芳基氨基-(C1-C18)烷基，氧代，未取代的(C1-C18)氨基烷氧基，未取代的(C1-C18)氨基烷氧基-(C1-C18)烷基，未取代的(C1-C18)氨基烷基羧基，未取代的(C1-C18)氨基烷基氨基羰基，未取代的(C1-C18)氨基烷基甲酰胺基，未取代的二(C1-C18烷基)氨基烷基，未取代的(C1-C18)胍基烷氧基，未取代的(C1-C18)季铵烷基羧基和未取代的(C1-C18)胍基烷基羧基。
在一些实施方案中，R3、R7、R12和R18独立地选自由以下组成的组：氢，未取代的(C1-C18)烷基，未取代的(C1-C18)羟烷基，未取代的(C1-C18)烷氧基-(C1-C18)烷基，未取代的(C1-C18)烷基羧基-(C1-C18)烷基，未取代的(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基，未取代的(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基氨基，未取代的(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基氨基，未取代的(C1-C18)氨基烷基，未取代的芳基氨基-(C1-C18)烷基，未取代的(C1-C18)氨基烷氧基，未取代的(C1-C18)氨基烷氧基-(C1-C18)烷基，未取代的(C1-C18)氨基烷基羧基，未取代的(C1-C18)氨基烷基氨基羰基，未取代的(C1-C18)氨基烷基甲酰胺基，未取代的二(C1-C18烷基)氨基烷基，未取代的(C1-C18)胍基烷氧基，未取代的(C1-C18)季铵烷基羧基和未取代的(C1-C18)胍基烷基羧基。
在一些实施方案中，R1、R2、R4、R5、R6、R8、R9、R10、R11、R13、R14、R15、R16和R17独立地选自由以下组成的组：氢和未取代的(C1-C6)烷基。
在一些实施方案中，R3、R7、R12和R18独立地选自由以下组成的组：氢，未取代的(C1-C6)烷基，未取代的(C1-C6)羟烷基，未取代的(C1-C16)烷氧基-(C1-C5)烷基，未取代的(C1-C16)烷基羧基-(C1-C5)烷基，未取代的(C1-C16)烷基氨基-(C1-C5)烷基，(C1-C16)烷基氨基-(C1-C5)烷基氨基，未取代的(C1-C16)烷基氨基-(C1-C16)烷基氨基-(C1-C5)烷基氨基，未取代的(C1-C16)氨基烷基，未取代的芳基氨基-(C1-C5)烷基，未取代的(C1-C5)氨基烷氧基，未取代的(C1-C16)氨基烷氧基-(C1-C5)烷基，未取代的(C1-C5)氨基烷基羧基，未取代的(C1-C5)氨基烷基氨基羰基，未取代的(C1-C5)氨基烷基甲酰胺基，未取代的二(C1-C5烷基)氨基(C1-C5)烷基，未取代的(C1-C5)胍基烷氧基，未取代的(C1-C16)季铵烷基羧基和未取代的(C1-C16)胍基烷基羧基。
在一些实施方案中，R1、R2、R4、R5、R6、R8、R10、R11、R14、R16和R17各自为氢；并且R9和R13各自为甲基。
在一些实施方案中，R3、R7、R12和R18独立地选自由以下组成的组：氨基烷氧基；氨基烷基羧基；烷基氨基烷基；烷氧基羰基烷基；烷基羰基烷基；二(烷基)氨基烷基；烷基羧基烷基；和羟烷基。
在一些实施方案中，R3、R7和R12独立地选自由氨基烷氧基和氨基烷基羧基组成的组；R18选自由以下组成的组：烷基氨基烷基；烷氧基羰基烷基；烷基羰氧基烷基；二(烷基)氨基烷基；烷基氨基烷基；烷氧基羰基烷基；烷基羧基烷基；和羟烷基。
在一些实施方案中，R3、R7和R12相同。
在一些实施方案中，R3、R7和R12是氨基烷氧基。
在一些实施方案中，R18是烷基氨基烷基。
在一些实施方案中，R18是烷氧基羰基烷基。
在一些实施方案中，R18是二(烷基)氨基烷基。
在一些实施方案中，R18是烷基羧基烷基。
在一些实施方案中，R18是羟烷基。
在一些实施方案中，R3、R7和R12是氨基烷基羧基。
在一些实施方案中，R3、R7、R12和R18独立地选自由以下组成的组：氨基烷氧基；氨基烷基羧基；烷基氨基烷基；二-(烷基)氨基烷基；烷氧基羰基烷基；和烷基羧基烷基。
