KR20180098219A - 양이온성 스테로이드 항미생물 화합물을 통합시키는 의료 장치 - Google Patents

양이온성 스테로이드 항미생물 화합물을 통합시키는 의료 장치 Download PDF

Info

Publication number
KR20180098219A
KR20180098219A KR1020187011211A KR20187011211A KR20180098219A KR 20180098219 A KR20180098219 A KR 20180098219A KR 1020187011211 A KR1020187011211 A KR 1020187011211A KR 20187011211 A KR20187011211 A KR 20187011211A KR 20180098219 A KR20180098219 A KR 20180098219A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
csa
alkyl
medical device
amino
salt
Prior art date
Application number
KR1020187011211A
Other languages
English (en)
Inventor
칼 에이. 겐버그
폴 비. 세비지
로널드 엘. 브라켄
Original Assignee
브라이엄 영 유니버시티
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 브라이엄 영 유니버시티 filed Critical 브라이엄 영 유니버시티
Publication of KR20180098219A publication Critical patent/KR20180098219A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L29/00—Materials for catheters, medical tubing, cannulae, or endoscopes or for coating catheters
    • A61L29/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. lubricating compositions
    • A61L29/16—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L29/00—Materials for catheters, medical tubing, cannulae, or endoscopes or for coating catheters
    • A61L29/04—Macromolecular materials
    • A61L29/06—Macromolecular materials obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L29/00—Materials for catheters, medical tubing, cannulae, or endoscopes or for coating catheters
    • A61L29/08—Materials for coatings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L29/00—Materials for catheters, medical tubing, cannulae, or endoscopes or for coating catheters
    • A61L29/08—Materials for coatings
    • A61L29/085—Macromolecular materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L29/00—Materials for catheters, medical tubing, cannulae, or endoscopes or for coating catheters
    • A61L29/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. lubricating compositions
    • A61L29/145—Hydrogels or hydrocolloids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M25/00—Catheters; Hollow probes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M25/00—Catheters; Hollow probes
    • A61M25/0017—Catheters; Hollow probes specially adapted for long-term hygiene care, e.g. urethral or indwelling catheters to prevent infections
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M39/00—Tubes, tube connectors, tube couplings, valves, access sites or the like, specially adapted for medical use
    • A61M39/08—Tubes; Storage means specially adapted therefor
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/20—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing organic materials
    • A61L2300/22—Lipids, fatty acids, e.g. prostaglandins, oils, fats, waxes
    • A61L2300/222—Steroids, e.g. corticosteroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/404—Biocides, antimicrobial agents, antiseptic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/41—Anti-inflammatory agents, e.g. NSAIDs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/60—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a special physical form
    • A61L2300/606—Coatings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2400/00—Materials characterised by their function or physical properties
    • A61L2400/10—Materials for lubricating medical devices
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M16/00—Devices for influencing the respiratory system of patients by gas treatment, e.g. mouth-to-mouth respiration; Tracheal tubes
    • A61M16/04—Tracheal tubes
    • A61M16/0465—Tracheostomy tubes; Devices for performing a tracheostomy; Accessories therefor, e.g. masks, filters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M25/00—Catheters; Hollow probes
    • A61M25/0043—Catheters; Hollow probes characterised by structural features
    • A61M2025/0056—Catheters; Hollow probes characterised by structural features provided with an antibacterial agent, e.g. by coating, residing in the polymer matrix or releasing an agent out of a reservoir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2205/00—General characteristics of the apparatus
    • A61M2205/02—General characteristics of the apparatus characterised by a particular materials
    • A61M2205/0205—Materials having antiseptic or antimicrobial properties, e.g. silver compounds, rubber with sterilising agent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2205/00—General characteristics of the apparatus
    • A61M2205/02—General characteristics of the apparatus characterised by a particular materials
    • A61M2205/0238—General characteristics of the apparatus characterised by a particular materials the material being a coating or protective layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2207/00—Methods of manufacture, assembly or production

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 개시내용은 하나 이상의 양이온성 스테로이드 항미생물제(CSA)를 포함하는 의료 장치에 관한 것이다. CSA는 의료 장치 내에 포함되어 효과적인 항미생물, 소염, 및/또는 조직-치유 특성을 제공한다. 의료 장치는 중합체 물질로부터 형성된 성분을 포함한다. 하나 이상의 CSA 화합물은 중합체 물질과 혼합됨으로써 하나 이상의 CSA 화합물은 중합체 물질로부터 형성된 것으로서 의료 장치의 구조 내에 포함된다. 의료 장치는 하나 이상의 CSA 화합물을 함유하는 윤활성 코팅을 추가로 또는 대안적으로 포함할 수 있다.

Description

양이온성 스테로이드 항미생물 화합물을 통합시키는 의료 장치
본 개시내용은 일반적으로 하나 이상의 양이온성 스테로이드 항미생물(CSA) 화합물을 포함함으로써 항-미생물 활성, 소염 활성, 감소된 통증, 및 조직 치유(tissue healing) 증가율을 제공하는, 특히 이식가능한 의료 장치(implantable medical device)를 포함하는 의료 장치에 관한 것이다.
의료 장치는 진단 또는 치료 목적을 위해 대상체의 신체에서 사용된 기구를 포함한다. 사용시, 많은 의료 장치는 대상체(subject) 내로 이식되어 영구적이거나 일시적인 이식체로서 의도될 수 있다. 그러나, 엄격한 멸균 과정이 수반되는 경우에도, 이러한 의학적 이식체는 미생물에 오염될 수 있다(예컨대, 생물막 형성). 이식체의 생물부착(biofouling)이 발생하면, 이식체는 대상체로부터 제거되어야 한다. 부착 후, 의료 장치는 어떠한 추가의 사용을 위해서도 전형적으로 부적합하게 되며, 폐기되어야 한다. 일반적으로, 부착된 이식체는 새로운 이식체로 대체되어야 하며, 새로운 이식체 구입의 필요성 및 이식체 삽입과 연관된 비용 둘 다로 인해 의료 비용이 추가된다.
또한, 이식된 의료 장치의 부착은 흔히 치명적인 건강 효과와 연관되어 있다. 많은 상황에서, 이식체는 미생물 오염 및 생물막 형성을 위한 부위로서 제공되며, 이는 감염이 반복적이고 관리가 힘들도록 만든다. 이들 감염은 이식체 근처의 조직 부위에서 발생할 수 있거나, 심지어 대상체의 신체에서 먼 다른 위치에서 발생할 수 있다. 부착된 이식체와 연관된 미생물 감염은 환자에게 심각한 건강 문제를 유발할 수 있으며, 심지어 패혈증과 같은 매우 심각하고 나쁜 상태를 초래할 수 있다. 치료가능한 경우에도, 이들 이식체-연관된 감염은 수반되는 비용, 연장된 치유 시간, 및 환자의 불편함과 함께, 추가의 의학적 관리를 필요로 한다.
또한, 의료 장치의 이식은 어떠한 상응하는 이식체-연관된 감염의 부재하에서도, 대상체로부터 염증 반응을 개시할 수 있다. 이는 미지의 외부 물체의 도입에 대한 대상체의 반응의 결과로서 발생할 수 있다. 많은 예에서, 이식체 자체가 생체-불활성인 경우도, 이것이 배치된 방식은 이식체가 주변 조직에 대해서 또는 주변 조직 내에 위치하도록 하는 것을 필요로 하며, 이는 주변 조직을 악화시켜 염증과 통증을 초래할 수 있다.
이러한 쟁점에 대한 의료 장치의 한 가지 예는 기관내 관(ETT)이다. ETT는 환자의 입 또는 코를 통해 삽입되어 적절한 호흡을 위해 환자의 기도를 확립하고 유지시키는 카테터 장치(catheter device)이며, 환자가 기계적 인공호흡(보조된 호흡) 하에 있는 기간 동안에 흔히 사용된다. 일반적으로, 기계적 인공호흡 하에 있는 환자는 미숙아이다. ETT는 특히 미생물 콜로니화 및 부착하는 경향이 있다. ETT의 사용은 또한 합병증, 특히 기관지폐형성장애(BPD) 및 성문하협착증의 숙주(host)와 연관되어 있다.
BPD는 신생아 형태의 만성 폐 질환이며 폐 및 신경학적 손상의 증가된 위험과 연관되어 있고, 이는 미숙아에서 성인으로 지속될 수 있다. BPD에 의해 유발된 손상은 수년간 지속되어, 폐의 조기 노화, 산소-의존성, 높은 병원 재입원율, 및 높은 비율의 기도 폐색 증상을 유발할 수 있다.
성문하 협착은 성대 아래와 기관 상부의 기도의 협착이다. 세균 생물막은 성문하 협착의 발달에 역활을 하는 것으로 특히 추측되고 있다. 성문하 협착을 교정하는 것은 환상연골 부위의 관강을 확장시키는 수술을 필요로 하며, 이는 기류를 증가시키고 폐쇄성 호흡을 감소시킨다. 성문하 협착의 덜 심각한 경우는 내시경 레이저 수술로 교정될 수 있지만, 보다 심각한 경우에는 연골 이식 및 스텐트(stent)를 사용한 복원을 필요로 한다.
하나 이상의 양이온성 스테로이드 항미생물(CSA) 화합물을 포함함으로써 효과적인 항미생물 특성 및/또는 소염 특성을 지닌 의료 장치를 제공하는 이식가능한 의료 장치가 본원에 개시되어 있다. 일부 실시예에서, 하나 이상의 CSA 화합물을 포함하는 이식가능한 의료 장치는 추가로 또는 대안적으로 효과적인 진통 특성 및/또는 조직 치유 특성과 함께 제공된다. 일부 실시예에서, 이식가능한 의료 장치는 어떠한 항미생물 특성과는 독립적으로 소염 특성을 나타낼 수 있는 하나 이상의 CSA 화합물을 포함한다.
본원에 기술된 바와 같은, 하나 이상의 CSA 화합물을 포함할 수 있는 이식가능한 의료 장치의 비-제한적인 예는 카테터, 기관내 관(endotracheal tube), 정맥주사선, 공급관(feeder tube), 배출관, 보체 성분(prosthesis component)(예컨대, 음성 인공기관), 연동 펌프(peristaltic pump), 고막천공술 관(tympanostomy tube), 기관절개술 관(tracheostomy tube) 등을 포함한다. 이식가능한 의료 장치의 예는 또한 사용시 대상체의 조직내로 이식되거나, 천공(puncture) 또는 상처 부위에 배치되거나, 체강(body cavity)으로부터 물질을 공급하거나 제거하기 위해 위치되거나, 다른 경우에는 생물학적 적합성이 중요한 방식으로(예컨대, 감염 및/또는 염증이 생성될 수 있으므로) 대상체와 또한 연관된 의료 장치를 포함한다.
일부 실시예에서, CSA 화합물을 포함하는 이식가능한 의료 장치는 항미생물 특성을 제공함으로써, 이식체를 부착시키고/시키거나, 이식체의 부착과 연관된 감염 위험성을 감소시키고/시키거나, 이식체와 관련된 감염-관련된 염증을 감소시키고/시키거나, 감염과 연관된 환자 불편함을 감소시키고/시키거나, 이식된 의료 장치를 포함하는 의학적 치료 후 보다 긍정적인 결과가 가능하도록 하는 이점을 제공한다.
일부 실시예에서, CSA 화합물을 포함하는 이식가능한 의료 장치는 염증을 감소시키고/시키거나, 통증을 감소시키고/시키거나, 어떠한 미생물 오염 또는 감염의 부재하에서 조직 치유율을 증가시키는 이점을 제공한다. 따라서, 본원에 기술된 의료 장치 중 적어도 일부는 독립적으로 항-미생물 기능성, 소염 기능성, 진통 기능성, 및 조직 치유 기능성의 이점을 제공한다.
어떠한 특정 이론에 구속시키고자 하는 것은 아니지만, 적어도 일부 적용에 있어서 증가된 조직 치유율은 조직 부위에서 섬유아세포 이주에 있어서의 증가 및 향상된 내피 성장 인자에 의해 유발된다. 대상체는 또한 통증에 대해 유의적으로 감소된 민감성을 나타내었다. 일부 실시예에서, 치료학적 소염 효과는 CSA 화합물의 스테로이드-유사 구조 및/또는 염증과 관련된 유전자를 조절하는데 있어서의 효과로부터 기원하며, 소염 효과는 어떠한 항-미생물 활성과도 독립적이다. 그러나, 소염 활성은 또한 CSA 화합물의 항-미생물 효과의 결과로서 나타날 수 있다.
하나 이상의 실시예는 의료 장치 상에서 및/또는 이식가능한 의료 장치가 이식된 이식 부위에서 미생물 성장을 제어하고, 대상체 신체의 다른 부위로의 미생물 성장의 유사한 확산(예컨대, 감염이 패혈증으로 되는 경우)을 제어하는 방법에 관한 것이다. 예를 들면, 하나 이상의 실시예는 이식가능한 의료 장치에서 생물막 형성을 제어하는 것에 관한 것이다. 일부 실시예에서, 방법은 (1) 본원에 기술된 바와 같이, 하나 이상의 포함된 CSA 화합물을 갖는 이식가능한 의료 장치를 이식하는 단계, 및 (2) 상기 이식가능한 의료 장치와 접촉하는 하나 이상의 미생물을 사멸(killing)하는 이식가능한 의료 장치를 포함한다. 이식가능한 의료 장치는 광범위한 미생물(예컨대, 광범위한 상이한 미생물 균주)를 사멸하는데 있어서 효과적일 수 있다.
하나 이상의 실시예는 의료 장치가 이식된 이식 부위에서 염증을 감소시키는 방법에 관한 것이다. 일부 실시예에서, 방법은 (1) 본원에 기술된 바와 같이, 하나 이상의 포함된 CSA 화합물을 갖는 의료 장치를 이식하는 단계, 및 (2) 치료 부위에서 염증을 감소시키거나 예방하는(예컨대, CSA 화합물을 포함하지 않는 유사한 이식가능한 의료 장치와 비교하여) 이식가능한 의료 장치를 포함한다.
하나 이상의 실시예는 의료 장치가 이식된 이식 부위에서 조직 치료율을 증가시키는 방법에 관한 것이다. 일부 실시예에서, 방법은 (1) 본원에 기술된 바와 같이, 하나 이상의 포함된 CSA 화합물을 갖는 의료 장치를 이식시키는 단계, 및 (2) 이식 부위에서 조직 치유율을 증가시키는(예컨대, CSA 화합물을 포함하지 않는 유사한 이식가능한 의료 장치와 비교하여) 이식가능한 의료 장치를 포함한다.
하나 이상의 실시예는 하나 이상의 포함된 CSA 화합물을 갖는 이식가능한 의료 장치의 제조 방법에 관한 것이다. 일부 실시예에서, 이러한 방법은: (1) 이식가능한 의료 장치를 제공하는 단계; 및 (2) 코팅(coating)을 의료 장치의 표면의 적어도 일부에 적용하여 상기 코팅과 상기 의학장치가 연합되도록 하는 단계를 포함하며, 상기 코팅은 하나 이상의 CSA 화합물과 함께 제형화되어 있다.
일부 실시예에서, 하나 이상의 포함된 CSA 화합물을 지닌 의료 장치를 제조하는 방법은: (1) 생물학적으로 혼화성인 성형가능한 중합체 물질(polymeric material)을 제공하는 단계; (2) 하나 이상의 CSA 화합물과 성형가능한 중합체 물질을 혼합하는 단계; 및 (3) 성형가능한 중합체 물질을 이식가능한 의료 장치내로 성형시키는 단계를 포함한다. 바람직한 실시예에서, 하나 이상의 CSA 화합물은 1,5-NDSA 염을 포함하는, 나프탈렌디설폰산(NDSA) 염과 같은 염 형태로 제공된다. 일부 실시예에서, 성형가능한 중합체 물질을 성형하는 단계는 이 물질을 압출기를 통해 압출시키는 단계를 포함한다. 다른 실시예에서, 의료 장치는 당해 분야에 공지된 사출 성형 또는 다른 중합체 성형 또는 쉐이핑(shaping) 공정을 사용하여 형성된다. 예로서, CSA 화합물은 CSA-131 및 유사한 CSA 화합물의 NDSA 염일 수 있다.
본원에 사용된 것으로서, 용어 "중합체 물질"은 이미 형성된 중합체 또는 활성화시, 경화시, 장착시 등에서 중합체를 형성할 수 있는 중합가능한 물질 또는 혼합물을 나타낼 수 있다. 중합체 물질은 열가소성 또는 열경화성 물질을 포함하는 이식가능한 의료 장치의 일부로서 의학적 용도에 적합한 어떠한 중합체 또는 중합가능한 물질일 수 있다. 바람직한 실시예는 적어도 부분적으로 실리콘으로 형성된 이식가능한 의료 장치에 관한 것이다. 다른 의료 장치 실시예는 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리스티렌, 폴리에스테르, 폴리카보네이트, 폴리비닐 클로라이드, 폴리아크릴레이트, 폴리설폰, 또는 이의 배합물을 포함할 수 있다.
추가의 특징 및 장점은 다음의 설명에서 일부 설정될 것이고, 일부는 상세한 설명으로부터 명백해질 것이거나, 본원에 개시된 실시예의 실시에 의해 학습될 수 있다. 앞서의 간단한 요약 및 다음의 상세한 설명은 단지 예시적이고 설명적이며 본원에 개시되거나 청구된 실시예를 제한하지 않는다.
도 1 내지 도 14는 양이온성 스테로이드 항미생물 화합물의 예를 나타내는 도면이다.
도 15는 CSA-함유 코팅으로 코팅되지 않은 ETT가 삽관된 조산 새끼양(pre-term lamb)의 기관 조직의 조직학적 영상을 CSA-함유 코팅으로 코팅된 ETT가 삽관된 조산 새끼양의 기관 조직을 비교한 사진이다.
본 발명의 상기 및 다른 장점 및 특징을 추가로 명확하게 하기 위하여, 본 발명의 보다 특수한 설명이 첨부된 도면에 나타낸 이의 구체적인 실시예를 참고로 제공될 것이다. 이들 도면은 본 발명의 나타낸 실시예만을 묘사하므로 이의 영역을 한정하는 것으로 고려되지 않아야 함이 인식된다. 본 발명은 첨부된 도면의 사용을 통해 추가로 구체적이고 상세히 기술될 것이이며,
I. CSA 화합물의 개관
"세라게닌" 화합물 (또는 "세라게닌스")로서 또한 공지된, 양이온성 스테로이드 항생제("CSA") 화합물("CSAs")은 골격(backbone)에 부착된 다양하게 하전된 그룹(예컨대, 아민, 구아니딘, 및/또는 생물학적 조건 하에서 양이온 특성을 나타낼 수 있는 다른 그룹)을 갖는 스테롤 골격을 포함하는 합성적으로 생산된 소 분자 화학적 화합물이다. 당해 골격은 스테롤 골격의 한쪽 면에, 또는 면에 양이온성 그룹이 배향되도록 하기 위해 사용될 수 있다.
CSA는 골격에 부착된 작용 그룹을 기준으로 하여, 양이온성 및 양쪽성이다. 이들은 소수성 면(face) 및 다가양이온성 면(polycationic face)을 지닌 전면으로 양쪽성이다. 어떠한 특정 이론에 구속시키고자 하는 것은 아니지만, 본원에 기술된 CSA 화합물은 세균 및 다른 미생물의 세포 막에 결합하여 세포막내로 침투하여 미생물 생존에 중요한 이온 및 세포질성 물질의 누출을 허용하는 공극을 형성함으로써, 영향받은 미생물의 사멸을 초래함에 의해 항-미생물제(예컨대, 항세균제, 항진균제, 및 항바이러스제)로서 작용한다. 또한, 본원에 기술된 CSA 화합물은 항생제에 대해 미생물을 감작화(sensitizing)시키는데 또한 작용할 수 있다. 예를 들면, 상응하는 최소 세균정지제 농도 이하의 CSA 화합물의 농도에서, CSA는 세균의 막의 투과성을 증가시킴으로써 세균이 다른 항생제에 대해 보다 민감해지도록 하는 것으로 밝혀졌다.
하전된 그룹은 세균 세포막을 파괴하는데 관여하며, 하전된 그룹이 없으면, CSA 화합물은 막을 파괴하여 세포 사멸 또는 감작화를 유발시킬 수 없다. CSA 화합물의 예는 화학식 1로서 하기 나타낸다. 하기에 보다 상세히 논의되는 바와 같이, 화학식 1의 R 그룹은 다양하게 상이한 작용성을 가지므로, 특이적인, 상이한 특성을 갖는 세라게닌 화합물을 제공할 수 있다. 또한, 당해 분야의 숙련가에 의해 인식되는 바와 같이, 스테롤 골격은 5-원 및/또는 6-원 환을 형성함으로써, p, q, m, 및 n은 독립적으로 1(6-원 환 제공) 또는 0(5-원 환 제공)일 수 있다.
[화학식 1]
Figure pct00001
본원에 기술된 의료 장치 내로 포함될 수 있는 화학식 1의 CSA 화합물의 다수의 예는 도 1 내지 도 14에 나열되어 있다.
효과적인 항미생물 특성 외에도, 적어도 일부의 CSA는 효과적인 소염 특성을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 일부 예에서, CSA의 효과적인 소염 효과는 미생물 감염의 감소 또는 제거가 감염에 대한 대상체의 염증 반응을 약화시키는 경우와 같이, CSA의 효과적인 항미생물 효과에 상응할 수 있다. 적어도 일부의 CSA 제형은 또한 어떠한 항미생물 효과와도 독립적인 소염 효과를 제공하는 것으로 밝혀졌다. 예를 들면, 적어도 일부의 CSA 제형은 염증 반응을 감소시킬 수 있는 것으로 밝혀졌다.
전형적으로, 화학식 1의 CSA는 2개의 유형이 존재한다: (1) 가수분해될 수 있는 연결을 사용하여 스테롤 골격에 연결된 양이온성 그룹을 갖는 CSA 및 (2) 가수분해될 수 없는 연결을 사용하여 스테롤 골격에 연결된 양이온성 그룹을 갖는 CSA. 예를 들면, 가수분해될 수 있는 연결의 하나의 유형은 에스테르 연결이며, 가수분해될 수 없는 연결의 하나의 유형은 에테르 연결이다. 제1 유형의 CSA는 양이온성 그룹을 스테롤 골격에 커플링시키는 연결의 가수분해 의해 "불활성화될" 수 있는 반면, 제2 유형의 CSA는 분해 및 불활성화에 대해 보다 더 내성이다.