在一些实施方案中，R3、R7和R12独立地选自由氨基烷氧基和氨基烷基羧基组成的组，并且其中R18选自由以下组成的组：烷基氨基烷基；二-(烷基)氨基烷基；烷氧基羰基烷基；和烷基羧基烷基。
在一些实施方案中，R3、R7和R12独立地选自由氨基烷氧基和氨基烷基羧基组成的组，并且其中R18选自由以下组成的组：烷基氨基烷基；二-(烷基)氨基烷基；和烷氧基羰基烷基。
在一些实施方案中，R3、R7、R12和R18独立地选自由以下组成的组：氨基-C3-烷氧基；氨基-C3-烷基-羧基；C8-烷基氨基-C5-烷基；C12-烷基氨基-C5-烷基；C13烷基氨基-C5-烷基；C16-烷基氨基-C5-烷基；二-(C5-烷基)氨基-C5-烷基；C6-烷氧基-羰基-C4-烷基；C8-烷氧基-羰基-C4-烷基；C10-烷氧基-羰基-C4-烷基；C6-烷基-羧基-C4-烷基；C8-烷基-羧基-C4-烷基；和C10-烷基-羧基-C4-烷基。
在一些实施方案中，R3、R7、R12和R18独立地选自由以下组成的组：氨基-C3-烷氧基；氨基-C3-烷基-羧基；C8-烷基氨基-C5-烷基；C12-烷基氨基-C5-烷基；C13-烷基氨基-C5-烷基；C16-烷基氨基-C5-烷基；二-(C5-烷基)氨基-C5-烷基；C6-烷氧基-羰基-C4-烷基；C8-烷氧基-羰基-C4-烷基；和C10-烷氧基-羰基-C4-烷基。
在一些实施方案中，R3、R7和R12独立地选自由氨基-C3-烷氧基或氨基-C3-烷基-羧基组成的组，并且其中R18选自由以下组成的组：C8-烷基氨基-C5-烷基；C12-烷基氨基-C5-烷基；C13-烷基氨基-C5-烷基；C16-烷基氨基-C5-烷基；二-(C5-烷基)氨基-C5-烷基；C6-烷氧基-羰基-C4-烷基；C8-烷氧基-羰基-C4-烷基；C10-烷氧基-羰基-C4-烷基；C6-烷基-羧基-C4-烷基；C8-烷基-羧基-C4-烷基；和C10-烷基-羧基-C4-烷基。
在一些实施方案中，R3、R7和R12独立地选自由氨基-C3-烷氧基或氨基-C3-烷基-羧基组成的组，并且其中R18选自由以下组成的组：C8-烷基氨基-C5-烷基；C12-烷基氨基-C5-烷基；C13-烷基氨基-C5-烷基；C16-烷基氨基-C5-烷基；二-(C5-烷基)氨基-C5-烷基；C6-烷氧基-羰基-C4-烷基；C8-烷氧基-羰基-C4-烷基；和C10-烷氧基-羰基-C4-烷基。
在一些实施方案中，R3、R7、R12和R18独立地选自由以下组成的组：氨基-C3-烷氧基；氨基-C3-烷基-羧基；氨基-C2-烷基羧基；C8-烷基氨基-C5-烷基；C8-烷氧基-羰基-C4-烷基；C10-烷氧基-羰基-C4-烷基；C8-烷基-羰基-C4-烷基；二-(C5-烷基)氨基-C5-烷基；C13-烷基氨基-C5-烷基；C6-烷氧基-羰基-C4-烷基；C6-烷基-羧基-C4-烷基；C16-烷基氨基-C5-烷基；C12-烷基氨基-C5-烷基；和羟基(C5)烷基。
在一些实施方案中，R18选自由C8-烷基氨基-C5-烷基或C8-烷氧基-羰基-C4-烷基组成的组。
在一些实施方案中，至少R18可以具有以下结构：
-R20-(C＝O)-N-R21R22
其中R20被删去或者是烷基、烯基、炔基或芳基，并且R21和R22独立地选自由氢、烷基、烯基、炔基或芳基组成的组，条件是R21和R22中的至少一个不是氢。
在一些实施方案中，R21和R22独立地选自由以下组成的组：氢，C1-C24烷基，C2-C24烯基，C2-C24炔基，C6或C10芳基，5至10元杂芳基，5至10元杂环基，C7-13芳烷基，(5-10元杂芳基)-C1-C6烷基，C3-10碳环基，C4-10(碳环基)烷基，(5-10元杂环基)-C1-C6烷基，酰胺基和合适的胺保护基团，条件是R21和R22中的至少一个不是氢。在一些实施方案中，R21和R22与它们所连接的原子一起形成5至10元杂环基环。
在一些实施方案中，环A、B、C和D中的一个或多个是杂环。
在一些实施方案中，环A、B、C和D是非杂环。
在一些实施方案中，CSA化合物是式IV的化合物，其是具有类固醇骨架的式III的子集或其盐：