일부 적용에서, 의료 장치가 가능한 한 항미생물 및/또는 소염 효과를 유지하도록 하는 것이 바람직할 수 있다. 예를 들면, 카테터, 기관내 관, 및 음성 인공기관과 같은 의료 장치의 비교적 장기간 사용은 감염 및/또는 염증의 부착 또는 도입에 대한 충분한 기회를 제공한다. 많은 예에서, 이들 의료 장치의 수명은 이들이 대상체에게 유해하게 되기 전에 부착을 견딜 수 있는 기간으로 필수적으로 한정된다. 따라서, 미생물 콜로니화 및 부착을 견딜 수 있는 능력을 수 개월, 수 주, 또는 심지어 수 일 동안 향상시키는 것은 감염 및/또는 염증 위험을 감소시키는 것 외에도 의학적 관리 비용을 감소시킬 수 있다.
다른 적용에서, 의료 장치의 이식 부위 위에서 용출된 CSA 화합물의 확산은 중요할 수 있다. 의료 장치 실시예는 가수분해될 수 있는 및 가수분해될 수 없는 연결을 갖는 CSA의 적절한 혼합물을 사용하여 형성됨으로써 CSA가 생물학적 조건에 노출되면(예컨대, 의료 장치로부터 일단 용출되면) CSA 활성의 바람직한 기간을 제공할 수 있다.
본원에 기술된 실시예에서 사용될 수 있는 화학식 1의 화합물의 다수의 예는 도 1 내지 도 14에 나타내어져 있다. 가수분해될 수 없는 연결을 지닌 CSA의 예는 CSA-1, CSA-26, CSA-38, CSA-40, CSA-46, CSA-48, CSA-53, CSA-55, CSA-57, CSA-60, CSA-90, CSA-107, CSA-109, CSA-110, CSA-112, CSA-113, CSA-118, CSA-124, CSA-130, CSA-131, CSA-139, CSA-190, CSA-191 및 CSA-192를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 가수분해될 수 있는 연결을 지닌 CSA의 적합한 예는 CSA-27, CSA-28, CSA-29, CSA-30, CSA-31, CSA-32, CSA-33, CSA-34, CSA-35, CSA-36, CSA-37, CSA-41, CSA-42, CSA-43, CSA-44, CSA-45, CSA-47, CSA-49, CSA-50, CSA-51, CSA-52, CSA-56, CSA-61, CSA-141, CSA-142, CSA-144, CSA-145 및 CSA-146을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 바람직한 실시예에서, 의료 장치내로 포함된 CSA 화합물 중 적어도 일부는 CSA-131이다. 다른 실시예에서, CSA 화합물은 CSA-192를 포함할 수 있다. CSA 화합물에 대한 추가의 세부사항은 하기 기술되어 있다.
일부 실시예에서, 하나 이상의 CSA 화합물은 화학식 1에 나타낸 구조를 가질 수 있다. 화학식 1에서, R3, R7, 또는 R12 중 적어도 2개는 독립적으로 가수분해될 수 있는(예컨대, 에스테르) 또는 가수분해될 수 없는(예컨대, 에테르) 연결을 통해 화학식 1의 구조에 부착된 양이온성 잔기를 포함한다. 임의로, 꼬리 잔기(tail moiety)는 R18에서 화학식 1에 부착될 수 있다. 꼬리 잔기는 예를 들면, 하전되거나, 하전되지 않거나, 극성, 비-극성, 소수성, 또는 양쪽성일 수 있으므로 CSA의 특성을 조절하기 위해 및/또는 바람직한 특성을 제공하기 위해 선택될 수 있다.
CSA 화합물의 항-미생물 활성은 골격 구조에 부착된 치환체 그룹의 배향에 의해 영향받을 수 있다. 일 실시예에서, 골격 구조에 부착된 치환체 그룹은 CSA 화합물의 단일 면에서 배향된다. 따라서, R3, R7, 및 R12 각각은 화학식 1의 단일 면 위에 위치할 수 있다. 또한, R18은 화학식 1의 동일한 면에 위치할 수도 있다.
일부 실시예에서, 하나 이상의 CSA 화합물은 코팅 또는 중합체 혼합물 속에 약 0.1 중량%, 0.5 중량%, 1 중량%, 3 중량%, 5 중량%, 10 중량%, 15 중량%, 20 중량%, 25 중량%, 또는 30 중량%로 포함되거나 상기 값 중 어느 2개로 정의된 범위내 중량 %로 포함된다.
본원에 기술된 CSA 조성물 중 하나 이상과 연관된 다른 유리한 특성은 플랑크톤성 세균 외에, 생물막 유형의 세균에 있어서 이들의 효능이다. 거의 모든 항생제를 포함하는, 살아있는 대상체에 대한 적용에 적합한 많은 다른 항미생물제는 생물막 형태 속에 존재하는 세균을 사멸하는데 있어서 제한된 효능을 갖는다. 이는 이러한 항생제 중 대부분이 세균의 성장과 연관된 효소를 공격한다는 사실에 기인하는 것으로 여겨진다. 생물막 세균은 착생 상태중 어느 것으로 존재함으로써 표적화된 성장 효소가 생산되지 않도록 하는 것으로 여겨진다. 이는 생물막 세균이 항생제 치료에서 생존하도록 하며, 이는 이들이 이러한 항생제의 처리 후에서도 지속적으로 병원성 위협에 처할 수 있음을 의미한다. CSA 화합물은 상이한 메카니즘을 통해 작동하며, 이는 플랑크톤 및 생물막 유형 세균 둘 다에 대해 효과적이다.
바람직한 실시예에서, 본원에 사용된 CSA 화합물은 염 형태로 제공된다. CSA의 특정의 염 형태는 개선된 가용성, 결정화도, 유동성, 및 저장 안전성과 같은 유리한 특성을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 일부 실시예는 CSA의 황산 부가 염 또는 설폰산 부가 염에 관한 것이다. 일부 실시예에서, 설폰산 부가 염은 디설폰산 첨가염이다. 일부 실시예에서, 설폰산 부가 염은 CSA-131의 NDSA 염 및/또는 CSA-192의NDSA 염과 같은 1,5-나프탈렌디설폰산(NDSA) 첨가염이다. 일부 실시예에서, 산 부가 염은 모노-부가 염이다. 다른 실시예에서, 산 부가 염은 디-부가 염이다. 다른 실시예에서, 산 첨가염은 테트라-부가 염이다.
II. CSA 화합물을 포함하는 의료 장치
본원에 사용된 것으로서, "이식가능한 의료 장치"는 대상체의 조직내로 이식되거나, 천공 또는 상처 부위에 배치되거나, 체강으로부터 물질의 공급 또는 제거를 위해 위치하거나, 다르게는 생물학적 혼화성이 중요한(예컨대, 감염 및/또는 염증을 생성할 수 있으므로) 방식으로 대상체와 연관될 수 있는 의료 장치를 나타낸다. 이러한 이식가능한 의료 장치는 대상체의 체내에서 완전히 이식될 필요가 없음이 이해될 것이다. 예를 들면, 이식체의 부위들은 대상체 위로 연장될 수 있고/있거나 이식되지 않은 다른 의료 장치와 연관될 수 있다.
본원에 기술된 바와 같은, 하나 이상의 CSA 화합물을 포함할 수 있는 이식가능한 의료 장치의 비-제한적인 예는 카테터, 기관내 관, 정맥내 공급 라인, 공급관, 배출관, 보체 성분(예컨대, 음성 인공기관), 연동 펌프, 고막천공술 관, 기관절개술 관 등을 포함한다. 본원에 기술된 실시예의 적어도 일부는 장치 생물부착, 장치 거부, 및 연관된 감염 및 염증 병리학이 일반적인 쟁점인 적용에 있어서 특히 유리하다.
일부 실시예에서, 이식가능한 의료 장치는 하나 이상의 CSA 화합물을 함유하는 코팅을 포함함으로써 하나 이상의 CSA 화합물을 포함한다. 예를 들면, 이식가능한 의료 장치는 하나 이상의 CSA 화합물을 포함하는 하이드로겔 물질로 코팅될 수 있다. 일부 실시예에서, 하이드로겔은 CSA 화합물의 유리한 작용성을 제공하는 것 외에, 의료 장치에 윤활성 코팅(lubricious coating)을 제공한다.
일부 실시예에서, 이식가능한 의료 장치는 의료 장치 자체의 구조내에 하나 이상의 CSA 화합물을 포함함으로써 하나 이상의 CSA 화합물을 추가로 또는 대안적으로 포함한다. 예를 들면, 하나 이상의 CSA 화합물은 물질을 압출하거나 달리 조작하여 이식가능한 의료 장치 중 적어도 일부를 형성하기 전에 성형가능한 중합체 물질과 혼합될 수 있다. 이러한 방식으로, 이식가능한 의료 장치는 장치의 구조내로 직접 포함된 CSA 화합물의 저장기(reservoir)를 포함한다.
의료 장치의 중합체 물질은 가공된 이식가능한 의료 장치의 의도된 용도를 위해 적합한 생물학적 혼화성을 지닌 어떠한 중합체 물질일 수 있다. 현재 바람직한 실시예에서, 의료 장치는 실리콘으로부터 적어도 부분적으로 형성되며, 여기서 실리콘은 하나 이상의 CSA 화합물과 혼합됨으로써 하나 이상의 CSA 화합물이 실리콘 물질 내에 분배되도록 한다.
본원에 기술된 CSA 화합물 중 어느 것은 이식가능한 의료 장치와 함께 혼입시키기 위해 이용될 수 있다. 일부 실시예에서, 하나 이상의 CSA 화합물은 염 형태로 포함된다. 바람직한 염 형태는 1,5-NDSA 부가 염과 같은 NDSA 부가 염을 포함하는, 황산 부가 염 또는 설폰산 첨가염을 포함한다. CSA의 이들 및 다른 염 형태는 양호한 유동성/혼합성 및 저장 안전성과 같은 유리한 특성을 나타낸다. 특히, CSA의 이러한 염 형태는 성형가능한 중합체 물질과 혼합하여 의료 장치의 구조내에 포함된 CSA 화합물을 갖는 의료 장치를 형성하는데 유용하다. 예를 들면, CSA 화합물의 일부 영 형태는 중합체 물질과 혼합되는 경우 중합체 물질로부터 형성된 의료 장치에 향상된 항미생물 및/또는 소염 작용성을 제공할 수 있는 활성 형태의 CSA 화합물을 남기는, 중합체 물질과 제한된 상호작용을 가지거나 가지지 않는 것으로 밝혀졌다.
바람직한 실시예는 적어도 부분적으로 실리콘으로 형성된 이식가능한 의료 장치에 관한 것이다. 다른 의료 장치 실시예는 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리스티렌, 폴리에스테르, 폴리카보네이트, 폴리비닐 클로라이드, 폴리아크릴레이트, 폴리설폰, 또는 이의 배합물을 포함할 수 있다.
하나 이상의 CSA 화합물을 포함하는 이식가능한 의료 장치의 일부 실시예는 기관내 관(ETT)에 관한 것이다. 일부 실시예에서, ETT는 하이드로겔 코팅을 포함하며, 여기서 하이드로겔은 하나 이상의 CSA 화합물을 포함한다. 하이드로겔 코팅은 ETT의 전체 표면에 실질적으로 적용될 수 있다. 그러나, 바람직한 실시예에서, ETT의 근접한 팁(tip)(예컨대, 최대 1 cm, 3 cm, 5 cm, 10 cm, 15 cm 거리)이 하이드로겔 코팅으로 코팅되어 갑작스러운 발관(extubation)의 위험없이 의도된 국소 효과를 제공한다.
일부 실시예에서, 하이드로겔 코팅은 ETT(또는 이것이 적용된 다른 의료 장치)의 표면에서 마찰 계수를 약 5배, 10배, 15배, 20배, 또는 30배까지 감소시킨다. 기관을 라이닝(lining)하는 점막 조직에 대한 마찰 외상은 세균이 연속적인 기관 점막 라이닝에 의해 일반적으로 생성된 물리적 장벽을 통과하도록 할 수 있다. 하이드로겔 코팅을 포함하는 ETT는 유리하게는 기관 점막에 대한 마찰 손상을 방지함으로써, 폐로 도입되거나 혈액/뇌 장벽을 통과하는 미생물 및/또는 염증성 사이토킨의 전파를 감소시킨다.
또한, ETT 장치 내로 도입된 CSA 화합물에 의해 부여된 항미생물 효과는 생물막 형성 및 치명적인 건강 쟁점(예:성문하 협착)의 연관된 발생을 감소시키도록 작동한다.
본원에 기술된 이식가능한 의료 장치의 실시예는 다양한 이점을 제공할 수 있다. 예를 들면, 의료 장치는 부착 및 생물막 형성에 있어서의 감소의 결과로서 연장된 수명을 가질 수 있다. 기관절개술 관과 같은 일부 장치는 전형적으로 한번에 수개월이 요구되지만, 부착이 발생하면 교체되어야만 한다. 이러한 의료 장치의 유용한 수명의 연장은 비용을 감소시키고 장치를 제거하고 교체하는 것과 연관된 환자 외상 및 의학적 위험을 감소시킨다. 다른 예는 음성 인공기관이다. 이러한 이식체는 영구적인 것으로 의도되지만, 이들은 전형적으로 진균 및/또는 세균 부착으로 인하여 한번에 단지 수개월 만 지속된다.
개시된 실시예들 중 하나 이상은 장치-관련된 감염의 발생을 감소시킬 수 있으며, 이에 따라 항생제 또는 다른 항미생물제를 사용한 치료에 대한 요구를 감소시킨다. 또한, 이러한 의료 장치의 항미생물 효과는 예방학적 항생제 투여에 대한 필요성을 제한하거나 감소시킨다. 예를 들면, 항생제는 전형적으로 고막천공술 관이 이식되는 경우 예방학적으로 투여된다. 본원에 기술된 것으로서, 하나 이상의 CSA 화합물이 포함된 고막천공술 관은 이러한 항생제를 투여할 필요성을 감소시키거나 제거할 수 있다.
하기에 보다 상세히 설명한 바와 같이, 하나 이상의 실시예를 이용하여 기계적 환기를 필요로 하는 환자에서 망상, 인지력 감퇴, 및/또는 알츠하이머병(Alzheimer's disease); 기계적 환기를 필요로 하는 환자에서 급성 신장 손상을 방지하거나 감소시키고; 기계적으로 환기된 환자에서 발관후 천명(post extubation stridor) 및 협착증을 방지할 수 있다.
III. CSA 화합물을 포함하는 의료 장치의 제조 방법
일부 실시예에서, 하나 이상의 CSA 화합물이 포함된 의료 장치를 제조하는 방법은: (1) 생물학적으로 혼화성인 성형가능한 중합체 물질을 제공하는 단계; (2) 하나 이상의 CSA 화합물을 성형가능한 중합체 물질과 혼합하는 단계; 및 (3) 성형가능한 중합체 물질을 이식가능한 의료 장치내로 성형하는 단계를 포함한다.
일부 실시예에서, 하나 이상의 CSA 화합물은 염 형태로 제공된다. 바람직한 실시예에서, 하나 이상의 CSA 화합물은 CSA의 NDSA 염 형태와 같은 디설폰산 부가 염을 포함하는, 설폰산 부가 염의 형태로 제공된다. 이러한 염 형태는 유동가능하고 중합체 물질과 용이하게 혼합될 수 있어 성형된 의료 장치 구조를 형성하는 것으로 밝혀졌다. 또한, 이러한 염 형태는 중합체 물질과 반응하지 않거나 중합체 물질과 혼합시 활성을 손실하지 않으며, 항미생물, 소염, 진통, 및/또는 치유 특성을 제공하는데 있어서 CSA 화합물의 유효성을 보존하는 것으로 밝혀졌다.
일부 실시예에서, 하나 이상의 CSA 화합물은 고체 염 형태로 제공된다. 일부 실시예에서, 고체 형태의 CSA 화합물은 하나 이상의 충격 밀(예컨대. 햄머 밀(hammer mill), 제트 밀(jet mill), 및/또는 볼(ball), 페블(pebble), 또는 로드 밀(rod mill)) 또는 다른 적합한 가공 유닛(processing unit)을 사용하는 분쇄 공정을 통해서와 같이, 성형가능한 중합체 물질과 혼합하기 전에 목적한 평균 입자 크기로 가공된다. 크기 조절 후, 고체 형태 CSA 화합물은 약 50 nm, 100 nm, 150 nm, 250 nm, 500 nm, 1 ㎛의 평균 입자 크기, 또는 앞서의 값들 중 어느 2개에 의해 정의된 범위내 평균 입자 크기를 가질 것이다.
의료 장치의 구조내에 하나 이상의 CSA 화합물을 포함시키기 위해 제조된 의료 장치는 당해 의료 장치가 장기간 동안 사용되도록 의도되고/되거나 미생물 콜로니화 및 부착이 유사한 문제인 적용에 있어서 특히 유리하다. 예를 들면, CSA 화합물의 코팅을 이용하는 실시예는 약 5 내지 10일의 효능을 가질 수 있으며, 장치의 구조내에 하나 이상의 CSA 화합물을 포함하는 특정의 실시예는 수개월 동안 견디는 것으로 예측된 효능으로, 적어도 약 1개월 지속하는 효능을 갖는 것으로 밝혀졌다.
바람직한 실시예에서, 중합체 물질은 실리콘을 포함한다. 실리콘은 당해 실리콘이 CSA 화합물과 반응하거나 이의 활성을 감소시킨다는 표시없이, 본원에 개시된 CSA 화합물 중 적어도 일부와의 양호한 혼합성이 입증되어 있다.
하나 이상의 실시예는 이식가능한 의료 장치를 제조하는 방법에 관한 것이며, 당해 방법은 (1) 이식가능한 의료 장치를 제공하는 단계; 및 (2) 의료 장치의 표면의 적어도 일부에 코팅을 적용하여 당해 코팅과 의료 장치가 연합되도록 하는 단계를 포함하고, 상기 코팅은 하나 이상의 CSA 화합물로 제형화되어 있다.