在一些实施方案中，R3、R7和R12独立地选自由以下组成的组：氢，未取代的(C1-C22)烷基，未取代的(C1-C22)羟烷基，未取代的(C1-C22)烷氧基-(C1-C22)烷基，未取代的(C1-C22)烷基羧基-(C1-C22)烷基，未取代的(C1-C22)烷基氨基-(C1-C22)烷基，未取代的(C1-C22)烷基氨基-(C1-C22)烷基氨基，未取代的(C1-C22)烷基氨基-(C1-C22)烷基氨基-(C1-C18)烷基氨基，未取代的(C1-C22)氨基烷基，未取代的芳基氨基-(C1-C22)烷基，未取代的(C1-C22)氨基烷氧基，未取代的(C1-C22)氨基烷氧基-(C1-C22)烷基，未取代的(C1-C22)氨基烷基羧基，未取代的(C1-C22)氨基烷基氨基羰基，未取代的(C1-C22)氨基烷基甲酰胺基，未取代的二(C1-C22烷基)氨基烷基，未取代的(C1-C22)胍基烷氧基，未取代的(C1-C22)季铵烷基羧基和未取代的(C1-C22)胍基烷基羧基。
在一些实施方案中，R3、R7和R12独立地选自由以下组成的组：氢，未取代的(C1-C6)烷基，未取代的(C1-C6)羟烷基，未取代的(C1-C16)烷氧基-(C1-C5)烷基，未取代的(C1-C16)烷基羧基-(C1-C5)烷基，未取代的(C1-C16)烷基氨基-(C1-C5)烷基，未取代的(C1-C16)烷基氨基-(C1-C5)烷基氨基，未取代的(C1-C16)烷基氨基-(C1-C16)烷基氨基-(C1-C5)烷基氨基，未取代的(C1-C16)氨基烷基，未取代的芳基氨基-(C1-C5)烷基，未取代的(C1-C5)氨基烷氧基，未取代的(C1-C16)氨基烷氧基-(C1-C5)烷基，未取代的(C1-C5)氨基烷基羧基，未取代的(C1-C5)氨基烷基氨基羰基，未取代的(C1-C5)氨基烷基甲酰胺基，未取代的二(C1-C5烷基)氨基-(C1-C5)烷基，未取代的(C1-C5)胍基烷氧基，未取代的(C1-C16)季铵烷基羧基和未取代的(C1-C16)胍基烷基羧基。
在一些实施方案中，R3、R7和R12独立地选自由以下组成的组：氨基烷氧基；氨基烷基羧基；烷基氨基烷基；烷氧基羰基烷基；烷基羰基烷基；二(烷基)氨基烷基；烷基羧基烷基；和羟烷基。
在一些实施方案中，R3、R7和R12独立地选自由氨基烷氧基和氨基烷基羧基组成的组。
在一些实施方案中，R3、R7和R12相同。在一些实施方案中，R3、R7和R12是氨基烷氧基。在一些实施方案中，R3、R7和R12是氨基烷基羧基。
在一些实施方案中，R3、R7和R12独立地选自由以下组成的组：氨基-C3-烷氧基；氨基-C3-烷基-羧基；C8-烷基氨基-C5-烷基；C8-烷氧基-羰基-C4-烷基；C8-烷基-羰基-C4-烷基；二-(C5-烷基)氨基-C5-烷基；C13-烷基氨基-C5-烷基；C6-烷氧基-羰基-C4-烷基；C6-烷基-羧基-C4-烷基；和C16-烷基氨基-C5-烷基。
在一些实施方案中，本文公开的CSA化合物可以是式I、式II、式III、式IV的化合物或其盐，其中至少甾族骨架的R18包括酰胺官能团，其中酰胺的羰基基团位于酰胺的氨基氮和甾族骨架的稠环D之间。例如，上述任意实施方案可以将R18替换为包含酰胺官能团的R18，其中酰胺的羰基基团位于酰胺的氨基氮与甾族骨架的稠环D之间。
在一些实施方案中，R3、R7或R12中的一个或多个可以包含胍基作为阳离子官能团并且可以通过醚键与类固醇骨架键合。例如，R3、R7或R12中的一个或多个可以是胍基烷氧基基团。一个实例包括H2N-C(＝NH)-NH-烷基-O-，其中烷基部分如上述实施方案所定义。在一个优选的实施方案中，烷基部分是具有3个碳原子的直链，因此R3、R7或R12中的一个或多个可以是胍基丙氧基基团。
本领域技术人员将认识到，可以使用其它阳离子官能团，并且阳离子官能团可以通过多种其他系链(tether)或键与类固醇骨架键合。例如，阳离子官能团可以通过酯键与类固醇骨架键合。例如，R3、R7或R12中的一个或多个可以是氨基烷基羧基或胍基烷基羧基，例如H2N-烷基-C(＝O)-O-或H2N-C(＝NH)-NH-烷基-C(＝O)-O-，其中烷基部分如上述实施方案所定义。在其他实施方案中，阳离子官能团可以通过酰胺键与类固醇骨架键合。例如，R3、R7或R12中的一个或多个可以是氨基烷基羰基氨基(即，氨基烷基甲酰胺基)或胍基烷基羰基氨基(即，胍基烷基甲酰胺基)，例如H2N-烷基-C(＝O)-NH-或H2N-C(＝NH)-NH-烷基-C(＝O)-NH-，其中烷基部分如上述实施方案所定义。
另外，本领域技术人员将认识到，所述系链可以具有不同的长度。例如，类固醇骨架和阳离子官能团(例如氨基或胍基)之间的长度可以在1至15个原子之间或甚至超过15个原子。在其他实施方案中，长度可以在1至8个原子之间。在一个优选的实施方案中，系链的长度在两个至四个原子之间。在其它实施方案中，不存在系链，使得阳离子官能团直接与类固醇骨架键合。
本领域技术人员还将注意到，本公开的各种阳离子官能团可以组合使用，使得R3、R7或R12中的一个或多个可以包含阳离子官能团的一种变体，而相同化合物的其他R3、R7或R12中的一个或多个可以包含阳离子官能团的不同变体。或者，R3、R7或R12中的两个或更多个可以包含相同的阳离子官能团，或者全部R3、R7或R12可以包括相同的阳离子官能团(在全部R3、R7或R12均为阳离子功能团的实施方案中)。
此外，尽管在优选实施方案中，在R3、R7或R12处设置有一个或多个阳离子官能团，但本领域技术人员将认识到，在其他实施方案中，R3、R7或R12可以不是阳离子官能团和/或者一个或多个阳离子官能团可以被设置在类固醇骨架的其他位置。例如，可以在R1、R2、R3、R4、R6、R7、R11、R12、R15、R16、R17和/或R18处设置一个或多个阳离子官能团。
本文公开的化合物和组合物任选地制备成盐。本文使用的术语“盐”是一个宽泛的术语，并且其被给予对于本领域技术人员而言普通和习惯的含义(并且不限于特殊的或定制的含义)，并且不限于化合物的一种盐。在一些实施方案中，所述盐是化合物的酸加成盐。盐可以通过使化合物与无机酸如氢卤酸(例如盐酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸和磷酸反应来获得。盐也可通过使化合物与有机酸反应来获得，所述有机酸如脂族或芳族羧酸或磺酸，例如甲酸，乙酸，丙酸，乙醇酸，丙酮酸，丙二酸，马来酸，富马酸，三氟乙酸，苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，琥珀酸，乳酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，抗坏血酸，烟酸，甲磺酸，乙磺酸，对甲苯磺酸，水杨酸，硬脂酸，粘康酸，丁酸，苯乙酸，苯丁酸，丙戊酸，1,2-乙二磺酸，2-羟基乙磺酸，苯磺酸，2-萘磺酸或萘磺酸。盐也可通过使化合物与碱反应来获得，以形成盐如铵盐，碱金属盐如锂盐、钠盐或钾盐，碱土金属盐如钙盐、镁盐或铝盐，有机碱如二环己胺、N-甲基-D-葡糖胺、三(羟甲基)甲胺、C1-C7烷基胺、环己胺、二环己胺、三乙醇胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺，氨基丁三醇的盐，以及与氨基酸如精氨酸和赖氨酸的盐；或无机碱如氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠等的盐。
在一些实施方案中，所述盐是盐酸盐。在一些实施方案中，所述盐是单盐酸盐、二盐酸盐、三盐酸盐或四盐酸盐。另外的盐的实例包括硫酸加成盐，磺酸加成盐，二磺酸加成盐，1,5-萘二磺酸加成盐，硫酸盐和硫酸氢盐。
本发明可以在不脱离其精神或基本特征的情况下以其他具体形式来实施。所描述的实施方案在所有方面均仅被认为是说明性的而非限制性的。因此，本发明的范围由所附权利要求指示，而非以上描述。在权利要求的等同物的含义和范围内的所有变化都将被涵盖在其范围内。

Claims (23)

1.一种可植入医疗装置，所述可植入医疗装置包括：
至少部分由聚合物材料形成的结构性部件；和
一种或多种CSA化合物，所述一种或多种CSA化合物被并入到结构性部件的聚合物材料中以使其分布在整个结构性部件中。