바람직한 실시예에서, 상기 코팅은 윤활 특성을 지닌 코팅을 제공하도록 제형화된 하이드로겔이다. 하이드로겔은 예를 들면, 폴리비닐 알코올, 폴리아크릴산, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 다당류, 및 폴라아크릴아미드와 같은 하나 이상의 중합체를 사용하여 형성될 수 있다. 하이드로겔은 무정형, 반-결정성, 또는 결정성일 수 있다. 일부 실시예에서, 하이드로겔 코팅은 이것이 약 5배, 10배, 15배, 20배, 또는 30배까지 적용된 의료 장치의 표면에서 마찰 계수를 감소시킨다.
IV. CSA 화합물을 포함하는 의료 장치를 사용하는 방법
하나 이상의 실시예는 의료 장치 상에서 및/또는 이식가능한 의료 장치가 이식된 이식 부위에서 생물막 성장을 포함하는, 미생물 성장의 방제 방법에 관한 것이다. 일부 실시예에서, 방법은 (1) 하나 이상의 포함된 CSA 화합물을 갖는 의료 장치를 이식시키는 단계, 및 (2) 이식가능한 의료 장치와 접촉하는 하나 이상의 미생물을 사멸시키는 의료 장치를 포함한다. 이식가능한 의료 장치는 광범위한 미생물을 사멸시키는데 있어 효과적일 수 있다. 일부 실시예에서, 당해 방법은 생물부착 및/또는 연관된 감염으로부터 향상된 보호를 제공한다(예컨대, CSA 화합물을 포함하지 않은 유사한 이식가능한 의료 장치와 비교하여).
하나 이상의 실시예는 의료 장치가 이식된 이식 부위에서 염증을 감소시키는 방법에 관한 것이다. 일부 실시예에서, 방법은: (1) 본원에 기술된 바와 같은, 하나 이상의 포함된 CSA 화합물을 갖는 의료 장치를 이식하는 단계, 및 (2) 치료 부위에서 염증을 감소시키거나 방지하는(예컨대, CSA 화합물을 포함하지 않은 유사한 이식가능한 의료 장치와 비교하여) 이식가능한 의료 장치를 포함한다.
하나 이상의 실시예는 의료 장치가 이식된 이식 부위에서 조직 치유율을 증가시키는 방법에 관한 것이다. 일부 실시예에서, 방법은: (1) 본원에 기술된 바와 같은, 하나 이상의 포함된 CSA 화합물을 갖는 의료 장치를 이식시키는 단계, 및 (2) 이식 부위에서 조직 치유율을 증가시키는(예컨대, CSA 화합물을 포함하지 않은 유사한 이식가능한 의료 장치와 비교하여) 이식가능한 의료 장치를 포함한다.
본원에 기술된 방법들 중 하나 이상은 기계적으로 통기된 환자에서 발관후 천명 및 협착을 방지하거나 감소시키기 위해 사용될 수 있다. 이러한 상태는 과도한 기도 조작, 외상성 삽관법, 및 삽관 동안 동요와 연관되어 있다. 어떠한 특수한 작용 방식에 얽메이려는 의도 없이, 하나 이상의 포함된 CSA 화합물을 갖는 ETT의 실시예는 천명 및 협착과 연관된 삽관 외상의 효과를 감소시키는 소염 활성 및/또는 조직 치유 활성을 제공한다.
본원에 기술된 방법들 중 하나 이상을 이용하여 기계적 환기를 필요로 하는 환자에서 망상, 인지력 감퇴, 및/또는 알츠하이머병을 방지하거나 감소시킬 수 있다. 이러한 상태는 IL-6, TNF 알파 및 기타와 같은, 염증성 사이토킨의 높은 혈청 수준과 관련된 것으로 밝혀졌다. 어느 특수한 작용 방식에 얽메이려는 의도 없이, 하나 이상의 포함된 CSA 화합물을 갖는 ETT의 실시예는 삽관법과 연관된 인지력 감퇴를 감소시키거 방지하는 소염 활성 및/또는 조직 치유 활성을 제공하는 것으로 여겨진다. 예를 들면, CSA 화합물은 염증 반응을 약화시키는 것으로 밝혀졌다. 또한, CSA 화합물은 외상을 입은 기관 조직의 보다 신속한 치유 및 안정한 점막 층의 재생을 촉진함으로써, 염증성 사이토킨이 전신계 순환내로 통과할 수 있는 경로를 보다 신속하게 감소시킬 수 있다. 또한, ETT가 윤활성 CSA 코팅 물질(예컨대, 하이드로겔)을 포함하는 실시예에서, 코팅은 기관 조직에 대한 외상을 감소시키거나 방지할 수 있다.
본원에 기술된 방법들 중 하나 이상을 이용하여 기계적 환기를 필요로 하는 환자에서 급성 신장 손상(AKI)을 예방하거나 감소시킬 수 있다. AKI는 염증성 사고의 결과일 수 있으며 염증성 사이토킨의 높은 혈청 수준과 연관되어 있다. 이들 수준은 삽관 후 급속하게 상승할 수 있다. 어느 특수한 작용 방식에 얽메이지 않고, 하나 이상의 포함된 CSA 화합물을 갖는 ETT의 실시예는 삽관과 연관된 인지력 감퇴를 감소시키거나 예방하는 소염 활성 및/또는 조직 치유 활성을 제공한다. 예를 들면, CSA 화합물은 염증 반응을 약화시키는 것으로 밝혀졌다. 또한, CSA 화합물은 외상을 입은 기관 조직의 보다 신속한 치유 및 안정한 점막 층의 재생을 촉진함으로써, 염증성 사이토킨이 전신계 순환내로 통과할 수 있는 경로를 보다 신속하게 감소시킬 수 있다. 또한, ETT가 윤활성 CSA 코팅 물질(예컨대, 하이드로겔)을 포함하는 실시예에서, 코팅은 기관 조직에 대한 외상을 감소시키거나 예방할 수 있다.
일부 실시예에서, 의료 장치 속의 CSA 화합물은 이식 후 적어도 4일 동안, 이식 후 적어도 7일 동안, 이식 후 적어도 14일 동안, 이식 후 적어도 30일 동안, 이식 후 적어도 60일 동안, 또는 이식 후 적어도 90일 동안 효능(미생물을 사멸시키고/시키거나, 염증을 예방하거나 감소시키고/시키거나 상처 치유를 가속화시킴)을 유지한다. 일부 실시예에서, 의료 장치는 이식가능한 부위에서 이식체가 잔류하는 한 이 기간(예컨대, 약 1주, 약 2주, 약 1개월, 약 2 또는 3개월) 동안 효능을 유지한다.
이하에서는, 구체적인 실시예들을 들어 본 발명을 더욱 자세하게 설명하도록 한다. 그러나 하기 실시예에 의하여 본 발명의 기술사상이 한정되는 것은 아니며, 본 발명의 기술사상은 오직 후술하는 청구범위에 의하여 정해질 뿐이다.
[실시예]
실시예 1
중간엽 줄기 세포를 사용한 염증에 있어서 합성 세라게닌 CSA-13, 44 및 90의 역할을 측정하기 위하여, SABiosciences로부터의 표적화된 mRNA 패널, 및 Lonza로부터의 원시 세포를 선택하였다. 세포는 Lonza.com으로부터 구입하였으며 추천된 배지 및 배양 조건을 사용하여 각각의 시험을 위해 신선하게 사용하였다. 처리 후, mRNA를 Qiagen RNeasy Mini Kit®를 사용하여 분리하고 NanoDrop 2000®을 사용하여 260 nm에서의 UV 및 260/280 비를 사용하여 순도에 대해 정량화하였다. cDNA를 SABiosciences로부터의 First Strand Kit® 을 사용하여 제조하고 상처 치유 경로의 선택된 분석을 위해 동일한 회사로부터의 키트(kit)를 사용하여 실시간 PCR을 위해 가공하였다. q-PCR로부터의 결과를 SABiosciences 사이트 및 Ingenuity.com 웹 사이트에 분석 및 경로 맵핑을 위해 업로드하였다. 1일째에, 원시 사람 MSC 세포를 200,000개 세포/웰(cell/well)에서 3 ml의 추천된 배지―hMSC 기본 배지 + BulletKit(50ml 성장 보충물, 10 ml의 L-글루타민 및 0.5 ml의 젠타마이신 설페이트 안포테르신-B)가 들어있는 6-웰 플레이트를 24시간 동안 사용하여 플레이팅(plating)하였다. 세포의 조기 계대배양물(passage) 만을 사용하였으며, 동결된 스톡(stock)으로부터의 것은 전혀 사용하지 않았다. 2일째에, 세포를 용매의 효과를 피하기 위해 1:1000 이상으로 희석된 DMSO 속에 용해된 화합물로 처리하였다. CSA-13에 대한 최종 시험 농도는 5.0 μM이었다. 처리는 8시간 동안 지속하였으며, QIAGEN RNeasy Mini Kit®(74104)를 사용하여 RNA 분리하였다. RNA를 260/280 nm에서 NanoDrop 2000®을 사용하여 측정하고 웰당 2.4 ng으로 표준화하고, cDNA 제조를 QIAGEN First Strand kit 330401를 사용하여 수행하였다. q-PCR을 절대 정량화로서 작동시키고 역치(threshold)를 0.1 단위에서 설정하였다. 수지상 세포(dendritic cell)를 500,000개의 세포/웰에서 화합물이 들어있는 및 들어있지 않은 500 ㎕의 Lonza LGM-3 완전 성장 배지가 들어있는 24-웰 플레이트를 사용하여 플레이팅하였다. 처리는 8시간 지속하였으며, 이어서 QIAGEN RNeasy Mini Kit® (74104)를 사용하여 RNA 분리하였다. RNA를 260/280 nm에서 NanoDrop2000®를 사용하여 측정하고 웰당 2.4 ng으로 표준화하고, cDNA 제조를 QIAGEN First Strand kit 330401을 사용하여 수행하였다. PCR은 절대 정량화로서 작동시켰으며 역치는 0.1 단위에서 설정하였다. 이들 실험의 결과는 CSA-13, 44, 및 90에 대해 각각 표 1 내지 3에 요약하였다. 당해 결과는 IL1A(인터루킨-1 알파), IL1B (인터루킨-1 베타), TLR2 (톨-유사 수용체(Toll-like receptor) 2), TLR4(톨-유사 수용체 4), TLR6(톨-유사 수용체 6), TLR8(톨-유사 수용체 8), TLR9(톨-유사 수용체 9), TNF(종양 괴사 인자), TNFRSF1A(종양 괴사 인자 수용체 상과 구성원 1A), IRAK2(인터루킨-1 수용체-연관된 키나제 2), NFKB1(B-세포 1에서 카파 경 폴리펩타이드 유전자 인핸서(enhancer)의 핵 인자), NFKB2(B-세포 2에서 카파 경 폴리펩타이드 유전자 인핸서의 핵 인자), 및 NFKBIA(B-세포 억제제에서 카파 경 폴리펩타이드 유전자 인핸서의 핵 인자, 알파)와 같은, 염증과 관련된 유전자의 유의적인 조절을 상승시킨다. 이러한 결과는 염증을 조절하기 위한 CSA의 잠재능을 명확하게 나타낸다.
CSA -13에 대한 유전자 발현 결과
유전자 기호 배 조절
IL1A -5.5237
IL1B -16.3901
TLR2 -7.6418
TLR4 -2.6139
TLR6 -4.8417
TLR8 -2.107
TLR9 -2.1421
TNF -8.1805
TNFRSF1A -5.1031
IRAK2 -43.5175
NFKB1 -3.4437
NFKB2 -4.2155
NFKBIA -22.966
CSA -44에 대한 유전자 발현 결과
유전자 기호 배 조절
IL1A -6.0325
IL1B -28.5329
IRAK2 -31.8021
NFKB1 -3.2891
NFKB2 -2.2766
NFKBIA -52.206
TLR2 -15.7179
TLR4 -2.977
TLR6 -2.392
TLR8 -8.2256
TLR9 -1.8905
TNF -25.9588
TNFRSF1A -2.2461
CSA -90에 대한 유전자 발현 결과
유전자 기호 배 조절
IL1A -6.96
1L1B -3.6734
IRAK2 -52.0069
NFKB1 -4.718
NFKB2 -2.5474
NFKBIA -26.0352
TLR2 -13.6933
TLR4 -3.4278
TLR6 -2.0885
TLR8 -4.1972
TLR9 -1.8613
TNF -4.8514
TNFRSF1A -7.3196
실시예 2
IL-6은 전신계 염증의 마커이다. 암컷 C57/BL6 마우스를 폐렴의 모델로서 비-치사 투여량의 피. 아에루기노사(P. aeruginosa)로 호흡관내에서 감염시켰다. 1개 집단(n=6)에게 또한 80 mg/kg의 CSA-13를 제공하였고; 제2 집단(n=6)에게 또한 40 mg/kg의 CSA-13을 제공하였으며; 제3 집단(n=6)에게 CSA 치료를 제공하지 않았으며; 제4 집단(n=6)은 감염시키지 않았다. 감염 24시간 후 신장에서 IL-6 수준의 시험은 CSA로 치료하지 않은 이들 감염된 동물이 대조군의 것과 비교하여 15배 초과 및 CSA-치료된 동물의 것과 비교하여 5 내지 10배 더 높은 IL-6 수준을 가졌음을 입증하였다. 따라서, CSA를 사용한 치료는 폐렴 모델에서 신장 IL-6 수준을 유의적으로 감소시켰다.
실시예 3
실리콘-계 폴레이(Foley) 카테터를 두께가 대략 10 ㎛인 하이드로겔 코팅으로 코팅하였다. 당해 코팅은 CSA-131을 포함하였다. 코팅은 초기에 약 6 또는 7일 동안 효능을 유지하는 것으로 밝혀졌다.
실시예 4
실리콘-계 폴레이 카테터를 CSA-131의 NDSA 염 형태와 혼합된 실리콘을 사용하여 형성시켰다. 실리콘 카테터는 적어도 3 또는 4개월 동안 지속되는 효능을 나타내는 시험 데이타와 함께, 처음 3주 동안 높은 효능을 유지하는 것으로 밝혀졌다.
실시예 5
조산된 새끼양을 CSA-131을 갖는 코팅을 포함하는 ETT를 사용하여 삽관하고 새끼양의 기관 점막 통합성을 대조군 그룹(피복되지 않은 ETT가 삽관됨)의 기관 점막 통합성과 비교하였다. 피복된 ETT가 삽관된 조산된 새끼양은 대조군 그룹의 조산된 새끼양과 비교하여 현저하게 개선된 점막 통합성을 나타내었다. 도 2는 3일 동안 삼관된 조산된 새끼양의 기관의 조직학적 외관을 나타낸다. 상 (a)는 피복되지 않은 ETT로 삽관된 새끼양으로부터의 기관을 나타낸다. 벗겨진 상피의 부위(화살촉), 및 백혈구 세포의 축적(화살)이 강조되어 있다. 상 (b)는 코팅을 함유하는 CSA-131로 코팅된 ETT로 삽관된 새끼양으로부터의 기관을 나타낸다. 나타낸 바와 같이, 상피는 완전하고 하부에 인접한 연결 조직 부위는 염증이 생기지 않았다.
VI. CSA 화합물의 추가의 세부사항
화학식 1에 따르는 CSA 화합물의 보다 구체적인 예를 하기 화학식 2 및 3에서 나타내며, 여기서 화학식 3은 R15 및 이것이 부착된 환 탄소가 빠짐으로써 화학식 2와는 상이하다. 화학식들에서 나타낸 R 그룹은 다양하게 상이한 구조를 가질 수 있다. 본 개시내용에 따라 유용한, CSA 화합물, 및 다양한 상이한 R 그룹은 미국 특허 제6,350,738호, 제6,486,148호, 제6,767,904호, 제7,598,234호, 및 제7,754,705호에 개시되어 있으며, 이는 본원에 참고로 포함된다.
[화학식 2]
Figure pct00002
[화학식 3]
Figure pct00003
화학식 2 및 3의 일부 실시예에서, R3, R7, 및 R12 중 적어도 2개는 가수분해될 수 없거나 가수분해될 수 있는 연결을 통해 스테로이드 골격 구조에 결합된 양이온성 잔기(예컨대, 아미노 또는 구아니디노 그룹)을 독립적으로 포함할 수 있다. 본 개시내용의 실시예의 경우, 상기 연결은 바람직하게는 멸균 및 저장 상태, 및 생리학적 상태 하에서 가수분해될 수 없다. 이러한 양이온성 작용 그룹(예컨대,아미노 또는 구아니디노 그룹)은 적어도 1개, 2개, 3개, 4개 이상의 원자에 의해 골격으로부터 분리될 수 있다.
임의로, 꼬리 잔기는 R18에서 골격 구조에 부착될 수 있다. 꼬리 잔기는 가변성 쇄 길이 또는 크기를 가질 수 있고 하전되거나, 하전되지 않거나, 극성이거나, 비극성이거나, 소수성이거나, 양쪽성 등일 수 있다. 테일 잔기는 예를 들면, 세라게닌 화합물의 소수성/친수성을 변경시키도록 구성될 수 있다. 상이한 정도의 소수성/친수성을 갖는 본 개시내용의 CSA 화합물은 예를 들면, 상이한 표적 미생물로의 상이한 흡수율을 가질 수 있다.
본원에 기술된 R 그룹은, 달리 명시하지 않는 한, 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
화학식 1 및 화학식 2로 나타낸 일부 실시예에서:
융합된 환 A, B, C, 및 D 각각은 독립적으로 포화될 수 있거나, 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있고, 단, A, B, C, 및 D 중 적어도 2개는 불포화되며, 환 A, B, C, 및 D는 환 시스템을 형성한다. 다른 환 시스템, 예컨대, 5-원 환 및/또는 5- 및 6-원 환의 조합을 갖는 골격을 지닌 화합물을 사용할 수 있다.
R1 내지 R4, R6 , R7 , R11, R12, R15, R16, 및 R18은 수소, 하이드록실, 알킬, 하이드록시알킬, 알킬옥시알킬, 알킬카복시알킬, 알킬아미노알킬, 알킬아미노알킬아미노, 알킬아미노알킬아미노-알킬아미노, 아미노알킬, 아릴, 아릴아미노알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 옥소, 제2 스테로이드에 부착된 연결 그룹, 아미노알킬옥시, 아미노알킬옥시알킬, 아미노알킬카복시, 아미노알킬아미노카보닐, 아미노알킬카복스아미도, 디(알킬)아미노알킬, H2N-HC(Q5)-C(O)-O-, H2N-HC(Q5)-C(O)-N(H)-, 아지도알킬옥시, 시아노알킬옥시, P.G.-HN-HC(Q5)-C(O)-O-, 구아니디노알킬옥시, 4급 암모늄 알킬카복시, 및 구아니디노알킬 카복시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 Q5는 어떠한 아미노산의 측쇄(글리신의 측쇄, 즉, H 포함)이고, P.G.는 아미노 보호 그룹이며;
R5, R8, R9, R10, R13, R14 및 R18은 환 A, B, C, 또는 D가 불포화되어 당해 부위에서 탄소 원자의 원자가를 완료시키는 경우 독립적으로 결실되거나, R5, R8, R9, R10, R13, 및 R14는 수소, 하이드록실, 알킬, 하이드록시알킬, 알킬옥시알킬, 아미노알킬, 아릴, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 옥소, 제2의 스테로이드에 부착된 연결 그룹, 아미노알킬옥시, 아미노알킬카복시, 아미노알킬아미노카보닐, 디(알킬)아미노알킬, H2N-HC(Q5)-C(O)-O-, H2N-HC(Q5)-C(O)-N(H)-, 아지도알킬옥시, 시아노알킬옥시, P.G.-HN-HC(Q5)-C(O)-O-, 구아니디노알킬옥시, 및 구아니디노알킬-카복시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 Q5는 어떠한 아미노산의 측쇄이고, P.G.는 아미노 보호 그룹이다.
일부 실시예에서, R1-4, R6, R7, R11, R12, R15, R16, R17, 및 R18 중 적어도 하나, 및 때때로 2개 또는 3개는 아미노알킬, 아미노알킬옥시, 알킬카복시알킬, 알킬아미노알킬아미노, 알킬아미노알킬-아미노알킬아미노, 아미노알킬카복시, 아릴아미노알킬, 아미노알킬옥시아미노알킬아미노-카보닐, 아미노알킬아미노카보닐, 아미노알킬-카복시아미도, 4급 암모늄 알킬카복시, 디(알킬)아미노알킬, H2N-HC(Q5)-C(O)-O-, H2N-HC(Q5)-C(O)-N(H)-, 아지도알킬옥시, 시아노알킬옥시, P.G.-HN-HC(Q5)-C(O)-O-, 구아니딘-알킬옥시, 및 구아니디노알킬카복시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시예에서, R1 내지 R4, R6, R7, R11, R12, R15, R16, 및 R18은 수소, 하이드록실, (C1-C22)알킬, (C1-C22) 하이드록시알킬, (C1-C22)알킬옥시-(C1-C22)알킬, (C1-C22)알킬카복시-(C1-C22)알킬, (C1-C22)알킬아미노-(C1-C22)알킬, (C1-C22)알킬아미노-(C1-C22)알킬아미노, (C1-C22)알킬아미노-(C1-C22)알킬아미노-(C1-C22)알킬아미노, (C1-C22)아미노알킬, 아릴, 아릴아미노-(C1-C22)알킬, (C1-C22)할로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 옥소, 제2의 스테로이드에 부착된 연결 그룹, (C1-C22)아미노알킬옥시, (C1-C22)아미노알킬옥시-(C1-C22)알킬, (C1-C22)아미노알킬카복시, (C1-C22)아미노알킬아미노카보닐, (C1-C22)아미노알킬-카복스아미도, 디(C1-C22 알킬)아미노알킬, H2N-HC(Q5)-C(O)-O-, H2N-HC(Q5)-C(O)-N(H)-, (C1-C22) 아지도알킬옥시, (C1-C22) 시아노알킬옥시, P.G.-HN-HC(Q5)-C(O)-O-, (C1-C22) 구아니디노알킬옥시, (C1-C22) 4급 암모늄 알킬카복시, 및 (C1-C22) 구아니디노알킬 카복시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 Q5는 아미노산의 측쇄(글리신의 측쇄, 즉, H를 포함함)이고, P.G.는 아미노 보호 그룹이며;
R5, R8, R9, R10, R13, R14 및 R17은 환 A, B, C, 또는 D 중 하나가 불포화되어 당해 부위에서 탄소 원자의 원자가를 완료시키는 경우 독립적으로 결실되거나, R5, R8, R9, R10, R13, 및 R14는 수소, 하이드록실, (C1-C22)알킬, (C1-C22) 하이드록시알킬, (C1-C22)알킬옥시-(C1-C22)알킬, (C1-C22)아미노알킬, 아릴, (C1-C22) 할로알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 옥소, 제2의 스테로이드에 부착된 연결 그룹, (C1-C22) 아미노알킬옥시, (C1-C22) 아미노알킬카복시, (C1-C22) 아미노알킬아미노카보닐, 디(C1-C22 알킬)아미노알킬, H2N-HC(Q5)-C(O)-O-, H2N-HC(Q5)-C(O)-N(H)-, (C1-C22) 아지도알킬옥시, (C1-C22) 시아노알킬옥시, P.G.-HN-HC(Q5)-C(O)-O-, (C1-C22) 구아니디노알킬옥시, 및 (C1-C22) 구아니디노알킬카복시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 Q5는 어떠한 아미노산의 측쇄이며, P.G.는 아미노 보호 그룹이고;
단, R1-4, R6, R7, R11, R12, R15, R16, R17, 및 R18 중 적어도 2개 또는 3개는 (C1-C22) 아미노알킬, (C1-C22) 아미노알킬옥시, (C1-C22)알킬카복시-(C1-C22)알킬, (C1-C22)알킬아미노-(C1-C22)알킬아미노, (C1-C22)알킬아미노-(C1-C22)알킬아미노 (C1-C22)알킬아미노, (C1-C22) 아미노알킬카복시, 아릴아미노 (C1-C22)알킬, (C1-C22)아미노알킬옥시 (C1-C22)아미노알킬아미노카보닐, (C1-C22)아미노알킬아미노카보닐, (C1-C22)아미노알킬카복시아미도, (C1-C22) 4급 암모늄 알킬카복시, 디(C1-C22 알킬)아미노알킬, H2N-HC(Q5)-C(O)-O-, H2N-HC(Q5)-C(O)-N(H)-, (C1-C22) 아지도알킬옥시, (C1-C22) 시아노알킬옥시, P.G.-HN-HC(Q5)-C(O)-O-, (C1-C22) 구아니디노알킬옥시, 및 (C1-C22) 구아니디노알킬카복시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시예에서, R1 내지 R4, R6, R7, R11, R12, R15, R16, 및 R18은 수소, 하이드록실, (C1-C18)알킬, (C1-C18)하이드록시알킬, (C1-C18)알킬옥시-(C1-C18)알킬, (C1-C18)알킬카복시-(C1-C18)알킬, (C1-C18)알킬아미노-(C1-C18)알킬, (C1-C18)알킬아미노-(C1-C18)알킬아미노, (C1-C18)알킬아미노-(C1-C18)알킬아미노-(C1-C18)알킬아미노, (C1-C18)아미노알킬, 아릴, 아릴아미노-(C1-C18)알킬, 옥소, (C1-C18)아미노알킬옥시, (C1-C18)아미노알킬옥시-(C1-C18)알킬, (C1-C18)아미노알킬카복시, (C1-C18)아미노알킬아미노카보닐, (C1-C18)아미노알킬-카복스아미도, 디(C1-C18 알킬)아미노알킬, (C1-C18) 구아니디노알킬옥시, (C1-C18) 4급 암모늄 알킬카복시, 및 (C1-C18) 구아니디노알킬 카복시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R5, R8, R9, R10, R13, R14 및 R17은 환 A, B, C, 또는 D 중 하나가 불포화되어 당해 부위에서 탄소 원자의 원자가를 완료시키는 경우 독립적으로 제거되거나, R5, R8, R9, R10, R13, 및 R14는 수소, 하이드록실, (C1-C18)알킬, (C1-C18) 하이드록시알킬, (C1-C18)알킬옥시-(C1-C18)알킬, (C1-C18)알킬카복시-(C1-C18)알킬, (C1-C18)알킬아미노-(C1-C18)알킬, (C1-C18)알킬아미노-(C1-C18)알킬아미노, (C1-C18)알킬아미노-(C1-C18)알킬아미노-(C1-C18)알킬아미노, (C1-C18)아미노알킬, 아릴, 아릴아미노-(C1-C18)알킬, 옥소, (C1-C18)아미노알킬옥시, (C1-C18)아미노알킬옥시-(C1-C18)알킬, (C1-C18)아미노알킬카복시, (C1-C18)아미노알킬아미노카보닐, (C1-C18)아미노알킬카복스아미도, 디(C1-C18 알킬)아미노알킬, (C1-C18)구아니디노알킬옥시, (C1-C18) 4급 암모늄 알킬카복시, 및 (C1-C18) 구아니디노알킬 카복시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며,
단, R1-4, R6, R7, R11, R12, R15, R16, R17, 및 R18 중 적어도 2개 또는 3개는 수소, 하이드록실, 비치환된 (C1-C18)알킬, 비치환된 (C1-C18)하이드록시알킬, 비치환된 (C1-C18)알킬옥시-(C1-C18)알킬, 비치환된 (C1-C18)알킬카복시-(C1-C18)알킬, 비치환된 (C1-C18)알킬아미노-(C1-C18)알킬, 비치환된 (C1-C18)알킬아미노-(C1-C18)알킬아미노, 비치환된 (C1-C18)알킬아미노-(C1-C18)알킬아미노-(C1-C18)알킬아미노, 비치환된 (C1-C18) 아미노알킬, 비치환된 아릴, 비치환된 아릴아미노-(C1-C18)알킬, 옥소, 비치환된 (C1-C18) 아미노알킬옥시, 비치환된 (C1-C18) 아미노알킬옥시-(C1-C18)알킬, 비치환된 (C1-C18) 아미노알킬카복시, 비치환된 (C1-C18) 아미노알킬아미노카보닐, 비치환된 (C1-C18) 아미노알킬카복스아미도, 비치환된 디(C1-C18 알킬)아미노알킬, 비치환된 (C1-C18) 구아니디노알킬옥시, 비치환된 (C1-C18) 4급 암모늄 알킬카복시, 및 비치환된 (C1-C18)구아니디노알킬 카복시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시예에서, R3, R7, R12, 및 R18은 수소, 비치환된 (C1-C18)알킬, 비치환된 (C1-C18)하이드록시알킬, 비치환된 (C1-C18)알킬옥시-(C1-C18)알킬, 비치환된 (C1-C18)알킬카복시-(C1-C18)알킬, 비치환된 (C1-C18)알킬아미노-(C1-C18)알킬, 비치환된 (C1-C18)알킬아미노-(C1-C18)알킬아미노, 비치환된 (C1-C18)알킬아미노-(C1-C18)알킬아미노-(C1-C18)알킬아미노, 비치환된 (C1-C18)아미노알킬, 비치환된 아릴아미노-(C1-C18)알킬, 비치환된 (C1-C18)아미노알킬옥시, 비치환된 (C1-C18)아미노알킬옥시-(C1-C18)알킬, 비치환된 (C1-C18)아미노알킬카복시, 비치환된 (C1-C18)아미노알킬아미노카보닐, 비치환된 (C1-C18)아미노알킬카복스아미도, 비치환된 디(C1-C18 알킬)아미노알킬, 비치환된 (C1-C18)구아니디노알킬옥시, 비치환된 (C1-C18) 4급 암모늄 알킬카복시, 및 비치환된 (C1-C18)구아니디노알킬 카복시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시예에서, R1, R2, R4, R5, R6, R8, R9, R10, R11, R13, R14, R15, R16, 및 R17은 수소 및 비치환된 (C1-C6)알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시예에서, R3, R7, R12, 및 R18은 수소, 비치환된 (C1-C6)알킬, 비치환된 (C1-C6)하이드록시알킬, 비치환된 (C1-C16)알킬옥시-(C1-C5)알킬, 비치환된 (C1-C16)알킬카복시-(C1-C5)알킬, 비치환된 (C1-C16)알킬아미노-(C1-C5)알킬, (C1-C16)알킬아미노-(C1-C5)알킬아미노, 비치환된 (C1-C16)알킬아미노-(C1-C16)알킬아미노-(C1-C5)알킬아미노, 비치환된 (C1-C16)아미노알킬, 비치환된 아릴아미노-(C1-C5)알킬, 비치환된 (C1-C5)아미노알킬옥시, 비치환된 (C1-C16)아미노알킬옥시-(C1-C5)알킬, 비치환된 (C1-C5) 아미노알킬카복시, 비치환된 (C1-C5)아미노알킬아미노카보닐, 비치환된 (C1-C5)아미노알킬카복스아미도, 비치환된 디(C1-C5 알킬)아미노-(C1-C5)알킬, 비치환된 (C1-C5) 구아니디노알킬옥시, 비치환된 (C1-C16) 4급 암모늄 알킬카복시, 및 비치환된 (C1-C16) 구아니디노알킬카복시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시예에서, R1, R2, R4, R5, R6, R8, R10, R11, R14, R16, 및 R17은 각각 수소이고; R9 및 R13은 각각 메틸이다.
일부 실시예에서, R3, R7, R12, 및 R18은 아미노알킬옥시; 아미노알킬카복시; 알킬아미노알킬; 알콕시카보닐알킬; 알킬카보닐알킬; 디(알킬)아미노알킬; 알킬카복시알킬; 및 하이드록시알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시예에서, R3, R7, 및 R12는 아미노알킬옥시 및 아미노알킬카복시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; R18은 알킬아미노알킬; 알콕시카보닐알킬; 알킬카보닐옥시알킬; 디(알킬)아미노알킬; 알킬아미노알킬; 알키옥시카보닐알킬; 알킬카복시알킬; 및 하이드록시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 실시예에서, R3, R7, 및 R12는 동일하다.
일부 실시예에서, R3, R7, 및 R12는 아미노알킬옥시이다.
일부 실시예에서, R18은 알킬아미노알킬이다.
일부 실시예에서, R18은 알콕시카보닐알킬이다.
일부 실시예에서, R18은 디(알킬)아미노알킬이다.
일부 실시예에서, R18은 알킬카복시알킬이다.
일부 실시예에서, R18은 하이드록시알킬이다.
일부 실시예에서, R3, R7, 및 R12는 아미노알킬카복시이다.