2.根据权利要求1所述的医疗装置，其中所述医疗装置是导管，气管内套管，静脉内线路，喂食管，引流管，假体部件，蠕动泵部件，鼓膜穿刺管或气管造口管。
3.根据权利要求1或2所述的医疗装置，其中所述聚合物材料是可挤出的。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的医疗装置，其中所述聚合物材料是热固性聚合物。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的医疗装置，其中所述聚合物材料包括有机硅。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的医疗装置，其还包括设置在所述医疗装置的结构性部件的表面上的涂层，所述涂层包括并入其中的一种或多种CSA化合物。
7.根据权利要求6所述的医疗装置，其中所述涂层包含水凝胶。
8.根据权利要求6所述的医疗装置，其中所述涂层被配置为润滑涂层，所述润滑涂层将其所设置的医疗装置的表面的摩擦系数降低5至30倍。
9.根据权利要求6所述的医疗装置，其中所述结构性部件或所述涂层中的一种或多种CSA化合物包括CSA-131、CSA-192或其盐。
10.根据权利要求9所述的医疗装置，其中所述一种或多种CSA化合物包含CSA-131或CSA-192的NDSA盐。
11.根据权利要求6至10中任一项所述的医疗装置，其中所述医疗装置是气管内套管，并且其中所述涂层仅被涂覆到所述气管内套管的远侧尖端。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的医疗装置，其中所述一种或多种CSA化合物包括一种或多种磺酸加成盐。
13.根据权利要求12所述的医疗装置，其中所述一种或多种磺酸加成盐包括1,5-萘二磺酸盐。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的医疗装置，其中，与不具有一种或多种并入的CSA化合物的医疗装置相比，所述医疗装置提供的免受生物污损的保护时间更长。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的医疗装置，其中，与不具有一种或多种并入的CSA化合物的医疗装置相比，所述医疗装置提供增强的抗炎活性。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的医疗装置，其中，所述医疗装置是气管内套管，并且其中，当用于插管时，与不具有一种或多种并入的CSA化合物的气管内套管相比，所述气管内套管更好地维持气管粘膜的完整性。
17.一种气管内套管，其包括：
导管部件；和
设置在导管部件的至少一部分表面上的涂层，所述涂层包含一种或多种CSA化合物，从而与不具有含一种或多种CSA化合物的涂层的气管内套管相比，能够具有以下一种或多种益处：抗微生物活性增强、抗炎活性增强和组织愈合活性增强。
18.根据权利要求17所述的气管内套管，其中所述涂层形成为水凝胶。
19.根据权利要求17或18所述的气管内套管，其中所述一种或多种CSA化合物包括CSA-131、CSA-192或其盐
20.一种制造抗微生物、抗炎和/或组织愈合性增强的可植入医疗装置的方法，所述方法包括：
提供生物学相容的聚合物材料；
将一种或多种CSA化合物与可模制聚合物材料混合；以及
使可模制聚合物材料形成可植入医疗装置，由此将所述一种或多种CSA化合物并入医疗装置中以提供增强的抗微生物、抗炎和/或组织愈合性。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述聚合物材料通过挤出形成可植入医疗装置。
22.根据权利要求20或21所述的方法，其中所述聚合材料包括有机硅，并且其中所述一种或多种CSA化合物包括CSA化合物的萘二磺酸(NDSA)盐。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述CSA化合物的萘二磺酸(NDSA)盐是CSA-131或CSA-192的NSDA盐。
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