일부 실시예에서, R3, R7, R12, 및 R18은 아미노알킬옥시; 아미노알킬카복시; 알킬아미노알킬; 디-(알킬)아미노알킬; 알콕시카보닐알킬; 및 알킬카복시알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시예에서, R3, R7, 및 R12는 아미노알킬옥시 및 아미노알킬카복시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, R18은 알킬아미노알킬; 디-(알킬)아미노알킬; 알콕시카보닐알킬; 및 알킬카복시알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시예에서, R3, R7, 및 R12는 아미노알킬옥시 및 아미노알킬카복시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, R18은 알킬아미노알킬; 디-(알킬)아미노알킬; 및 알콕시카보닐알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 실시예에서, R3, R7, R12, 및 R18은 아미노-C3-알킬옥시; 아미노-C3-알킬-카복시; C8-알킬아미노-C5-알킬; C12-알킬아미노-C5-알킬; C13-알킬아미노-C5-알킬; C16-알킬아미노-C5-알킬; 디-(C5-알킬)아미노-C5-알킬; C6-알콕시-카보닐-C4-알킬; C8-알콕시-카보닐-C4-알킬; C10-알콕시-카보닐-C4-알킬; C6-알킬-카복시-C4-알킬; C8-알킬-카복시-C4-알킬; 및 C10-알킬-카복시-C4-알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시예에서, R3, R7, R12, 및 R18은 아미노-C3-알킬옥시; 아미노-C3-알킬-카복시; C8-알킬아미노-C5-알킬; C12-알킬아미노-C5-알킬; C13-알킬아미노-C5-알킬; C16-알킬아미노-C5-알킬; 디-(C5-알킬)아미노-C5-알킬; C6-알콕시-카보닐-C4-알킬; C8-알콕시-카보닐-C4-알킬; 및 C10-알콕시-카보닐-C4-알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시예에서, R3, R7, 및 R12는 아미노-C3-알킬옥시 또는 아미노-C3-알킬-카복시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, R18은 C8-알킬아미노-C5-알킬; C12-알킬아미노-C5-알킬; C13-알킬아미노-C5-알킬; C16-알킬아미노-C5-알킬; 디-(C5-알킬)아미노-C5-알킬; C6-알콕시-카보닐-C4-알킬; C8-알콕시-카보닐-C4-알킬; C10-알콕시-카보닐-C4-알킬; C6-알킬-카복시-C4-알킬; C8-알킬-카복시-C4-알킬; 및 C10-알킬-카복시-C4-알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시예에서, R3, R7, 및 R12는 아미노-C3-알킬옥시 또는 아미노-C3-알킬-카복시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, R18은 C8-알킬아미노-C5-알킬; C12-알킬아미노-C5-알킬; C13-알킬아미노-C5-알킬; C16-알킬아미노-C5-알킬; 디-(C5-알킬)아미노-C5-알킬; C6-알콕시-카보닐-C4-알킬; C8-알콕시-카보닐-C4-알킬; 및 C10-알콕시-카보닐-C4-알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시예에서, R3, R7, R12, 및 R18은 아미노-C3-알킬옥시; 아미노-C3-알킬-카복시; 아미노-C2-알킬카복시; C8-알킬아미노-C5-알킬; C8-알콕시-카보닐-C4-알킬; C10-알콕시-카보닐-C4-알킬; C8-알킬-카보닐-C4-알킬; 디-(C5-알킬)아미노-C5-알킬; C13-알킬아미노-C5-알킬; C6-알콕시-카보닐-C4-알킬; C6-알킬-카복시-C4-알킬; C16-알킬아미노-C5-알킬; C12-알킬아미노-C5-알킬; 및 하이드록시(C5)알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시예에서, R18은 C8-알킬아미노-C5-알킬 또는 C8-알콕시-카보닐-C4-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 적어도 R18은 다음 구조를 가질 수 있다:
-R20-(C=O)-N-R21R22
여기서, R20은 부재하거나 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 아릴이고, R21 및 R22는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 단 R21 및 R22 중 적어도 하나는 수소가 아니다.
일부 실시예에서, R21 및 R22는 수소, C1-C24 알킬, C2-C24 알케닐, C2-C24 알키닐, C6 또는 C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 5 내지 10원 헤테로사이클릴, C7-13 아르알킬, (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1-C6 알킬, C3-10 카보사이클릴, C4-10 (카보사이클릴)알킬, (5 내지 10원 헤테로사이클릴)-C1-C6 알킬, 아미도, 및 적합한 아민 보호 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 단 R21 및 R22 중 적어도 하나는 수소가 아니다. 일부 실시예에서, R21 및 R22는 이들이 부착된 원자와 함께 5 내지 10원 헤테로사이클릴 환을 형성한다.
일부 실시예에서, 환 A, B, C, 및 D 중 하나 이상은 헤테로사이클릭이다.
일부 실시예에서, 환 A, B, C, 및 D는 비-헤테로사이클릭이다.
일부 실시예에서, CSA 화합물은 스테로이드성 골격을 갖는, 화학식 3의 서브세트 또는 이의 염인, 화학식 IV의 화합물이다:
[화학식 4]
Figure pct00004
일부 실시예에서, R3, R7, 및 R12는 수소, 비치환된 (C1-C22)알킬, 비치환된 (C1-C22)하이드록시알킬, 비치환된 (C1-C22)알킬옥시-(C1-C22)알킬, 비치환된 (C1-C22)알킬카복시-(C1-C22)알킬, 비치환된 (C1-C22)알킬아미노-(C1-C22)알킬, 비치환된 (C1-C22)알킬아미노-(C1-C22)알킬아미노, 비치환된 (C1-C22)알킬아미노-(C1-C22)알킬아미노-(C1-C18)알킬아미노, 비치환된 (C1-C22)아미노알킬, 비치환된 아릴아미노-(C1-C22)알킬, 비치환된 (C1-C22)아미노알킬옥시, 비치환된 (C1-C22)아미노알킬옥시-(C1-C22)알킬, 비치환된 (C1-C22)아미노알킬카복시, 비치환된 (C1-C22)아미노알킬-아미노카보닐, 비치환된 (C1-C22)아미노알킬카복스아미도, 비치환된 디(C1-C22 알킬)아미노알킬, 비치환된 (C1-C22)구아니디노알킬옥시, 비치환된 (C1-C22) 4급 암모늄 알킬카복시, 및 비치환된 (C1-C22)구아니디노알킬 카복시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시예에서, R3, R7, 및 R12는 수소, 비치환된 (C1-C6)알킬, 비치환된 (C1-C6)하이드록시알킬, 비치환된 (C1-C16)알킬옥시-(C1-C5)알킬, 비치환된 (C1-C16)알킬카복시-(C1-C5)알킬, 비치환된 (C1-C16)알킬아미노-(C1-C5)알킬, 비치환된 (C1-C16)알킬아미노-(C1-C5)알킬아미노, 비치환된 (C1-C16)알킬아미노-(C1-C16)알킬아미노-(C1-C5)알킬아미노, 비치환된 (C1-C16)아미노알킬, 비치환된 아릴아미노-(C1-C5)알킬, 비치환된 (C1-C5)아미노알킬옥시, 비치환된 (C1-C16)아미노알킬옥시-(C1-C5)알킬, 비치환된 (C1-C5)아미노알킬카복시, 비치환된 (C1-C5)아미노알킬아미노카보닐, 비치환된 (C1-C5)아미노알킬카복스아미도, 비치환된 디(C1-C5 알킬)아미노-(C1-C5)알킬, 비치환된 (C1-C5)구아니디노알킬옥시, 비치환된 (C1-C16)4급 암모늄 알킬카복시, 및 비치환된 (C1-C16) 구아니디노알킬카복시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시예에서, R3, R7, 및 R12는 아미노알킬옥시; 아미노알킬카복시; 알킬아미노알킬; 알콕시카보닐알킬; 알킬카보닐알킬; 디(알킬)아미노알킬; 알킬카복시알킬; 및 하이드록시알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시예에서, R3, R7, 및 R12는 아미노알킬옥시 및 아미노알킬카복시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시예에서, R3, R7, 및 R12는 동일하다. 일부 실시예에서, R3, R7, 및 R12는 아미노알킬옥시이다. 일부 실시예에서, R3, R7, 및 R12는 아미노알킬카복시이다.
일부 실시예에서, R3, R7, 및 R12는 아미노-C3-알킬옥시; 아미노-C3-알킬-카복시; C8-알킬아미노-C5-알킬; C8-알콕시-카보닐-C4-알킬; C8-알킬-카보닐-C4-알킬; 디-(C5-알킬)아미노-C5-알킬; C13-알킬아미노-C5-알킬; C6-알콕시-카보닐-C4-알킬; C6-알킬-카복시-C4-알킬; 및 C16-알킬아미노-C5-알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시예에서, 본원에 개시된 바와 같은 CSA 화합물은 화학식 1, 화학식 2, 화학식 3, 화학식 4의 화합물, 또는 이의 염일 수 있고, 여기서 스테로이드성 골격의 적어도 R18은 아미드 작용성을 포함하고, 여기서 아미드의 카보닐 그룹은 아미드의 아미도 질소와 스테로이드성 골격의 융합된 환 D 사이에 위치한다. 예를 들면, 상기 기술된 실시예 중 어느 것도 아미드 작용성을 포함하는 R18을 R18로 대체할 수 있으며, 여기서 아미드의 카보닐 그룹은 아미드의 아미도 질소와 스테로이드성 골격의 융합된 환 D 사이에 위치한다.
일부 실시예에서, R3, R7, 또는 R12 중 하나 이상은 양이온성 작용 그룹으로서 구아니딘 그룹을 포함할 수 있고 에테르 연결에 의해 스테로이드 골격에 결합될 수 있다. 예를 들면, R3, R7, 또는 R12 중 하나 이상은 구아니디노알킬옥시 그룹일 수 있다. 예는 H2N-C(=NH)-NH-알킬-O-, 를 포함하고, 여기서 상기 알킬 부위는 상기 기술된 실시예와 같이 정의된다. 바람직한 실시예에서, 상기 알킬 부위는 탄소수 3의 직쇄이므로, R3, R7, 또는 R12 중 하나 이상은 구아니디노프로필옥시 그룹일 수 있다.
당해 분야의 숙련가는 다른 양이온성 작용 그룹이 이용될 수 있으며, 상기 양이온성 작용 그룹은 다양한 다른 테써(tether) 또는 연결을 통해 스테로이드 골격에 결합될 수 있음을 인식할 것이다. 예를 들면, 양이온성 작용 그룹은 에스테르 연결에 의해 스테로이드 골격에 결합할 수 있다. 예를 들면, R3, R7, 또는 R12 중 하나 이상은 H2N-알킬-C(=O)-O- 또는 H2N-C(=NH)-NH-알킬-C(=O)-O-와 같은 아미노알킬카복시 또는 구아니디노알킬카복시일 수 있으며, 여기서 상기 알킬 부위는 상기 기술된 실시예와 같이 정의된다. 다른 실시예에서, 양이온성 작용 그룹은 아미드 연결에 의해 스테로이드 골격에 결합할 수 있다. 예를 들면, R3, R7, 또는 R12 중 하나 이상은 H2N-알킬-C(=O)-NH- 또는 H2N-C(=NH)-NH-알킬-C(=O)-NH-와 같은 아미노알킬카보닐아미노(즉, 아미노알킬카복스아미도) 또는 구아니디노알킬카보닐아미노(즉, 구아니디노알킬카복스아미도)일 수 있으며, 여기서 상기 알킬 부위는 상기 기술된 실시예와 같이 정의된다.
추가로, 당해 분야의 숙련가는 테써가 다양한 길이일 수 있음을 인식할 것이다. 예를 들면, 스테로이드 골격과 양이온성 작용 그룹(예컨대, 아미노 또는 구아니디노 그룹) 사이의 길이는 1 내지 15개 원자 또는 심지어 15개 이상의 원자일 수 있다. 다른 실시예에서, 길이는 1 내지 8개 원자일 수 있다. 바람직한 실시예에서, 테써의 길이는 2 내지 4개의 원자 사이이다. 다른 실시예에서, 테써가 존재하지 않아, 양이온성 작용 그룹이 스테로이드 골격에 직접 결합된다.
당해 분야의 숙련가는 또한 본 개시내용의 다양한 양이온성 작용 그룹이 함께 이용됨으로써, R3, R7, 또는 R12 중 하나 이상이 양이온성 작용 그룹의 하나의 변화를 포함할 수 있지만 동일한 화합물의 R3, R7, 또는 R12 중 다른 것의 하나 이상은 양이온성 작용 그룹의 상이한 변화를 포함할 수 있음을 인지할 것이다. 또한, R3, R7, 또는 R12 중 2개 이상은 동일한 양이온성 작용 그룹을 포함할 수 있거나, R3, R7, 또는 R12 모두는 동일한 양이온성 작용 그룹(R3, R7, 또는 R12 모두가 양이온성 작용 그룹인 실시예에서)을 포함할 수 있다.
또한, 바람직한 실시예에서 하나 이상의 양이온성 작용 그룹이 R3, R7, 또는 R12에 배치되어 있지만, 당해 분야의 숙련가는 다른 실시예에서, R3, R7, 또는 R12가 양이온성 작용 그룹이 아닐 수 있고/있거나 하나 이상의 양이온성 작용 그룹이 스테로이드 골격의 다른 위치에 배치될 수 있음을 인식할 것이다. 예를 들면, 하나 이상의 양이온성 작용 그룹은 R1, R2, R3, R4, R6, R7, R11, R12, R15, R16, R17, 및/또는 R18에 배치될 수 있다.
본원에 개시된 화합물 및 조성물은 염으로서 임의로 제조된다. 본원에 사용된 용어 "염"은 광범위한 용어이며 통상의 기술자에게 이의 보통의 일상적인 의미를 제공하여야 하고(그리고 특수하거나 맞추어진 의미로 한정되어서는 안된다), 화합물의 염으로 한정하지 않고 언급한다. 일부 실시예에서, 염은 화합물의 산 부가 염이다. 염은 화합물을 하이드로할산(예컨대, 염화수소산 또는 브롬화수소산), 황산, 질산, 및 인산과 같은 무기산과 반응시켜 수득할 수 있다. 염은 또한 화합물을 지방족 또는 방향족 카복실산 또는 설폰산, 예를 들면, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 말론산, 말레산, 푸마르산, 트리플루오로아세트산, 벤조산, 신남산, 만델산, 석신산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 니코틴산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, 스테아르산, 무콘산, 부니르산, 페닐아세트산, 페닐부티르산, 발프로산, 1,2-에탄디설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 또는 나프탈렌설폰산과 같은 유기 산과 반응시켜 수득할 수 있다. 염은 또한 화합물을 염기와 반응시켜 암모늄 염, 리튬, 나트륨 또는 칼륨 염과 같은 알칼리 금속염, 칼슘, 마그네슘 또는 알루미늄 염과 같은 알칼리 토금속 염, 디사이클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(하이드록시메틸)메틸아민, C1-C7 알킬아민, 사이클로헥실아민, 디사이클로헥실아민, 트리에탄올아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민과 같은 유기 염기의 염; 또는 아르기닌 및 라이신과 같은 아미노산과의 염; 또는 수산화알루미늄, 수산화칼슘, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨 등과 같은 무기 염기의 염을 형성시킴으로써 수득할 수 있다.
일부 실시예에서, 염은 염화수소 염이다. 일부 실시예에서, 염은 모노-염화수소 염, 디-염화수소 염, 트리-염화수소 염, 또는 테트라-염화수소 염이다. 염의 추가의 예는 황산 부가염, 설폰산 부가염, 디설폰산 부가염, 1,5-나프탈렌디설폰산 부가 염, 설페이트 염, 및 비설페이트 염을 포함한다.
본 발명은 이의 취지 또는 필수 특징으로부터 벗어나지 않고 다른 특정 형태로 구현될 수 있다. 기술된 실시예는 모든 측면에서 단지 예시적이고 제한되지 않는 것으로 고려되어야 한다. 따라서, 본 발명의 영역은 앞서의 설명에 의해서보다는 첨부된 청구범위에 의해 나타내어진다. 청구범위의 동일성의 의미 및 범위 내에 있는 모든 변화는 이들의 영역 내에 포함되어야 한다.

Claims (23)

  1. 중합체 물질로부터 적어도 부분적으로 형성된 구조적 성분; 및
    상기 구조적 성분 전반에 걸쳐 분배되도록 상기 구조적 성분의 중합체 물질 내로 혼입되는 하나 이상의 CSA 화합물을 포함하는 이식가능한 의료 장치.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 장치가 카테터(catheter), 기관내 관(endotracheal tube), 정맥주사선, 공급관(feeder tube), 배출관, 보체 성분(prosthesis component), 연동 펌프 성분(peristaltic pump component), 고막천공술 관(tympanostomy tube) 또는 기관절개술 관(tracheostomy tube)인 것을 특징으로 하는 의료 장치.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 중합체 물질이 압출 가능한 것을 특징으로 하는 의료 장치.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 중합체 물질이 열경화성 중합체인 것을 특징으로 하는 의료 장치.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 중합체 물질이 실리콘을 포함하는 것을 특징으로 하는 의료 장치.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 구조적 성분의 표면에 부착되고, 내부에 혼입된 하나 이상의 CSA 화합물을 포함하는 코팅을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 의료 장치.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 코팅이 하이드로겔을 포함하는 것을 특징으로 하는 의료 장치.
  8. 제6항에 있어서,
    상기 코팅이 상기 의료 장치의 표면의 마찰계수를 5 내지 30으로 감소시키는 윤활성 코팅으로서 구성되는 것을 특징으로 하는 의료 장치.
  9. 제6항에 있어서,
    상기 구조적 성분 또는 상기 코팅 내의 상기 하나 이상의 CSA 화합물이 CSA-131, CSA-192, 또는 이의 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 의료 장치.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 하나 이상의 CSA 화합물이 CSA-131 또는 CSA-192의 NDSA 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 의료 장치.
  11. 제6항에 있어서,
    상기 의료 장치가 기관내 관이고, 상기 코팅이 기관내 관의 원위 팁(distal tip)에만 적용되는 것을 특징으로 하는 의료 장치.
  12. 제1항에 있어서, 상기 하나 이상의 CSA 화합물이 하나 이상의 설폰산 부가 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 의료 장치.
  13. 제12 항에 있어서,
    상기 하나 이상의 설폰산 부가 염이 1,5-나프탈렌디설폰산 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 의료 장치.
  14. 제1항에 있어서,
    상기 의료 장치가 하나 이상의 포함된 CSA 화합물을 갖지 않는 의료 장치보다 더 긴 생물부착(biofouling)에 대한 보호를 제공하는 것을 특징으로 하는 의료 장치.
  15. 제1항에 있어서,
    상기 의료 장치가 하나 이상의 혼입된 CSA 화합물을 갖지 않는 의료 장치에 비하여, 더 큰 소염 활성을 제공하는 것을 특징으로 하는 의료 장치.
  16. 제1항에 있어서,
    상기 의료 장치가 기관내 관이고, 상기 기관내 관이 하나 이상의 혼입된 CSA 화합물을 갖지 않는 기관내 관과 비교하여 삽관법에서 사용되는 경우 기관 점막의 온전성(integrity)을 증가시키는 것을 특징으로 하는 의료 장치.
  17. 카테터 성분; 및
    상기 카테터 성분의 표면의 적어도 일부에 부착된 코팅을 포함하는 기관내 관으로서,
    상기 코팅은 하나 이상의 CSA 화합물을 갖는 코팅을 갖지 않는 기관내 관에 비하여, 하나 이상의 CSA 화합물을 포함하여 증가된 항미생물 활성, 증가된 소염 활성, 및 증가된 조직 치유 활성 중의 하나 이상을 가능하게 하는 기관내 관.
  18. 제17항에 있어서,
    상기 코팅이 하이드로겔로 형성되는 것을 특징으로 하는 기관내 관.
  19. 제17항에 있어서,
    상기 하나 이상의 CSA 화합물이 CSA-131, CSA-192, 또는 이의 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 기관내 관.
  20. 생물학적으로 혼화성인 중합체 물질을 제공하는 단계;
    하나 이상의 CSA 화합물을 성형가능한 중합체 물질과 혼합하는 단계; 및
    상기 성형가능한 중합체 물질을 이식가능한 의료 장치로 형성시키는 단계를 포함함으로써,
    상기 하나 이상의 CSA 화합물이 상기 의료 장치 내로 혼입되어 증가된 항미생물, 소염, 또는 조직 치유 특성을 제공하는, 증가된 항미생물, 소염, 또는 조직 치유 특성을 갖는 이식가능한 의료 장치의 제조 방법.
  21. 제20항에 있어서,
    상기 중합체 물질이 압출에 의해 상기 이식가능한 의료 장치 로 형성되는 것을 특징으로 하는 의료 장치의 제조 방법.
  22. 제20항에 있어서,
    상기 중합체 물질이 실리콘을 포함하고, 상기 하나 이상의 CSA 화합물이 CSA 화합물의 나프탈렌디설폰산(NDSA) 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 의료 장치의 제조 방법.
  23. 제22항에 있어서,
    성가 CSA 화합물의 상기 나프탈렌디설폰산(NDSA) 염이 CSA-131 또는 CSA-192의 NSDA 염인 것을 특징으로 하는 의료 장치의 제조 방법.
KR1020187011211A 2015-09-21 2016-09-21 양이온성 스테로이드 항미생물 화합물을 통합시키는 의료 장치 KR20180098219A (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562221613P 2015-09-21 2015-09-21
US62/221,613 2015-09-21
US15/270,876 US20170080128A1 (en) 2015-09-21 2016-09-20 Novel endotracheal tube for the reduction of intubation-related complication in neonates and babies
US15/270,876 2016-09-20
PCT/US2016/052771 WO2017053355A1 (en) 2015-09-21 2016-09-21 Medical devices integrating cationic steroidal antimicrobial compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20180098219A true KR20180098219A (ko) 2018-09-03

Family

ID=58276179

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020187011211A KR20180098219A (ko) 2015-09-21 2016-09-21 양이온성 스테로이드 항미생물 화합물을 통합시키는 의료 장치

Country Status (8)

Country Link
US (1) US20170080128A1 (ko)
EP (1) EP3352801A4 (ko)
JP (1) JP2018528056A (ko)
KR (1) KR20180098219A (ko)
CN (1) CN108289969A (ko)
AU (1) AU2016328964A1 (ko)
CA (1) CA2999483A1 (ko)
WO (1) WO2017053355A1 (ko)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9943614B2 (en) 2008-06-17 2018-04-17 Brigham Young University Cationic steroid antimicrobial diagnostic, detection, screening and imaging methods
WO2013013223A1 (en) 2011-07-20 2013-01-24 Brigham Young University Hydrogel materials incorporating eluting ceragenin compound
CA2897150C (en) 2013-01-07 2021-07-13 Brigham Young University Methods for reducing cellular proliferation and treating certain diseases
AU2014234992B2 (en) 2013-03-15 2018-01-18 Brigham Young University Methods for treating inflammation, autoimmune disorders and pain
US10568893B2 (en) 2013-03-15 2020-02-25 Brigham Young University Methods for treating inflammation, autoimmune disorders and pain
US11524015B2 (en) 2013-03-15 2022-12-13 Brigham Young University Methods for treating inflammation, autoimmune disorders and pain
US11690855B2 (en) 2013-10-17 2023-07-04 Brigham Young University Methods for treating lung infections and inflammation
US20150203527A1 (en) 2014-01-23 2015-07-23 Brigham Young University Cationic steroidal antimicrobials
CA2844321C (en) 2014-02-27 2021-03-16 Brigham Young University Cationic steroidal antimicrobial compounds
US10220045B2 (en) 2014-03-13 2019-03-05 Brigham Young University Compositions and methods for forming stabilized compositions with reduced CSA agglomeration
US9931350B2 (en) 2014-03-14 2018-04-03 Brigham Young University Anti-infective and osteogenic compositions and methods of use
US10238665B2 (en) 2014-06-26 2019-03-26 Brigham Young University Methods for treating fungal infections
US10441595B2 (en) 2014-06-26 2019-10-15 Brigham Young University Methods for treating fungal infections
US10155788B2 (en) 2014-10-07 2018-12-18 Brigham Young University Cationic steroidal antimicrobial prodrug compositions and uses thereof
US10370403B2 (en) 2015-04-22 2019-08-06 Brigham Young University Methods for the synthesis of ceragenins
US10226550B2 (en) 2016-03-11 2019-03-12 Brigham Young University Cationic steroidal antimicrobial compositions for the treatment of dermal tissue
US10959433B2 (en) 2017-03-21 2021-03-30 Brigham Young University Use of cationic steroidal antimicrobials for sporicidal activity
US20180272034A1 (en) * 2017-03-21 2018-09-27 Brigham Young University Use of csa compounds to prevent microbial build-up or fouling of medical implants
US20200368253A1 (en) * 2019-05-23 2020-11-26 Brigham Young University Use of csa compounds to stimulate stem cells and hair growth

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4248236A (en) * 1978-12-26 1981-02-03 Linder Gerald S Packaged medical appliance
US4723950A (en) * 1984-12-12 1988-02-09 C. R. Bard, Inc. Urine drainage bag outlet with barrier against microbial infection
US5624704A (en) * 1995-04-24 1997-04-29 Baylor College Of Medicine Antimicrobial impregnated catheters and other medical implants and method for impregnating catheters and other medical implants with an antimicrobial agent
US5687714A (en) * 1995-10-10 1997-11-18 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Self-cleaning endotracheal tube apparatus
WO1998019713A1 (en) * 1996-11-06 1998-05-14 Sts Biopolymers Inc. Echogenic coating containing gaseous spaces for ultrasonography
US6329488B1 (en) * 1998-11-10 2001-12-11 C. R. Bard, Inc. Silane copolymer coatings
US6921390B2 (en) * 2001-07-23 2005-07-26 Boston Scientific Scimed, Inc. Long-term indwelling medical devices containing slow-releasing antimicrobial agents and having a surfactant surface
WO2005007209A1 (en) * 2003-07-17 2005-01-27 Bioretec Oy Synthetic, bioabsorbable polymer materials and implants
JP5022368B2 (ja) * 2005-08-26 2012-09-12 ベクトン・ディキンソン・アンド・カンパニー エラストマー性封止物品の滅菌方法
US9186511B2 (en) * 2006-10-13 2015-11-17 Cyberonics, Inc. Obstructive sleep apnea treatment devices, systems and methods
US20090099531A1 (en) * 2007-10-15 2009-04-16 Griesbach Iii Henry Louis Packaging for selectivity lubricating part of a medical device
WO2013013223A1 (en) * 2011-07-20 2013-01-24 Brigham Young University Hydrogel materials incorporating eluting ceragenin compound
WO2013029059A1 (en) * 2011-08-25 2013-02-28 Brigham Young University Medical devices incorporating ceragenin-containing composites
JP6038155B2 (ja) * 2011-09-13 2016-12-07 ブリガム・ヤング・ユニバーシティＢｒｉｇｈａｍ Ｙｏｕｎｇ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ 組織創傷を治癒させる製品
US20130280391A1 (en) * 2012-04-24 2013-10-24 Brigham Young University Anti-microbial wash compositions including ceragenin compounds and methods of use for treating non-meat food products
US20150203527A1 (en) * 2014-01-23 2015-07-23 Brigham Young University Cationic steroidal antimicrobials

Also Published As

Publication number Publication date
EP3352801A1 (en) 2018-08-01
EP3352801A4 (en) 2019-05-15
CA2999483A1 (en) 2017-03-30
WO2017053355A1 (en) 2017-03-30
AU2016328964A1 (en) 2018-04-12
US20170080128A1 (en) 2017-03-23
JP2018528056A (ja) 2018-09-27
CN108289969A (zh) 2018-07-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20180098219A (ko) 양이온성 스테로이드 항미생물 화합물을 통합시키는 의료 장치
KR102598106B1 (ko) 피부 필러 조성물
US20190343991A1 (en) Multi-layered Device
EP2075014B9 (en) Compositions and methods for coating medical implants
US7294345B2 (en) Otorhinological delivery device
ES2750034T3 (es) Composiciones antimicrobianas de amplio espectro basadas en combinaciones de taurolidina y protamina y dispositivos médicos que contienen tales composiciones
US20090255536A1 (en) Biofilm-Inhibiting Catheters and Tubings
JP2007502826A5 (ko)
CA2535926A1 (en) N,n-dihalogenated amino acids and derivatives
US20190099523A1 (en) Film-forming composition for a ph-dependant sustained release of the active agent
Choudhary et al. Microbial biofilms
US20180272034A1 (en) Use of csa compounds to prevent microbial build-up or fouling of medical implants
US20140127270A1 (en) Compositions and Methods for Preventing and Ameliorating Fouling on Medical Surfaces
RU2494726C2 (ru) Способ профилактики и лечения грибковой инфекции у больных с голосовыми протезами
EP4047012A1 (en) Antimicrobial cationic peptoid and n-subtituted peptidic copolymers, preparation and uses thereof
WO2017060489A1 (en) Methods for inhibiting or reducing bacterial biofilms
ten Hallers et al. The Saanen goat as an animal model for post-laryngectomy research: practical implications
US20240189486A1 (en) Antimicrobial cationic peptoid and n-subtituted peptidic copolymers, preparation and uses thereof
WO2017119009A1 (en) Vitamin e phosphate or acetate for use in the treatment and prevention of biofilm infections
Stein et al. Effect of mechanical reinforcement on stability of the rotary door flap laryngotracheal reconstruction: a canine study
Omri et al. Artificial implants–new developments and associated problems
CN116173312A (zh) 三层复合超滑防黏连可吸收抗菌导尿管
WO2022217071A1 (en) Antimicrobial eluting airway devices
WO2002090436A2 (en) Bioactive biomimetic elastomers